含砷类中药治疗恶性血液病药代动力学及代谢机制研究进展

含砷类中药有悠久的应用历史,目前临床用于治疗恶性血液病的砷制剂包括雄黄制剂和砒霜提取液.雄黄制剂包括雄黄单味和含雄黄的复方,含雄黄的复方主要有青黄散、六神丸、复方青黛片等;砒霜提取液主要是As2O3注射液.研究表明,单—砷剂或含砷中药复方治疗恶性血液病,如急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)以及多发性骨髓瘤(MM)等均具有显著疗效[1].医学界对砷制剂治疗恶性血液病的药代动力学及代谢机制进行了深入的研究,归纳如下.     

中药砷剂治疗BCR-ABL阳性慢性髓系白血病研究进展

BCR-ABL融合蛋白是慢性髓系白血病(CML)的生物标志物,也是目前针对CML进行药物开发设计的重要靶点。中药砷剂砒霜(As2O3)和雄黄(As4S4)在治疗CML方面具有良好的效果,可通过多种途径诱导细胞凋亡或分化,但砒霜的高毒性和雄黄的难溶性对其临床使用带来极大的困难。本文对目前中药砷剂及新型砷剂雄黄微生物转化液治疗CML的研究和作用机制进行综述,为中药砷剂特别是雄黄的二次开发和应用提供参考。     

周霭祥运用青黄散治疗白血病的经验

周霭祥名老中医从事血液病研究50余年,从20世纪60年代开始,研制青黄散治疗白血病,在单纯使用中药复方治疗白血病方面,取得了开创性成就,给后人留下了宝贵的经验。尤其国内最早报道单纯使用含砷中药复方——青黄散治疗急性早幼粒细胞白血病取得完全缓解,并长期生存20年以上,为后来含砷雄黄制剂广泛用于恶性血液病尤其急性早幼粒细胞白血病的治疗打下了基础。本文将周霭祥名老中医运用青黄散治疗白血病的经验进行总结。     

青黄散在恶性血液病治疗中的应用

自20 世纪60 年代起,西苑医院血液科周霭祥教授就带领同仁应用青黄散治疗白血病,并报道(1999 年)了应用含砷中药复方-青黄散治疗急性早幼粒细胞白血病获得完全缓解、生存期在20 年以上的治疗结果,为后来含砷雄黄制剂广泛用于恶性血液病的治疗、尤其急性早幼粒细胞白血病的治疗拓展了思路.近年来,西苑医院血液科应用青黄散治疗骨髓增生异常综合征,取得了令人满意的效果.     

雄黄治疗风湿病的研究进展

《神农本草经》中已有雄黄的记载,距今已有两千年历史。雄黄是一种传统中药,主要成分为As2S2,含量在90％以上。亦有人认为其主要化学成分是As4O4或As2S2,含有少量三氧化二砷（As2O3）及五氧化二砷（As2O5）。中医学认为雄黄具有解毒、燥湿、祛痰、杀虫、截疟作用,可用于痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾。复方外用治疗病毒性皮肤感染、银屑病、尖锐湿疣疗效显著。现代研究认为其有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等药理作用,复方或单方制剂治疗恶性淋巴系统疾病有一定疗效,用于治疗血液系统的肿瘤及人体其他部位的肿瘤取得了可喜成果。2010年版《中华人民共和国药典》收载成方制剂663种,其中含雄黄制剂30种,占总成方制剂的5％,从中可以看出,雄黄在临床上使用广泛,疗效显著,药用价值肯定。有关雄黄治疗风湿病临床应用和作用机制研究的文献报道也日渐增多,现将其研究进展综述如下。     

雄黄在恶性血液病中的临床应用及机制探讨

对近40年国内外相关文献进行检索、整理、归纳、总结,综述雄黄在白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤等恶性血液病中的临床应用及作用机理。认为雄黄在治疗血液肿瘤方面应用前景广阔,值得继续探索,并对其应用剂型和毒副作用进一步改善。     

益髓灵诱导HL-60及脐带血单个核细胞凋亡比较研究

为了探讨益髓灵治疗恶性血液病作用机理,本实验重点进行了益髓灵初提物和含益髓灵初提物的兔药血清诱导HL-60细胞凋亡效应的研究,并与其诱导脐带血单个核细胞凋亡作用进行了比较。结果显示,益髓灵初提物和含益髓灵初提物的兔药血清均有较强诱导HL-60细胞凋亡作用,而对脐带血单个核细胞的凋亡诱导作用较弱,同浓度、同时间两种细胞凋亡作用比较,有显著性差异。结论:益髓灵具有选择性诱导白血病细胞凋亡作用,其诱导白血病细胞凋亡是治疗恶性血液病的关键机制之一。     

三氧化二砷抗肝癌理论与临床研究评析

三氧化二砷 (As2 O3 )是中药传统毒药 ,近年来国内外学者应用其治疗以急性早幼粒细胞白血病为主的恶性血液病和某些实体瘤 ,疗效显著 ,尤其是As2 O3 抗肝癌及胆囊癌的作用受到国内外肿瘤学界的广泛关注。体内外研究发现其抗肿瘤的主要细胞学和分子学机理涉及到 :(1)诱导细胞凋亡和促进部分分化 ;(2 )降解某些特异性融合蛋白 ;(3)下调Bcl - 2蛋白的表达 ;(4 )下调线粒体跨膜电位△Ψm ;(5 )活化半胱氨酸蛋白酶Caspases等。虽从多层次、多方面对As2 O3 抗肝癌的作用进行了大量的体内外实验 ,且证明了其对肝癌细胞的诸多作用机制 ,但对砷剂诱导肿瘤细胞凋亡信号传导途径、抑制增殖的靶分子仍有待深入 ;相对于体内外的实验研究 ,临床研究较少 ,缺乏严格、随机、双盲、对照的较大样本的临床研究 ;另外对具有抗肝癌作用的中药相互间是否有协同效应的研究及药物副作用的观察仍不够重视 ;这均需进一步研究。     

科学评价含雄黄、朱砂中成药的安全性

雄黄和朱砂与其他中药配伍应用于临床已有上千年历史,但由于雄黄含砷,朱砂含汞,其安全性近年来引起了越来越多的关注,加之现有对含雄黄和朱砂中药的金属含量仍以总砷和总汞为标准进行评价,所以含雄黄和朱砂的中成药因砷、汞超标引起了民众的广泛忧虑,不但治疗作用受质疑,毒性作用被夸大,而且使其出口受限制,声誉受影响.因此,含雄黄、朱砂中成药安全性评价就尤为重要,本文就含雄黄和朱砂中成药的毒理研究进展作一综述.     

雄黄治疗白血病机制研究进展

雄黄系硫化物类矿物,近年来国内学者渐将其用于治疗血液系统恶性肿瘤,取得了显著的治疗效果。现已明确雄黄治疗白血病的作用机制主要是使凋亡调控基因Bcl-2的表达下降、下调凋亡抑制蛋白（survivin）的表达和增加促凋亡基因Bax蛋白的表达而促进肿瘤细胞凋亡,雄黄对不同白血病亚型的白血病细胞的作用有细微差别。     

雄黄及含雄黄复方的药理研究概况

综述了雄黄的组成、药理作用及含雄黄复方的研究现状,并认为雄黄中的硫化砷对机体作用表现为双相性,在杀伤癌细胞和细菌时,表现出其正向生物活性;但对正常细胞也有伤害,表现出其毒性.砷进入体内,可与各种蛋白质分子的羧基、磷酸基、酚羟基等结合,形成新的配合物,其生物作用也更为复杂.因此,应进一步深入研究雄黄的药理机制,以提高含雄黄中药复方制剂的用药安全.     

三氧化二砷抗肝癌理论与临床研究评析

三氧化二砷(As2O3)是中药传统毒药，近年来国内外学者应用其治疗以急性早幼粒细胞白血病为主的恶性血液病和某些实体瘤，疗效显著，尤其是As2O3抗肝癌及胆囊癌的作用受到国内外肿瘤学界的广泛关注。体内外研究发现其抗肿瘤的主要细胞学和分子学机理涉及到：(1)诱导细胞凋亡和促进部分分化；(2)降解某些特异性融合蛋白；(3)下调Bcl-2蛋白的表达；(4)下调线粒体跨膜电位△Ψm；(5)活化半胱氮酸蛋白酶Caspases等。虽从多层次、多方面对As2O3抗肝癌的作用进行了大量的体内外实验，且证明了其对肝癌细胞的诸多作用机制，但对砷剂诱导肿瘤细胞凋亡信号传导途径、抑制增殖的靶分子仍有待深入；相对于体内外的实验研究，临床研究较少，缺乏严格、随机、双盲、对照的较大样本的临床研究；另外对具有抗肝癌作用的中药相互间是否有协同效应的研究及药物副作用的观察仍不够重视；这均需进一步研究。     

砷剂治疗白血病概况

近十几年来中药砷剂在治疗白血病(尤其是急性早幼粒细胞白血病,即M3型或APL)中取得了突出成绩,在国内已被广大血液病工作者认可。砷剂不仅缓解率较高,不引起骨髓抑制,不易诱发DIC,而且还在于其作用机理与传统的细胞毒类化疗药物和具有诱导分化作用的维甲酸类药物不同。现经初步研究证实,它具有促进细胞凋亡的作用。砷剂治疗APL的成功为白血病和恶性肿瘤的治疗提供了一种新的途径,具有十分重大的理论和临床意义。     

含砷中药在皮肤科的应用

含砷中药如雄黄、砒霜等具有蚀疮祛腐、杀虫解毒等功效。含砷中药组成的方剂有三品一条枪、白降丹、青金散、二味拔毒散等,均为外科、皮肤科传统常用外用药物。由于这类药物具有一定的毒性,因而临床应用日受冷落。近年来,随着对微量元素研究的深入,人们愈来愈注意到含砷中药的应用价值,在药理研究、临床应用等方面亦进行了探索,取得了一定成效。现就雄黄、砒霜等在皮肤科的应用等有关内容概述如下。     

砷剂抗肿瘤作用研究进展

砷类矿物药雄黄(AS_2S_2)、砒霜(AS_2O_3)在人类血液肿瘤治疗方面具有显著疗效,对其它多种恶性肿瘤也有一定的作用。诱导肿瘤细胞分化、凋亡、抑制癌细胞增殖及影响肿瘤血管生成是公认的砷剂诱导肿瘤细胞死亡的基本方式。近来又提出其增强机体免疫反应、抑制肿瘤干细胞分化以及低剂量砷通过诱导正常组织糖酵解达到化疗保护作用等学说。砷剂抗肿瘤作用机制错综复杂,本文结合最新研究成果对其抗肿瘤作用进行综述。     

牛黄解毒片配伍对雄黄肝毒性的影响及其与凋亡调控的关系

目的:探讨牛黄解毒片方中中药配伍能否减低雄黄的肝毒性及其与肝细胞凋亡的关系。方法:40只ICR小鼠随机分为雄黄组,牛黄解毒片全方组(7.8 g·kg~(-1)),牛黄解毒片全方去甘草黄芩大黄组(3.8 g·kg~(-1)),牛黄解毒片全方去雄黄组(7.3 g·kg~(-1))和正常组5组,雄黄组剂量设置为0.5 g·kg~(-1),根据《中国药典》的牛黄解毒片组方比例,设置其他给药组剂量(含等效雄黄量),各组经口给药9周,观察小鼠肝组织病理变化与氧化损伤,并应用末端转移酶标记技术(TUNEL)和免疫组化法检测肝细胞原位凋亡和凋亡相关分子Bcl-2和Bax的表达情况。结果:雄黄组小鼠肝组织出现显著水肿,且局部有坏死,而牛黄解毒片全方组及其他给药组的肝组织未见明显异常;与正常组比较,雄黄组的丙二醛(MDA)明显升高(P0.05);TUNEL凋亡指数,Bax表达平均吸光度A明显增加,Bcl-2表达平均A明显减少(P0.05);与雄黄组比较,牛黄解毒片全方组的MDA明显降低(P0.05),TUNEL凋亡指数,Bax表达平均A明显下降,Bcl-2表达平均A明显增加(P0.05);全方去甘草、黄芩、大黄后,凋亡指数较全方组增加,Bax表达亦明显增加,但Bcl-2表达无明显变化。结论:牛黄解毒片方中中药配伍可减低雄黄的肝毒性,抑制雄黄诱导的肝细胞凋亡可认为是牛黄解毒片配伍减低雄黄肝损伤的分子机制之一,抑制过程可能是通过促进Bcl-2表达而阻碍Bax表达来实现的,抑制药物与甘草、黄芩、大黄3味中药有关。     

牛黄解毒片的安全性评价

含雄黄的牛黄解毒片用于临床已有800余年历史,但由于雄黄含砷,近年来国内外对其关注度高、争议大。对含雄黄的传统中成药而言,目前存在2个认识误区,其一是把雄黄毒性与砒霜相提并论,其二将雄黄贬得一无是处,可有可无,要求从复方中将其去除。含雄黄的牛黄解毒片到底有多毒?该文结合牛黄解毒片的研究进展对此作一综述,并提出不同见解:①以总砷为标准评价含雄黄中药的安全性不妥;②雄黄的服药量和服药时间的长短决定其毒性的大小;③雄黄是中药复方中的有效成分之一,应作深入研究来决定其取舍。对诸如牛黄解毒片等所含雄黄中成药的经典方剂,应该以严谨的现代科学依据加以评价,才能指导合理、安全应用。     

含砷化合物中药及制剂的药物动力学和代谢机制研究进展

本文综述了国内外对含砷化合物中药及制剂(三氧化二砷、雄黄等以及含砷化合物的中药复方)的药物动力学和代谢机制的研究进展,并进行了展望.     

中药调控血管平滑肌细胞凋亡的作用机制研究进展

目的:阐明中药调控血管平滑肌细胞凋亡的作用机制研究现状。方法:查阅国内外近年来相关资料35篇并对其进行汇总、分析、综述。结果:多种中药可对血管平滑肌细胞在基因、蛋白等不同分子水平产生调控作用,抑制或促进其凋亡,从而逆转或改变其相应病理状态。结论:中药合理调控血管平滑肌细胞凋亡作用确切,具有明显的优势,对其机制进行分子生物学的深入研究有着广阔的前景。     

基于数据挖掘及砷含量探究矿物药雄黄在儿科制剂中应用规律及解决策略

目的 基于含雄黄儿科制剂及方剂探讨矿物药雄黄在儿科制剂中的应用规律及开发价值。方法 通过Excel 2019统计分析《中国药典》2020年版等国家标准中含雄黄的儿科制剂的应用特点。利用Spss modeler及R语言对《中医方剂大辞典》（1～11册）中含雄黄儿科方剂的药物配伍关联规则进行数据挖掘。利用LC-ICP-MS测定7种含雄黄儿科制剂的总砷及可溶性无机砷含量。结果 与市场常见的儿科中药制剂相比,含雄黄儿科制剂的功能主治在神经系统上具有优势,但存在剂型不合适、服用剂量不合理及质量控制欠缺等问题,含雄黄儿科方剂的药物配伍规律可为治疗儿童惊痫、疳症、痘、疮、痧痢等中药的开发提供参考。常见市售含雄黄儿科制剂中总砷的含量远高于可溶性无机砷含量,且二者之间并无关联。结论雄黄在儿科制剂的开发中具有疗效广的优势,但现有含雄黄儿童制剂需进一步提升剂型、剂量、质量标准的研究。