HLA-Ⅱ基因与胰岛β细胞功能

糖尿病是一种遗传异质性疾病 ,即使在同一类型糖尿病间 ,胰岛 β细胞功能也存在很大差异。本文简单概括了人白细胞抗原 (HLA) Ⅱ基因在 1型糖尿病及成人晚发自身免疫性糖尿病发生、发展中的作用 ,揭示了 β细胞功能破坏的基因背景和分子生物学基础 ,特别是HLA DQ基因对 1型糖尿病的风险评估。由此探索一条途径来认识各型糖尿病的本质并预测其胰岛β细胞功能的变化     

HLA—Ⅱ基因与胰岛β细胞功能

糖尿病是一种遗传异质性疾病，即使在同一类型糖尿病间，胰岛β细胞功能也存在很大差异。本文简单概括了人白细胞抗原（HLA）-Ⅱ基因在1型糖尿病及成人晚发自身免疫性糖尿病发生、发展中的作用，揭示了β细胞功能破坏的基因背景和分子生物学基础，特别是HLA-DQ基因对1型糖尿病的风险评估。由此探索一条途径来认识各型糖尿病的本质并预测其胰岛β细胞功能的变化。     

胰岛β细胞功能评估

在“首届诺和诺德糖尿病论坛”召开一周年之际 ,诺和诺德公司于 2 0 0 3年 2月 12～ 14日在杭州再次召开了大型全国糖尿病专家研讨会。与会人员涉及全国 30余个省、市及自治区的 4 5 0余位糖尿病专家、医生。 2 0余位国内外专家在此作了精彩的演讲。会议紧紧围绕当今糖尿病研究领域的热点问题 ,尤其是对胰岛 β细胞功能受损在 2型糖尿病发病中的作用机制 ,β细胞功能的评估及检测 ,保护 β细胞功能的措施 ,控制高血糖及外源性胰岛素的使用等方面进行了深入细致的研讨。以下全文刊出了国内外 16位著名专家在此次“论坛”会上的专题报告 ,及“诺和诺德”公司的新产品简介 ,全面报道了本次“论坛”会的内容。     

胰岛β细胞功能障碍

胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要病理生理机制.在疾病的不同阶段,这两个因素的表现和影响略有差异,然而"任何高血糖都是胰岛素缺乏"的观点提示,只有在β细胞出现严重的功能缺陷(质和量),不能维持葡萄糖代谢稳态时才会出现临床高血糖.β细胞功能的研究越来越受到学者们的重视,改善β细胞功能在糖尿病治疗领域只益受到瞩目.     

胰岛β细胞功能评估

胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌功能 (β细胞功能 )受损是发生糖尿病 (ＤＭ )的两个最重要的病理生理学因素 ,二者在ＤＭ发病过程中哪一个是始动因素尚不十分明了。一般认为在不同的病人 ,在疾病的不同阶段这两种因素的重要性有所差别。在大多数 2型ＤＭ者胰岛素抵抗是始动因素 ,在β细胞能分泌足够的胰岛素进行代偿时 ,血糖水平尚可维持正常 ,一旦代偿性的胰岛素分泌不能与胰岛素抵抗相抗衡 ,血糖就不可避免地升高。有些学者认为任何高血糖都是胰岛素缺乏 (相对缺乏或绝对缺乏 )是完全正确的。但在 1型ＤＭ和少数 2型ＤＭ者胰岛素缺乏—…     

胰岛细胞抗体与胰岛β细胞功能关系的探讨

对251例1型糖尿病（T1DM）患者进行胰岛细胞抗体（ICA）检测,发现ICA阳性组中谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）阳性率均显著高于ICA阴性组（P〈0.01）,空腹和餐后胰岛素水平明显低于ICA阴性组（P〈0.05,P〈0.01）,胰岛素抵抗指数亦明显下降（P〈0.05）,提示T1DM患者中ICA阳性更易于合并有GADA、1A-2A阳性,且对胰岛β细胞功能的破坏更大。     

胰岛β-细胞的衰老

随着年龄的增加,机体血糖水平也逐渐升高,糖耐量试验也出现改变;然而,血浆胰岛素水平不仅没有下降,反而升高。这种现象与胰岛β-细胞衰老有着密切的关系。动物实验表明,机体血糖、糖耐量试验出现改变的时候,β-细胞分泌胰岛素的功能下降,而血浆胰岛素的升高,则是由于老龄动物较青龄动物β-细胞数量多的结果。这可能是随血糖变化而出现的代偿变化的缘故。代偿变化不能完全补偿血糖的改变。不仅如此,β-细胞的其它一些功能也出现与年龄相关的改变,这些功能都与分泌胰岛素有关。因此,胰岛β-细胞的衰老问题,对于老年性糖尿病来说,可能是相当重要的。     

胰岛β细胞的胰岛素抵抗

近年发现胰岛β细胞同样具有胰岛素的信号转导途径，同时也存在胰岛素抵抗。β细胞自身的胰岛素抵抗会导致葡萄糖刺激的一相胰岛素分泌异常，抑制β细胞增殖，促进β细胞凋亡。肥胖可以促进胰岛β细胞胰岛素抵抗的发生发展。胰岛β细胞自身胰岛素抵抗可能是2型糖尿病发病的中心环节。     

LADA胰岛的β细胞功能

成人迟发自身免疫性糖尿病 (LADA)是新近发现的 1型糖尿病的亚型 ,它以 2型糖尿病起病 ,胰岛 β细胞缓慢损伤为特征。研究表明它是在遗传基础上发生的细胞免疫和体液免疫造成对 β细胞的损伤。人类白细胞抗原 (HLA)易感基因、多种自身抗体如胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体等及自身反应性T细胞的存在和细胞因子的异常均对LADA的预测、诊断、治疗有重要作用。早期保护其残余胰岛功能意义重大 ,而上述因素对 β细胞功能的影响尚无定论。     

LADA胰岛的β细胞功能

成人迟发自身免疫性糖尿病（LADA）是新近发现的1型糖尿病的亚型,它以2型糖尿病起病,胰岛β细胞缓慢损伤为特征。研究表明它是在遗传基础上发生的细胞免疫和体液免疫造成对β细胞的损伤。人类白细胞抗原（HLA）易感基因、多种自身抗体如胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体等自身反应性T细胞的存在和细胞因子的异常均对LADA的预测、诊断、治疗有重要作用。早期保护其残余胰岛功能意义重大,而上述因素对β细胞功能的影响尚无定论。     

胰岛β细胞的氧化损伤

由于胰岛细胞内含有较低水平的抗氧化物酶，故糖尿病患者在高糖环境、细胞因子、胰岛淀粉样多肽等作用下，容易发生胰岛β细胞氧化应激反应，后者通过激活信号转导途径，如c—Jun氨基端激酶(JNK)途径、氨基己糖途径等抑制胰岛素基因转录，损伤胰岛β细胞，使胰岛素分泌减少，进一步加重糖尿病。     

胰岛β细胞功能的调节

胰岛β细胞的功能受到神经、体液和自身因素的共同调控。其中，营养物质、内分泌激素、神经递质、细胞因子和胰内的局部调节是较为重要的因素。在众多的调节激素中，瘦素和胰升糖素样肤—1(GLP—1)倍受关注。此外，胰岛局部血流和微环境的完整性在维持β细胞的正常功能方面也发挥十分重要的作用。深入探讨胰岛β细胞功能的调控因素，将有利于提高对糖尿病发病机理的认识，并为合理有效地治疗糖尿病奠定坚实的基础。     

胰岛β细胞功能的评估

胰岛β细胞分泌功能受损是发生糖代谢紊乱的重要的病理生理基础之一，正确评估胰岛β细胞功能对了解糖尿病的发病机制与防治具有重要意义。其主要方法分为检测葡萄糖刺激、非糖物质刺激的胰岛素分泌以及β细胞分泌其他物质的功能。     

胰岛β细胞功能的调节

胰岛β细胞的功能受到神经、体液和自身因素的共同调控.其中,营养物质、内分泌激素、神经递质、细胞因子和胰内的局部调节是较为重要的因素.在众多的调节激素中,瘦素和胰升糖素样肽-1(GLP-1)倍受关注.此外,胰岛局部血流和微环境的完整性在维持β细胞的正常功能方面也发挥十分重要的作用.深入探讨胰岛β细胞功能的调控因素,将有利于提高对糖尿病发病机理的认识,并为合理有效地治疗糖尿病奠定坚实的基础.     

胰岛β细胞的氧化损伤

由于胰岛细胞内含有较低水平的抗氧化物酶 ,故糖尿病患者在高糖环境、细胞因子、胰岛淀粉样多肽等作用下 ,容易发生胰岛 β细胞氧化应激反应 ,后者通过激活信号转导途径 ,如c Jun氨基端激酶 (JNK)途径、氨基己糖途径等抑制胰岛素基因转录 ,损伤胰岛 β细胞 ,使胰岛素分泌减少 ,进一步加重糖尿病。     

2型糖尿病的胰岛β细胞衰竭新机制——胰岛β细胞去分化

T2DM是以IR和胰岛β细胞功能衰竭为主要病理生理基础的慢性代谢性疾病。胰岛β细胞凋亡增加和去分化均是导致胰岛β细胞功能衰竭的机制。但近年来研究显示,胰岛β细胞去分化可能较细胞凋亡在T2DM中更为重要。叉头框转录因子O亚族1(FoxO1)缺乏是导致胰岛β细胞去分化主要原因。而进一步研究发现,胰岛β细胞去分化的过程是可逆的,这为预防和治疗T2DM提供更多的思路和可能。     

胰岛β细胞功能调控与胰岛新生治疗

胰岛β细胞功能调控作为近年来糖尿病领域研究的热点之一,受到越来越多的关注.β细胞功能调控首先是对β细胞数量的调节,包括新生、自我复制、凋亡及β细胞体积改变;其次,正常状态下β细胞功能的调控因素包括营养物质、内分泌激素、神经递质以及胰岛局部微循环等,而一些病理生理状态,诸如妊娠、胎儿宫内发育迟缓、肥胖、糖尿病以及外科损伤等,也可使β细胞发生适应性改变.了解胰岛细胞功能调控特征,对实施胰岛新生治疗具有十分重要的意义.     

胰岛β细胞凋亡与糖尿病

细胞凋亡的过程是受基因调控的主动过程，与细胞凋亡相关的基因中，Ｃ－ｍｙｃ基因可诱导细胞凋亡；抑癌基因Ｐ５３，其野生型能诱导细胞凋亡，而突变型却抑制细胞凋亡；ｂｃｌ－２基因是人体细胞长寿基因，该基因产物通过抵抗多种形式的细胞凋亡来延长细胞寿命。糖尿病的发生与胰岛β细胞凋亡密切相关。胰岛淀粉样多肽能诱导β细胞凋亡，这与Ⅱ型糖尿病的发生有关。细胞因子在Ⅰ型糖尿病发病中起重要作用。ＩＬ－１β，ＩＮＦ－α、ＩＦＮ－γ是通过诱导β细胞凋亡而起到破坏胰岛β细胞的作用，其作用途径可通过ＮＯ途径也可通过非ＮＯ途径。细胞因子诱导胰岛β细胞凋亡的过程还与磷脂酶Ａ２的激活有关。