重组抗CD52单克隆抗体的食蟹猴单次静脉注射毒性研究

目的：开展食蟹猴静脉注射重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液单次给药毒性研究,考察动物体内耐受性、给药后出现的毒性反应及严重程度和药物毒性作用靶器官,评价其安全性。方法：首先应用流式细胞术检测方法,筛选出8只红细胞表面CD52抗原阴性食蟹猴,用于单次给药毒性研究。将动物随机分成4组,包括溶媒对照组和3、10、30 mg·kg^-1剂量组,每组2只,雌雄各半。采用静脉推注给药,给药1次。试验期间,每天观察动物的临床症状和摄食量,每周称量1次体质量。分别在给药第2、8、15 d采集动物外周血液进行临床病理检查,包括血液学(含凝血)、血清生化(含电解质)。分别在给药第2、6、8、15、21 d采集动物外周血液进行T淋巴细胞及亚群和B淋巴细胞的分类计数。于给药第22 d解剖动物并进行大体病理学检查。结果：动物给药后,在10 mg·kg^-1和30 mg·kg^-1剂量下,会引起白细胞总数、淋巴细胞、单核细胞数量和比例、T淋巴细胞数量及其亚群细胞数量下降,这些变化与药物的免疫抑制作用相关。受试物还会引起血红蛋白浓度下降,网织红细胞数量和...     

注射用灯盏花素在比格犬与食蟹猴的体内毒性比较

目的:比较注射用灯盏花素对比格(Beagle)犬和食蟹猴的体内毒性。方法:普通级Beagle犬32只,雌雄各半,设生理氯化钠溶液(NS)对照和注射用灯盏花素40,80,120 mg·kg~(-1)剂量组。食蟹猴4只,设NS对照和注射用灯盏花素200 mg·kg~(-1)组。2种动物均静脉滴注给药13周,停药恢复4周,观察体内毒性。结果:Beagle犬80和120 mg·kg~(-1)组出现呕吐、腹泻、流涎等不良反应。120 mg·kg~(-1)组有1只动物给药11d皮肤出现斑疹、荨麻疹;给药第11周有1只动物出现呕血、便血后死亡。食蟹猴200 mg·kg~(-1)组仅发现1只动物出现间断性流涎。Bea- gle犬和食蟹猴各剂量组体重增长,进食量正常,血液、生化等其他各项检测指标未见明显异常。结论:食蟹猴和Beagle犬对注射用灯盏花素的耐受性、敏感性和毒性反应均存在种属差异。     

阿伦狄克酸对脑缺血再灌注损伤食蟹猴模型的神经保护作用（英文）

目的 评价阿伦狄克酸对食蟹猴脑缺血再灌注损伤(CIRI)的治疗作用。方法 9只健康雄性食蟹猴,通过阻断左侧大脑中动脉4 h后再灌注建立CIRI模型。脑梗死72 h后,随机分为模型[20%(W∶V)Solutol HS15和10%(V∶V)PEG400]、模型+阿伦狄克酸钙10和30 mg·kg^-1组,每组3只,口服给药,每天2次,连续28 d。治疗期间,通过一系列神经行为学检查,如上肢采食技能测试和笼旁行为观察,及大脑梗死体积和脑水肿体积磁共振数据评估神经损伤和恢复。结果 模型组食蟹猴在CIRI后表现出自然自发性恢复。与模型组相比,模型+阿伦狄克酸钙30 mg·kg^-1组行为学、上肢活动和脑病变体积明显恢复(P<0.05),模型+阿伦狄克酸钙10 mg·kg^-1组无明显改善。结论 阿伦狄克酸可缩小CIRI食蟹猴模型脑梗死面积,改善神经行为活动和骨骼肌协调功能。     

基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体在食蟹猴体内的毒性研究

目的 评估基因治疗药物AAV5-脂蛋白脂酶变异体(GC304)在食蟹猴体内的毒性。方法 30只食蟹猴,分为溶媒对照组(静脉注射溶媒)、GC304低剂量组(3×10¹³ vg·kg^-1)和高剂量组(1×10¹⁴ vg·kg^-1)。试验期间,所有动物进行临床症状和注射部位观察,每周进行摄食量和体重测定。在给药前后不同时间点进行免疫原性检测(包含抗AAV5结合抗体、中和抗体及抗LPL结合抗体)、血液学、血清生化、血凝和尿生化检查,并同时进行T淋巴细胞分型、细胞因子、心电、血压、体温和眼科检查。给药后4周和6个月解剖,动物进行大体观察、脏器称重和组织病理学检查,同时进行GC304的生物分布研究及表达产物测定,并在不同时间点对血液中目的基因DNA进行检测。结果 受试物对食蟹猴临床症状、注射部位、体重、摄食量、眼睛各项指标、体温、血压、心电图、血凝、血清生化、T淋巴细胞分型、尿液、细胞因子、脏器重量等指标未见影响。高剂量组动物给药后4周血小板下降。与给予受试物相关的组织病理学改变为脾脏和腹股沟淋巴结生发中心活跃...     

本维莫德的单次给药和重复给药毒性研究

目的:观察皮下注射给予本维莫德的单次给药和重复给药毒性反应,为临床安全用药提供依据。方法:单次给药毒性研究通过皮下注射方式一次性给予受试动物本维莫德2 000 mg·kg^-1(小鼠)或500 mg·kg^-1(家兔),给药后连续观察14～15 d,记录受试动物毒性反应及死亡情况。重复给药毒性研究通过皮下注射方式给予本维莫德40,100,200 mg·kg^-1·d^-1(大鼠)或30,60,150 mg·kg^-1·d^-1(家兔),连续注射6个月,给药结束后观察1个月。每日观察实验动物一般情况,每周测量实验动物体重及摄食量,末次给药终止后24 h,每组取50%受试动物(雌雄各半)进行血液生化学及病理学检查。剩余受试动物停药1个月,同前完成相应指标检查。结果:小鼠单次给药的无可见有害作用水平(no observed adverse effect level, NOAEL)剂量为2 000 mg·kg^-1,家兔单次给药的NOAEL剂量为500 m...     

类叶升麻苷大鼠安全性评价

目的 通过单次给药和重复给药毒性试验,初步评价类叶升麻苷的安全性,为深入全面开展其安全性评价奠定了基础。方法 单次给药毒性试验,SD大鼠随机分为溶媒对照组和给药组(5 000 mg·kg^-1),经口单次给药,观察并记录14 d内大鼠一般临床症状、死亡情况、体重;对主要脏器进行肉眼观察。重复给药毒性试验,SD大鼠随机分为溶媒对照组,类叶升麻苷低(100 mg·kg^-1)、中(500 mg·kg^-1)、高(2 000 mg·kg^-1)剂量组,每组30只,连续给药28 d,恢复28 d,观察并检测一般临床症状、体重、摄食量、尿常规等相关指标。结果 单次给药毒性试验中各动物无死亡、无异常、与溶媒对照组相比,体重差异无统计学意义(P> 0.05),脏器组织无肉眼可见病变。重复给药毒性试验中,与溶媒对照组相比,大鼠体重、摄食量、凝血指标、脏器湿重及系数差异无统计学意义(P>0.05);对血液学、肝功能和肾功能无毒理学影响,高剂量组脏器组织未见明显给药相关组织病理学改变;高剂量组雌性动物尿常规中出现白...     

壮药清毒伸筋颗粒安全性评价

目的:通过单次给药和重复给药毒性试验,对壮药清毒伸筋颗粒进行安全性评价。方法:40只小鼠随机分为清毒伸筋颗粒组和空白对照组,每组20只,清毒伸筋颗粒给药剂量为75.3 g·kg^-1,空白对照组给予等体积蒸馏水,详细观察动物体征至给药后14 d,剖检肉眼大体观察各脏器形态。120只大鼠随机分为清毒伸筋颗粒9,18,36 g·kg^-1剂量组和空白对照组,每组30只,连续灌胃给药3个月,分别于给药3个月和停药后1个月时,取部分大鼠进行血液学指标、血液生化指标及病理组织学检查。结果:75.3 g·kg^-1清毒伸筋颗粒单日灌胃组给药后14 d小鼠仍未见明显毒性反应。清毒伸筋颗粒9,18,36 g·kg^-1剂量连续灌胃给药3个月,大鼠体质量、血液学指标、血液生化学指标及组织病理学未见明显毒性反应。结论:清毒伸筋颗粒小鼠单次给药最大给药量为75.3 g·kg^-1(相当于每千克178.4 g生药),大鼠重复给药3个月最大无毒反应剂量大于36 g·kg^-1(相当于每千克85...     

复幼颗粒剂对大鼠的单次给药毒性及幼龄动物重复给药毒性试验研究

目的 评价复幼颗粒对SD大鼠的非临床安全性。方法 单次给药毒性试验：20只SD大鼠(6～7周龄),随机分为溶媒对照组(去离子水)和复幼颗粒组(18 g·kg^-1),按每次30 mL·kg^-1灌胃给药,24 h给药2次(上、下午),给药后观察14 d;检查项目包括临床观察、体质量、大体解剖等。重复给药毒性试验：将192只幼龄SD大鼠(出生后4 d)按体质量随机分为溶媒对照组(去离子水),低、中、高剂量复幼颗粒组(1.2,2.5,5 g·kg^-1),按每次10 mL·kg^-1灌胃给药,每天2次,连续给药13周,恢复期4周;检查项目包括一般生理指标、眼科检查、发育指标、血液生化指标、免疫学指标、激素指标、生殖功能指标、组织病理学观察等。结果 单次给药毒性试验：SD大鼠灌胃给予复幼颗粒按18 g·kg-1(生药：82 g·kg-1),无明显急性毒性。重复给药毒性试验：幼龄SD大鼠灌胃给予2.5 g·kg^-1(生药：11.33 g·kg^-1)复幼颗粒连续给药13周,...     

罗浮山百草油小鼠灌胃给药急性毒性研究

目的 观察罗浮山百草油(LHO)单次灌胃给药可能引起的毒性反应。方法 选用KM小鼠,将LHO使用茶油稀释后(3.4～20.0 mL·kg^-1)灌胃给药,溶媒对照组灌胃给予茶油;单次给药后观察动物临床症状,行为变化、死亡情况,并进行大体解剖观察。结果 LHO给药后出现不同程度的活动增加、步态不稳、呼吸困难、阵挛性抽搐等毒性症状。给药后24 h,高剂量组(4.8～20.0 mL·kg^-1)小鼠出现死亡,各给药组存活小鼠毒性症状均消失;给药后14 d内,存活小鼠精神状态较好,外观未见异常表现,行为活动正常,9.8 mL·kg^-1及以上剂量小鼠体质量增长缓慢。死亡小鼠以及试验结束时仍存活的小鼠,大体解剖肉眼观察未见明显病变及异常。结论 LHO单次灌胃给药对小鼠的半数致死量LD₅₀=5.819 mL·kg^-1,相当于人的LD₅₀为0.924 mL·kg^-1。     

2周重复给予重组全人源抗新型冠状病毒单克隆抗体2B11注射液未导致恒河猴出现毒性反应

目的 观察重组全人源抗新型冠状病毒单克隆抗体(2B11)注射液对恒河猴2周重复给药的毒性反应,确定无毒性反应的安全剂量及给药剂量、给药时间与毒性之间的关系,为临床用药提供参考。方法30只健康恒河猴,随机分成3组,每组10只,雌雄各半。溶媒对照组给予0.9%氯化钠注射液,实验组分别给予2B11 100和400 mg·kg^-1。每隔6 d iv给药1次,2周共给药3次,停药后恢复9周。实验期间进行一般症状观察、体重、摄食量、体温、眼科检查、血压、心电图、血常规、止凝血、血液生化及电解质、尿液、系统解剖、脏器系数、组织病理学和免疫学检测,同时进行抗药抗体(ADA)及血药浓度检测,并分析毒代动力学参数。结果 实验期间2B11 2个剂量组恒河猴一般症状、体重、摄食量、体温、眼科检查、血压、心电图、血常规、止凝血、血液生化及电解质、尿液、脏器系数、组织病理学和免疫学检测等指标均未见与受试物有关的明显改变。2B11 2个剂量组均未检测到ADA,血浆药物浓度变化基本一致,且与给药剂量呈正比,峰浓度之比和暴露量之比也与给药剂量呈正比,2B11注射液在体内基本呈线性动力学特征。结论 ...     

治疗性乙型肝炎疫苗长期毒性试验

目的：根据我国相关法规,开展治疗性乙肝疫苗的长期毒性试验.方法：将治疗性乙肝疫苗以高、中、低三个剂量经皮下注射食蟹猴,另以等体积生理盐水作为空白对照,每天给药1次,连续21 d,停药后继续观察4周.以血常规、尿常规、血生化、血清抗体和补体、病理学等为观察指标.结果：各组动物外观、行为活动未见异常,未见死亡;试验组动物对受试疫苗均产生免疫应答,血清中可检测到相应抗体;高剂量治疗性乙肝疫苗对食蟹猴肝、肾功能指标有一定影响,停药后可恢复;未见明显的迟发性毒性反应.结论：治疗性乙型肝炎疫苗安全性良好,对食蟹猴的最大无毒作用剂量为21μg·kg-1,约为人临床拟用剂量的21倍,以体表面积计,约为单次人临床拟用量的8倍.     

注射用重组人成纤维细胞生长因子-21食蟹猴急性毒性试验研究

目的 观察食蟹猴单次sc注射用重组人成纤维细胞生长因子-21（RH-FGF-21）的急性毒性反应。方法 8只健康食蟹猴,随机分成RH-FGF-21组和对照组,RH-FGF-21组6只,对照组2只,均雌雄各半,分别单次sc最大给药浓度和最大给药体积的供试品RH-FGF-21（9.0 mg/kg）和最大体积的对照品灭菌注射用水（1.0 mL/kg）,给药后连续观察21 d。在给药前适应期和给药后观察期内进行动物的一般观察（外观、行为、饮食、反应能力、分泌物和排泄物等）、死亡情况、体质量变化、肛温、进食量、眼科和心电图检查、血液学和血液生化学检测、尿液观察和分析;观察期结束安乐死全部存活动物,进行组织病理学检查。结果 动物体质量、肛温、进食量、心电图检查和眼科检查与同期对照组比较均未见明显异常;血液学检测、血液生化检测、尿液观察和分析结果、组织病理学检查也未见由药物引起的异常变化。结论 在本试验条件下未发现由药物引起的急性毒性症状,9.0 mg/kg可认为是食蟹猴单次sc RH-FGF-21的最大给药量。     

全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体注射液对食蟹猴的长期毒性试验

目的评价全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体(抗-h TNF-αFHMA)注射液对食蟹猴的长期毒性。方法将40只食蟹猴随机分成5组,分别为阴性对照组、阿达木单抗10 mg·kg~(- 1)对照组和抗-h TNF-αFHMA 2,10和50 mg·kg~(- 1)组,经皮下注射每周给药1次,连续给药5次,停药后恢复期4周。实验期间进行临床观察、体质量、体温、心电图、血细胞计数、凝血功能、血液生化、尿液、眼科、免疫指标、脏器及组织病理观察,同时进行血药浓度检测,分析毒代动力学参数。结果实验期间各组食蟹猴的观察、体质量、体温、心电图参数、眼科检查、血细胞计数、凝血功能、血生化、尿液分析、淋巴细胞亚群、细胞因子、血清免疫球蛋白和血清补体等指标均未见与给药相关的具有毒理意义的改变;抗-h TNF-αFHMA和阿达木单抗均可引起食蟹猴体内产生抗药抗体,且具有中和活性。抗-h TNF-αFHMA在体内基本呈线性动力学特征。相同剂量下与阿达木单抗呈现相似的免疫原性和代谢动力学特征。结论抗-h TNF-αFHMA未观察到不良反应的剂量为50 mg·kg~(- 1),相当于临床拟用剂量(0.67 mg·kg~(- 1))的75倍,表明抗-h TNF-αFHMA临床应用安全性较好。     

重组人白细胞介素-12对食蟹猴的反复给药毒性研究

目的:观察重组人白细胞介素-12(rhIL-12)对食蟹猴的长期毒性。方法:食蟹猴皮下注射给予rhIL-12,剂量分别为0.5,5和40μg·kg-1,每周3次,共13周。检测指标包括临床症状、血液学、血生化、免疫、血清抗体和组织病理学检查。结果:rhIL-12给药后导致动物出现腹泻、面部及眼睑部肿胀、腹股沟淋巴结肿大、溃疡、及注射局部红斑和硬结等临床症状,并出现贫血和白细胞分类异常,血液生化指标出现肝脏转氨酶升高,免疫学指标出现外周血总T淋巴细胞比例增加,CD4细胞百分率下降,CD8细胞百分率增加。第7次给药后,给药组动物产生了rhIL-12抗体。结论:食蟹猴皮下注射给予rhIL-12,毒性靶器官和组织为血液系统、肝脏、心脏、肾脏和淋巴结等免疫调节系统,其安全剂量为0.5μg·kg-1。     

蒙花苷及其代谢产物对大鼠急性肝损伤的保护作用

目的 研究蒙花苷及其代谢产物(刺槐素、芹菜素、间苯三酚、对羟基苯甲酸和对羟基苯甲醛)对D-氨基半乳糖胺(D-GalN)致大鼠急性肝损伤的保护作用。方法 健康SD大鼠72只,随机分为正常组、模型组、阳性对照组(100 mg·kg^-1水飞蓟素)、蒙花苷组(90 mg·kg^-1蒙花苷)及其代谢产物给药组(40 mg·kg^-1刺槐素、40 mg·kg^-1芹菜素、20 mg·kg^-1间苯三酚、20 mg·kg^-1对羟基苯甲酸和20 mg·kg^-1对羟基苯甲醛),每组8只;各给药组每天灌胃给药1次,连续给药7 d。除正常组外,其余各组大鼠末次给药2 h后,腹腔注射600 mg·kg^-1D-GalN造成急性肝损伤模型。用试剂盒测定血清中谷草转氨酶(GOT)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量,用试剂盒检测肝组织中谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)的含量。结果 正常组、模型组、阳性对照组、蒙花苷组、刺槐素组、芹菜素组、间苯三...     

反式阿魏酸-4-β-葡萄糖苷的毒性研究

目的 初步评价反式阿魏酸-4-β-葡萄糖苷(FAG)的安全性。方法 单次给药毒性试验采用最大耐受量法,观察给予药物后动物的毒性反应。重复给药毒性试验将大鼠随机分为对照组和0.5、1、2 g·kg^-1剂量组,连续灌胃给药28 d,停药恢复28 d,观察记录大鼠的外观体征、体重、摄食量和各项毒理学指标。结果 单次给药毒性试验结果显示：小鼠灌胃给予8 g·kg^-1 FAG可引起雄性小鼠体重增长缓慢,但可恢复;灌胃给予4 g·kg^-1 FAG对大鼠无明显毒性反应。重复给药毒性试验结果显示：高剂量组大鼠出现体重增加和体脂升高,血液学指标出现不同程度的异常改变;低、中、高剂量组的肝脏器指数均明显升高;高剂量组的肾小管管型病变显著增多,以上异常改变停药后均可恢复。结论 FAG小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量分别为8、4 g·kg^-1,约相当于起效剂量的29.6、20.8倍;重复给药试验未见明显毒性反应剂量为0.5 g·kg^-1。FAG在临床应用时应重点监测体重、血脂、血液学相关指标及肝、肾功能...     

食蟹猴静脉注射抗HER2人源化抗体急性毒性研究

目的 评价抗HER2 人源化抗体的急性毒性。方法 将食蟹猴随机分为4 组,包括溶媒对照和抗HER2 人源化抗体75、150 和250 mg/kg 组,单次iv 溶媒对照组或供试品,进行各项毒理学指标检测。结果 给药后各组动物临床症状、体质量、摄食量、体温、心电图、血压和血液学检测均未见明显异常;血清生化结果显示,150 mg/kg 组与250 mg/kg 组动物给药后血清IgG 水平出现一过性增加;各组动物均未见大体病理学改变。结论 食蟹猴单次iv 抗HER2 单抗,总体上动物具有良好的耐受性,最大耐受剂量可达250 mg/kg,这些结果为进一步临床前评价抗HER2 人源化单克隆抗体的安全性奠定了基础。     

异佛司可林抑制炎症和纤维化细胞因子减轻小鼠肺纤维化作用研究

本文旨在探讨异佛司可林(isoforskolin, ISOF)对博莱霉素(bleomycin, BLM)诱导小鼠肺纤维化(pulmonary fibrosis, PF)的影响,并初步探索其作用机制。本研究中动物福利和实验过程均遵循昆明医科大学动物伦理委员会的规定。实验分为假手术组、博莱霉素组(气管滴入BLM 5 mg·kg^-1)、阳性药物对照组(气管滴入BLM 5 mg·kg^-1+腹腔注射地塞米松磷酸钠2.5 mg·kg^-1)、异佛司可林2.5和10 mg·kg^-1组(气管滴入BLM 5 mg·kg^-1+灌胃给予异佛司可林2.5和10 mg·kg^-1)。给药方式为每日1次,连续给药28天。分别在实验第7天和28天处死小鼠,收集肺组织和支气管肺泡灌洗液标本。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin, H&E)染色和Masson染色检测肺组织病理变化,碱水解法检测肺组织羟脯氨酸含量, ELISA法(enzyme-linked immunosor...     

中药活血化瘀复方剂对SD大鼠的毒性研究

目的 观察丹参饮、血府逐瘀汤、失笑散、活络效灵丹、桃红四物汤五首活血化瘀方对SD大鼠的毒性反应。方法 将72只SD大鼠随机分为丹参组、血府组、失笑组、桃红组、活络组、正常组,每组12只。丹参组给予丹参饮(含生药109.87 g·kg^-1·d^-1);血府组给予血府逐瘀汤(含生药198.80 g·kg^-1·d^-1);失笑组给予失笑散(含生药31.36 g·kg^-1·d^-1);活络组给予活络效灵丹(含生药156.80 g·kg^-1·d^-1);桃红组给予桃红四物汤(含生药148.96 g·kg^-1·d^-1);正常组给予等体积的蒸馏水。6组大鼠每天灌胃给药1次,连续灌胃30 d后,停药恢复15 d。检测大鼠血液生化学和脏器湿重等指标。结果 与正常组比较,五首活血化瘀方组大鼠血液生化部分指标差异均有统计学意义(均P<0.05),如失笑组雄鼠和桃红组雄鼠的谷丙转氨酶均显著降低[...     

食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1的毒性研究

目的：考察食蟹猴重复给予溶瘤病毒药物HSV-1/hPD-1后的体内毒性,探索安全剂量范围,为后续临床试验提供参考信息。方法：30只食蟹猴随机分成3组,包括溶媒对照组和低、高剂量(1.0×10⁸、4.0×10⁸ pfu)组,每组10只,雌雄各半。采用肌肉注射给药,每周给药2次,连续给药6周,恢复期8周。试验期间,每天观察动物的临床症状和摄食量,每次给药后1～2天观察注射部位症状,每周称量体重。分别在检疫期、首次给药后、给药期结束、恢复期结束的不同时间点进行安全药理(体温、血压、心电图)测定、临床病理(血液学、血凝、血清生化、尿生化)检查、免疫学(T淋巴细胞、细胞因子、免疫原性)测定、组织病理学检查和脏器称重。结果：给药后,动物未见异常症状、注射部位刺激性、体重和摄食量改变,未见安全药理和临床病理指标有意义的变化。与溶媒对照组比较,第41天,低剂量会引起动物CD3⁺CD4⁺T细胞比例升高,高剂量未见明显变化。第13至97天,低、高剂量均能引起动物产生抗载体结合抗体、抗抗体,以及个别动物检出hPD-1表达...