伊马替尼耐药晚期胃肠间质瘤治疗策略

胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶组织来源肿瘤。目前伊马替尼是转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物。近10年随着伊马替尼进入GIST的治疗领域,以往不可治愈GIST病人的预后得到明显改善。然而,多数伊马替尼初始治疗有效的晚期GIST,会在2～3年内发展成伊马替尼继发耐药,原因可能与肿瘤中存在继发c-kit基因突变的多细胞克隆有关。舒尼替尼和新近的瑞格非尼均已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准分别用于伊马替尼治疗失败的GIST二线和三线治疗,从而拓展了伊马替尼耐药GIST的治疗选择。对于酪氨酸激酶抑制剂治疗基础上出现局部进展的转移GIST,减瘤手术可使病人获益。对于伴发急性肠梗阻、穿孔或出血的晚期GIST,手术可减轻病人症状。     

伊马替尼治疗胃肠道间质瘤研究动态

自首例胃肠道间质瘤 （ gastrointestinal stromal tumors,GIST）患者接受伊马替尼治疗迄今的13年间,有关GIST靶向药物治疗的研究方兴未艾。     

伊马替尼耐药的复发转移性胃肠道间质瘤再手术的作用

目的 探讨复发转移性胃肠道间质瘤伊马替尼治疗耐药后手术干预的作用价值.方法 回顾分析2005年1月至2011年12月期间15例完全切除原发病灶后出现转移复发、接受伊马替尼治疗后出现耐药患者的临床病理资料、手术及生存情况.结果 7例患者（46.7%）依然存活,其中3例（20%）无瘤生存,4例（26.7%）带瘤生存;有1例患者失访（6.7%）;耐药后的中位生存时间为32个月,1年、2年生存率分别为85.6%和58.2%.9例患者耐药后进行了手术,其中8例患者肿瘤完全切除,1例为减瘤手术;其余6例患者则是接受伊马替尼600 mg/d或改用索坦治疗.生存分析显示,手术干预组总生存期优于未手术者（P=0.041）,中位生存时间分别为44.0个月及19.5个月.结论 对伊马替尼耐药的复发或转移性胃肠道间质瘤患者进行手术干预可能提高患者的总体生存时间,改善患者的预后.     

Src蛋白在伊马替尼继发耐药的胃肠道间质瘤中的表达及意义

目的 分析Src蛋白在伊马替尼继发性耐药的胃肠道间质瘤组织中的表达,探讨GIST中除c-kit基因二次突变外伊马替尼耐药的可能机制.方法 收集2009年1月至2013年9月手术切除留存标本,术后伊马替尼辅助治疗过程中出现继发性耐药,但因肠梗阻及消化道出血接受二次手术的GIST患者19例,继发性耐药GIST二次手术切除的肿瘤组织行kit基因常见突变位点检测,Western blot和免疫组织化学检测组织中Src及p-Src蛋白的表达,以20例术前伊马替尼新辅助治疗的GIST及25例未治疗直接手术GIST分别设为阳性及阴性对照,并分析其基因与蛋白差异.结果 耐药组c-kit基因外显子11突变者17例,（其中4例同时合并外显子13突变,1例外显子17突变,2例外显子14突变,2例外显子18突变,此9例患者第一次手术标本均为单独的c-kit基因外显子11突变）,外显子9突变2例.阳性对照组中c-kit基因原发突变者20例,其中17例外显子11,3例外显子9突变.阴性对照组中c-kit基因原发突变者25例,其中18例外显子11突变,7例外显子9突变.Western blot发现Src蛋白相对表达水平在阴性对照组、阳性对照组及耐药组中分别为0.50±0.05、0.54±0.04及0.59±0.05,差异无统计学意义.p-Src蛋白的表达在阴性对照组、阳性对照组及耐药组中的表达分别为0.23±0.02,0.31±0.01及0.61±0.02,耐药组中p-Src蛋白表达较阳性及阴性对照组明显增加（P〈0.05）,与此同时阳性对照组p-Src的表达较阴性对照组升高（P〈0.05）.免疫组织化学检测Src蛋白表达的平均A值在阴性对照组、阳性对照组及耐药组分别为0.45±0.03、0.71±0.02及0.73±0.02,差异无统计学意义（P〉0.05）;p-Src蛋白表达的平均A值在阴性对照组、阳性对照组及耐药组分别为0.21±0.01、0.40＋0.02及0.72±0.01,耐药组中p-Src蛋白表达明显增加,差异具有统计学意义（P〈0.05）.两种检测方法亚组分析显示无基因二次突变的患者Src蛋白和p-Src表达与二次突变组的表达水平无明显区别.结论 Src蛋白磷酸化可能在c-kit基因二次突变以外的GIST耐药机制中发挥作用,p-Src蛋白检测能为GIST的继发性耐药提供新的研究靶点.     

胃肠道间质瘤中伊马替尼耐药的信号转导机制

目的 评价胃肠道间质瘤（GIST）中不同信号通路的特征,并初步探讨与伊马替尼耐药可能相关的信号通路.方法 选取2003年11月至2008年8月间复旦大学附属肿瘤医院收治的5例GIST患者8份手术新鲜标本,检测其KIT和PDGFRa基因突变情况,并采用Western blot法检测Ras/Raf/MAPK和PI3/AKT两种信号通路中的相关蛋白（KIT、P-KIT、MAPK、P-MAPK、p-AKT、p-MTOR、PCNA、BCL2）的表达.结果 伊马替尼治疗有效的3例患者均存在1次突变,其中2例为KIT基因第11外显子缺失突变,另1例为KIT基因第13外显子点突变;1例伊马替尼原发耐药患者无KIT基因突变,1例继发耐药患者存在KIT基因2次突变;所有标本均未见PDGFRa基因突变.伊马替尼耐药的肿瘤标本磷酸化（p）-KIT和p-AKT表达水平强于伊马替尼敏感的肿瘤标本;KIT、MAPK、p-MAPK及p-MTOR在GIST标本中均有较强的表达,其表达强度在伊马替尼耐药标本与敏感标本间并无明显区别;而PCNA和BCL2则在不同治疗时间及不同部位的标本中表达有所差异.结论 Ras/Raf/MAPK和PI3-K/AKT/MTOR两条信号通路在GIST形成过程中起着非常重要的作用：KIT基因2次突变及PI3-K/AKT/MTOR信号通路可能与伊马替尼继发耐药的形成密切相关.     

伊马替尼治疗胃肠道间质瘤临床研究进展

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类起源于间质Cajal细胞(interstitial cell of Cajal,ICC)的特殊间叶源性肿瘤,其组织形态与平滑肌瘤或平滑肌肉瘤类似,但生物学行为和治疗模式较特殊。GIST一般以CD117阳性为特征,绝大多数肿瘤存在c-kit或PDGFRA基因突变,根据     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤的耐药机制

伊马替尼是小分子激酶抑制剂,在治疗局部复发和转移的胃肠间质瘤患者中起着重要的作用.但是,有关伊马替尼耐药性的问题却十分严峻.本文综述了近年来有关胃肠间质瘤患者的耐药机制和将来的治疗方向.     

胃肠道间质瘤术后应用伊马替尼辅助治疗分析

目的:探讨伊马替尼术后辅助治疗胃肠道间质瘤的临床效果,分析其对预后的影响.方法:回顾性分析47例经手术治疗的胃肠道间质瘤患者的临床资料,采用Kaplan-Meier法进行预后的生存分析,并采用Cox比例风险模型进行多因素分析.结果:1)术后32例患者接受伊马替尼辅助治疗,术后1、3、5年存活率分别为72.3％、51.0％和34.0％.2)性别及间质瘤部位的不同对存活率差异无影响(P＞0.05).而肿瘤直径、不同核分裂像、危险度分级、手术方式、伊马替尼治疗与存活率相关(P＜0.05).多因素分析显示肿瘤直径、核分裂数、危险度、是否行完全切除以及是否予伊马替尼治疗影响患者预后存活率(P＜0.05).3)绝大部分患者耐受良好,不良反应程度较轻,多数为一过性或具有自限性,包括水肿、消化道反应和贫血.结论:应用伊马替尼术后辅助治疗的患者生存期更长,且不良反应较少,临床使用安全性高.     

伊马替尼治疗小肠间质瘤耐药1例并文献复习

胃肠道间质瘤(gastrointestinal strom al tumor,G IST)服用靶向药物伊马替尼耐药后,治疗较为棘手。我院2007年收治1例经手术切除,疗效较好。报告如下。1病历介绍病人男性,37岁。因腹胀3个月伴排尿排便困难1个月入院。2001年诊断为小肠间质瘤行手术治疗,肿瘤43 cm×43 cm×20 c     

胃肠道间质瘤伊马替尼术前治疗进展

目的 探讨伊马替尼术前治疗胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）的作用。 方法 采用文献复习的方法,对研究伊马替尼术前治疗GIST的文献加以综述。 结果 伊马替尼术前治疗是进展期GIST的有效治疗手段,能显著提高患者的手术切除率,延长总体生存时间。 结论 术前伊马替尼治疗转移性或局部进展期GIST疗效较好,应参考GIST基因分型结果个体化术前给药,值得进一步深入临床研究。     

舒尼替尼治疗耐伊马替尼胃肠道间质瘤的研究进展

舒尼替尼是一个小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多个与肿瘤生长和血管生成相关的受体酪氨酸激酶。2006年被FDA批准用于不能耐受伊马替尼或治疗后疾病进展的胃肠道问质瘤（GIST）患者。本文拟就舒尼替尼在胃肠道间质瘤二线治疗中可能的分子机制、耐药机制、生物标志物、临床试验、不良反应及局限性等方面作一综述。     

舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的疗效及安全性分析

目的探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤（GIST）的疗效及安全性。方法回顾性分析2008年5月至2012年4月间在福建医科大学附属协和医院接受舒尼替尼治疗的48例伊马替尼耐药GIST患者的临床资料。舒尼替尼用药方案：18例患者采用50mg／d服药4周,停药2周（50mg／d4／2组）;30例患者采用37．5mg／d连续口服（37．5mg／dCDD组）。结果48例患者舒尼替尼中位治疗时间为56周．按Choi标准于治疗后24周进行近期疗效评估．获完全缓解1例,部分缓解12例,疾病稳定21例,疾病进展14例,客观有效率为27．1％（13／48）,疾病控制率为70．8％（34／48）。48例患者中位随访时间为89周,中位无进展生存期（PLUS）为48周,中位总体生存期（OS）为92周。分组分析显示：既往伊马替尼剂量为400mg／d者,其PFS和Os均优于既往伊马替尼剂量大于400mg／d者（中位PFS：53比35周,P=0．018;中位OS：157比71周,P=0．003）;外显子11突变者0s劣于外显子9突变者（中位0s：71比157周,P=O．008）。治疗期间的主要不良反应有手足综合征（25例,52．1％）、恶心（24例,50．0％）、疲乏（23例,47．9％）和中性粒细胞减少（21例,43．7％）。按舒尼替尼给药方案分组分析,50mg／d4／2组腹泻及手足综合征的发生情况较37．5mg／dCDD组更为严重（P=0．027,P=0．048）。结论舒尼替尼治疗伊马替尼耐药的GIST疗效较好。在伊马替尼400mg／d耐药后应直接换用舒尼替尼而不要加大伊马替尼用药剂量。外显子9突变者舒尼替尼的治疗效果优于外显子11突变者。舒尼替尼37．5mg／d连续口服的用药方案安全性较好。     

伊马替尼治疗耐药的晚期胃肠间质瘤诊治分析

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，具有独特的生物学行为和分子病理学表现。基于大量临床资料，Miettinen等根据肿瘤核分裂相、直径以及肿瘤部位，制订了GIST复发风险的评估标准（表1）。伊马替尼问世之前，GIST术后5年内复发率高达90％，对放化疗极不敏感，常规化疗方案对进展期GIST基本无效，中位生存期不超过2年。     

舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的胃肠间质瘤28例疗效分析

目的 探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的胃肠间质瘤的疗效及预后影响因素.方法 回顾性分析自2008年11月至2013年2月间接受舒尼替尼治疗的28例伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者的临床病理资料,评价舒尼替尼疗效及不良反应,比较原发灶不同基因突变类型、有无再行减瘤手术等因素对患者预后的影响.结果 总体中位无进展生存时间7个月（3~28个月）,总体中位生存时间为13个月（3~48个月）.野生型、外显子9突变以及外显子11突变患者中位PFS分别为7个月、10个月和6个月,中位总生存期（OS）分别为22个月、13个月和9个月,且前两者预后优于后者.多因素预后分析显示,原发灶基因突变类型以及联合手术治疗是影响患者预后的独立因素.结论 舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的GIST是安全有效的.原发病灶基因突变类型可以作为舒尼替尼二线治疗的独立预后因素.此外,同时联合外科干预可以改善伊马替尼耐药且局部进展的GIST患者预后,但需严格掌握手术适应证.     

胃肠道间质瘤诊治新进展

胃肠道间质瘤是消化道最常见的间叶细胞肿瘤.近年来,随着组织学的进展,人们对于间质瘤的认识取得了新的进步,对其治疗也提出了新的观点,随着抗肿瘤药物伊马替尼的临床应用,胃肠道间质瘤的治疗方法起了重大的变化,由原先单一的手术治疗转为手术、药物的联合治疗.本文回顾近几年来国内外学者的研究及经验,对胃肠道间质瘤的诊断和治疗作一综述.     

上皮膜蛋白-1作为胃肠道间质瘤耐药标志物的研究

目的 寻找胃肠道间质瘤(GIST)患者格列卫耐药的标记物,指导格列卫的临床用药.方法 采用免疫组织化学方法比较格列卫规范治疗后,耐药的患者耐药前后上皮膜蛋白-1( EMP-1)蛋白的表达水平.将GIST882细胞种植于裸鼠皮下形成移植瘤,裸鼠持续口服伊马替尼3周后传代,直至移植瘤耐药.比较耐药移植瘤与敏感移植瘤中EMP-1基因和蛋白表达水平的差异.结果 伊马替尼耐药后,患者及移植瘤肿瘤组织中EMP-1表达较耐药前显著增加,伊马替尼耐药移植瘤中EMP-1的RNA水平较敏感移植瘤增加约11倍.结论 EMP-1可以作为GIST耐药的标志物.     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤早期疗效评价研究

目的比较实体瘤疗效评价标准(RECIST)及Choi标准对伊马替尼治疗胃肠间质瘤(gastroIntestinal stromal tumor,GIST)CT早期疗效评价的应用价值。方法回顾性分析2003年4月至2008年1月北京大学临床肿瘤学院应用伊马替尼治疗175例复发转移性GIST的临床资料,其中26例行中短期(2～6个月)连续CT复查者纳入研究。采用Siemens plus4单排螺旋CT及GE64排MDCT。轴位图像测量肿瘤最长径线及最大层面强化CT值,按照RECIST及Choi标准要求累加并平均得到病例长径及CT均值。计算治疗前后长径及CT值变化率,按照RECIST及Choi标准划分为缓解和无缓解两组。用Kaplan-Meier法判断不同标准分组肿瘤进展时间的差异,比较两个标准的应用价值。结果根据RECIST标准评价治疗缓解7例,无缓解19例,缓解率27%;根据Choi标准评价治疗缓解19例,无缓解7例,缓解率73%。病人中位随访时间23.5个月,截至2008年1月26例病人的中位肿瘤进展时间为17.5个月。根据RECIST标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异无统计学意义(P=0.910);根据Choi标准评效,缓解组和无缓解组肿瘤进展时间差异有统计学意义(P<0.001)。结论Choi标准用于评价伊马替尼治疗GIST的早期疗效优于RECIST标准。     

伊马替尼治疗胃肠间质瘤的继发性耐药机制

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,对传统放疗或化疗几乎无效。伊马替尼作为进展或不可切除GIST治疗的一线药物,有较好的疗效。但研究显示,GIST患者对伊马替尼存在广泛的继发耐药现象。探索伊马替尼的继发耐药机制,是目前肿瘤分子生物学研究的热点．具有重要的临床意义。     

伊马替尼术后辅助治疗胃肠间质瘤的多中心前瞻性临床试验中期报告

目的评价具复发转移高风险的胃肠间质瘤(GIST)患者术后予以伊马替尼(imatinib,IM)辅助治疗的安全性和疗效。方法2004年8月16日至2005年12月15日期间,国内16家医院共同参加的多中心前瞻性临床研究。选择18岁以上、肿瘤最大径在5 cm及以上、病理核分裂相在5/50个高倍视野及以上、CD117阳性、肿瘤能作完整切除的GIST患者,手术后4周内开始服用IM,每天400 mg；疗程持续12个月或以上。主要终点观察指标为术后1、3年的肿瘤复发或转移率；次要终点指标为无病生存期、总生存期、不良事件和生活质量。按方案完成12个月或以上的IM治疗,且至少有1次主要终点指标评估者归入符合方案(PP)分析,至少服用过1次研究药物者归入意向治疗(ITT)分析。结果符合入选标准者57例,其中男34例,年龄(50．6±12．2)岁；女23例,年龄(50．0±10．8)岁。肿瘤部位：胃50．9%,小肠38．6%,结直肠10．5%；全部接受根治性手术切除。归入PP分析者12例,归入ITT分析者57例。至中期报告随访期间,所有受试者均未发现肿瘤复发、转移和死亡；无病生存期ITT分析为(268．3±120．2)d,PP分析为(396．7±38．2)d；不良事件发生率44．4%。患者的生活质量与基线评估指标相比,差异无统计学意义(P＞0．05)。结论对于有高度恶性倾向的胃肠间质瘤完整切除术后患者,每天口服400 mg的IM可降低肿瘤的转移率和复发率；其不良反应是可以接受的。     

中高度复发风险胃肠间质瘤术后伊马替尼辅助治疗的疗效观察

目的 探讨伊马替尼（IM）对中高度复发风险胃肠道间质瘤（GIST）患者的术后辅助治疗疗效及其优化措施.方法 回顾性分析2004年1月至2012年9月间接受R0手术切除的连续225例中高危原发GIST患者（中危62例,高危163例）的临床及随访资料,比较接受IM辅助治疗及未接受IM辅助治疗两组患者的术后复发情况.结果 在中危GIST患者中,服药组与未服药组相比,5年无复发生存率（RFS）分别为83.3%和88.6%,两组生存曲线差异无统计学意义（P=0.647）;高危GIST患者中,服药组与未服药组术后1年的RFS分别为93.5%和81.2%,差异有统计学意义（P=0.037）,而术后5年RFS分别为56.1%和50.2%,两组生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.112）;此外,在高危GIST患者中,核分裂象＞10/HPF或有局部浸润的服药组和未服药组患者比较,服药组术后1年的复发率均显著低于未服药组,P值分别为0.022和0.036,而核分裂相≤10/HPF且无局部浸润的服药和未服药组患者术后1年的复发率差异无统计学意义（P=0.789）.结论 GIST术后IM辅助治疗可有效延缓肿瘤复发,但不能预防IM停药后的肿瘤复发,对于核分裂象＞10/HPF或伴有局部浸润的高危GIST患者,应尽量延长术后IM的辅助治疗时间.