心肌慢性缺氧适应的研究进展

慢性缺氧相关性心血管疾病在临床上十分常见。心肌细胞在慢性缺氧时通过调控自身基因表达,改变代谢方式,增强自我维持能力,促进心肌的慢性缺氧适应。其中转录调节因子缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)发挥着中心性的调控作用。同时慢性缺氧也导致心肌损害,引起心脏功能受损。因此,研究心肌慢性缺氧适应的确切机制并加以利用,将可能为防治慢性缺氧性心肌损伤提供新的治疗策略。     

β-肌球蛋白重链基因与心肌肥厚

心肌肥厚是多种心血管病的一种病理改变。近年研究表明心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。笔者就β-肌球蛋白重链基因与心肌肥厚的关系在分子遗传学水平做一综述。     

CREB磷酸化在心肌肥厚作用中的研究进展

cAMP反应元件结合蛋白是位于细胞核内的转录因子。生理状态下,cAMP反应元件结合蛋白在多种刺激因素作用下被激活,参与真核生物靶基因的转录调控,发挥许多生物学效应。近年来对cAMP反应元件结合蛋白在神经元再生、突触形成和学习等方面的作用研究有了很大进展。最近发现,核转录因子cAMP反应元件结合蛋白磷酸化异常也在心肌肥厚基因转录调节中发挥重要作用。     

皮下注射异丙肾上腺素诱导小鼠心肌肥厚模型

目的：探讨皮下注射异丙肾上腺素（ isoprenaline,ISO）在诱导小鼠心肌肥厚模型中的作用。方法将雄性C57品系的小鼠随机分为药物组（ISO组）与生理盐水组（NS组）,分别皮下注射剂量为5mg／kg的ISO与等体积的生理盐水,每日2次,注射2周后取材。用射血分数、心重体重比、肺重体重比、心肌细胞横截面积、和ANP表达量去验证心肌肥厚模型构建情况;Western blot法用于检测心肌肥厚相关信号通路改变情况。结果 ISO组与NS组相比,射血分数降低,心重体重比、肺重体重比升高、心肌细胞横截面积和ANP表达水平升高,证明ISO成功诱导了心肌肥厚模型;ISO组P－ERK、P－JNK与NS组相比表达增强,证明了ISO是通过MAPK家族信号通路诱导心肌肥厚模型。结论皮下注射异丙肾上腺素能够成功的通过激活MAPK家族信号通路诱导小鼠心肌肥厚模型,该法简单、经济、可靠。     

葛根素对慢性缺氧小鼠心肌保护作用的实验观察

目的探讨葛根素对慢性缺氧小鼠心肌损伤的保护作用.方法建立小鼠慢性缺氧模型50只,随机分为3组：A葛根素注射液治疗组20只、B单纯缺氧非治疗组20只,正常对照组10只.实验2周后,3组小鼠均处死,分别取小鼠新鲜心肌标本,检测琥珀酸脱氢酶（SDH）,三磷酸腺苷酶（ATP）,乳酸脱氢酶（LDH）,并进行光镜、电镜下心肌病理形态及超微结构变化的观察比较.结果 A组心肌酶和心肌超微结构与对照组相比差异均无显著性（P〉0.05）;B组SDH,ATP酶减少,LDH升高;心肌间质水肿,心肌细胞线粒体肿胀,肌丝排列紊乱,与对照组比较差异有显著性（P〈0.01）;结论慢性缺氧导致心肌酶及超微结构的改变与病情程度成正比;缺氧导致心肌酶学及超微结构的变化,两者比较,心肌酶的改变比超微结构改变更敏感;葛根素注射液具有保护心肌、减轻缺氧后心肌损伤的作用.     

肌浆网钙调节蛋白在心肌肥厚病理中的作用

目的 :探讨心肌肌浆网钙调节蛋白功能变化在高血压左心室肥厚病理中的作用。方法 :用自发性高血压大鼠 (SHR)制成左心室肥厚模型 ,以 [3 H]ryanodine为放射配基、p 硝基苯酰磷酸 (PNPP)为底物分别测定左心室肌浆网ryanodine受体密度及钙ATP酶活力的改变。结果 :(1)SHR左心室肥厚时 ,ryanodine受体Bmax值比对照组 (WKY组 )升高 (P <0 .0 1) ,亲和常数 (Kd)无变化 ;钙ATP酶活力下降 (P <0 .0 1)。 (2 )与SHR组相比 ,SHR培哚普利治疗组ryanodine受体Bmax下降 (P <0 .0 5 ) ,钙ATP酶活力上升 (P <0 .0 5 )。结论 :高血压左心室肥厚与血管紧张素Ⅱ介导的肌浆网钙调节蛋白功能变化密切相关     

自噬体在紫绀型先天性心脏病患儿心肌中的表达

目的 检测紫绀型先天性心脏病患儿心肌细胞中自噬体的表达,探讨细胞自噬作用在心肌慢性缺氧适应中的意义.方法 人选行手术矫治的先天性心脏病患儿18例,其中紫绀型先天性心脏病患儿10例,非紫绀型先天性心脏病患儿8例.取手术中切除的右室流出道心肌组织作为标本,采用透射电镜技术观察心肌细胞超微结构的改变,应用western blot检测自噬体特异性标志物LC3一Ⅱ的表达情况.结果 紫绀组患儿术前血氧饱和度明显低于非紫绀组(P<0.01):紫绀组患儿心肌细线粒体数量增多、排列紊乱,内质网肿胀,可见典型自噬体形成;与非紫绀组相比,紫绀组患儿LC3-Ⅱ蛋白表达显著增高(P<0.01).结论 紫绀型先天性心脏病患儿心肌细胞自噬作用增强,可能参与慢性缺氧条件下心肌细胞的适应性调节.     

Wnt信号转导通路在心肌肥厚中作用的研究进展

Wnt信号转导通路在细胞的生长与分化、胚胎正常发育、血管形成以及肿瘤发生发展等过程中发挥重要作用.Wnt信号转导通路的异常激活与多种心脏疾病(心肌肥厚、心肌纤维化、高血压、心力衰竭和心肌梗死等)及心脏病理状态(心律失常)相关.心肌细胞肥大是心肌肥厚的基础细胞形态学改变,Wnt信号转导通路中各分子信号参与调节心肌细胞肥大...     

TGF-β与CTGF在大鼠低压缺氧时右心室心肌纤维化中的作用

目的 探讨转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)在低压缺氧条件下发生右心室心肌纤维化与肥大中的作用.方法 将50只8周龄雄性SD大鼠[体质量(188.6±19.3)g]随机分为常氧喂养对照组与低压缺氧喂养3、7、14和28 d实验组(n=10),低压缺氧大鼠置于模拟海拔6000m的低压舱内饲养.分离右心室,称量法计算右心室肥厚指数.采用荧光定量PCR与免疫印迹法分别检测右心室心肌组织中Ⅰ型胶原、TGF-β和CTGF的mRNA与蛋白表达水平,并分析低压缺氧相同天数TGF-β和CTGF与Ⅰ型胶原表达水平、右心室肥厚指数的相关性.结果 与常氧组相比,右心室心肌组织中低压缺氧各组右心室肥厚指数均升高,其中低压缺氧7、14、28 d组右心室肥厚指数显著升高(P＜0.05).与常氧组相比,右心室心肌组织中低压缺氧各组Ⅰ型胶原水平均升高,其中低压缺氧7、14、28 d组水平显著升高(P＜0.05).与常氧组相比,低压缺氧3d组右心室心肌组织中TGF-β(3.68±0.17)、CTGF(8.73±0.96)蛋白表达量均显著升高(P＜0.05),低压缺氧28 d组右心室心肌组织中TGF-β(0.93±0.15)、CTGF(12.62±0.14)蛋白水平均显著升高(P＜0.05),而低压缺氧7、14 d组两细胞因子表达量与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).随低压缺氧时间增加,右心室心肌组织中两生长因子mRNA表达水平与右心室肥厚指数呈显著正相关(P＜0.05),与Ⅰ型胶原的mRNA水平也呈显著正相关(P＜0.05,低压缺氧28 d组除外);随低压缺氧时间增加,TGF-β的mRNA水平与CTGF的mRNA水平呈显著正相关(P＜0.05).结论 随低压缺氧时间增加,右心室心肌组织中TGF-β、CTGF先增加后降低再增加的表达变化,参与了低压缺氧时右心室心肌纤维化、心肌肥大的过程.     

p38 MAPK在心肌肥厚中的作用机制

左室重量增加是心脏病死亡率的独立危险因子,持续超工作负荷使心肌肥厚代偿机制崩溃,并导致心衰.p38MAPK是细胞信号传递的交汇点,越来越多的证据表明p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路参与了动脉粥样硬化、心肌缺血及心肌肥厚等病理过程[1].本文旨在对p38MAPK在心肌肥厚中的作用机制作一综述.     

β-胡萝卜素对去甲肾上腺素致大鼠心肌肥厚的保护作用

目的:研究β-胡萝卜素(BC)对去甲肾上腺素致大鼠心肌肥厚的保护作用。方法:去甲肾上腺素(NE)2mg/kg腹腔注射,每日2次,去甲肾上腺处理的大鼠给予BC 250 mg/(kg.d)灌胃进行干预,连续给药15 d。测定全心重量指数(HW/BW)、左心室重量指数(LVW/BW,即LVI);采用放免分析法检测左心室心肌组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量,用免疫组织化学方法检测左心室心肌组织中血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)的表达,采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量,采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性。结果:NE模型组大鼠的HW/BW、LVI明显升高;左心室心肌组织AngⅡ含量、AT1R表达增高,心肌和血清中MDA含量增高,SOD含量降低。β-胡萝卜素能通过抗氧化作用而明显降低心肌组织AngⅡ、MDA含量和AT1R的表达,提高SOD含量,使HW/BW及LVI下降,抑制心肌肥厚。结论:β-胡萝卜素对去甲肾上腺素所致心肌肥厚有保护作用。     

环氧化酶2抑制剂在心肌肥厚中的作用

特异性环氧化酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）抑制剂为COX-2的高选择性抑制物,是一类非甾体抗炎药,具有抗炎镇痛作用,可以改善风湿性疾病的炎性症状并可缓解疼痛。近年来研究发现,特异性COX-2抑制剂会增加心血管疾病的发生率,在心肌肥厚中的作用也受到广泛关注。因此本文对特异性COX-2抑制剂在心肌肥厚中作用作一综述。     

环氧化酶2 抑制剂在心肌肥厚中的作用

特异性环氧化酶2(Cyclooxygenase － 2,COX － 2)抑制剂为COX － 2 的高选择性抑制物,是一类非甾
体抗炎药,具有抗炎镇痛作用,可以改善风湿性疾病的炎性症状并可缓解疼痛。近年来研究发现,特异性COX －
2 抑制剂会增加心血管疾病的发生率,在心肌肥厚中的作用也受到广泛关注。因此本文对特异性COX － 2 抑制
剂在心肌肥厚中作用作一综述。     

胰岛素诱导心肌肥厚的作用及机制的体外研究

目的　在培养的心脏细胞模型上，探讨胰岛素诱导心肌肥厚的作用及其机制。　方法　建立乳鼠心肌细胞和心肌成纤维细跑的培养方法，用光镜、电镜及免疫细胞化学染色进行鉴定。与空白对照比较，观察胰岛素干预后两种细胞肥大、增殖的量效关系：（１）测定细胞蛋白含量（考马斯亮蓝法）。（２）细胞计数；ＢｒｄＵ、ＷＳＴ－１ ＥＬＩＳＡ 同步测定细胞ＤＮＡ 合成与代谢活性；流式细胞仪分析细胞周期。（３）检测胰岛素（１０－ ７ｍ ｏｌ）干预后细胞纤维连接蛋白（ＦＮ）、层粘连蛋白（ＬＮ）、转化生长因子（ＴＧＦβｌ）及早期反应基因蛋白ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｍｙｃ的表达（免疫细胞化学染色）。　结果　（１）培养的乳鼠心肌细胞和心肌成纤维细胞纯度分别在９０％ 和９５％ 以上；（２）一定浓度胰岛素使心肌细胞蛋白含量增高，且在１０－ １０～１０－ ７ｍ ｏｌ呈量效关系，但心肌细胞数量、ＢｒｄＵ 掺入、ＷＳＴ－１代谢活性及Ｓ＋ Ｇ２＋ Ｍ 期细胞百分比无明显变化（Ｐ＞ ０．０５）；（３）一定浓度胰岛素使心肌成纤维细胞数量、ＢｒｄＵ 掺入、ＷＳＴ－１ 代谢活性及Ｓ＋ Ｇ－２＋ Ｍ 期细胞百分比均明显升高；（１０－ ７～１０－ ６）ｍ ｏｌ胰岛素尚增加其细胞蛋白含量（Ｐ＜ ０．０１ 或０     

细胞骨架与细胞因子在压力超负荷性心肌肥厚过程中的作用

目的探讨细胞骨架与细胞因子在心肌肥厚过程中的作用。方法用腹主动脉缩窄的方法建立压力超负荷性心肌肥厚大鼠模型，应用放射免疫分析法测定肥厚心肌ANF（心钠素）、AngⅡ水平，RT-PCR法半定量TGF-β1（转化生长因子β1）的表达变化，观察细胞骨架解聚剂与血管紧张素受体拮抗剂对心肌肥厚的影响。结果发现腹主动脉缩窄4周后心脏重量指数、心肌ANF、AngⅡ含量及TGF-β1的表达均明显升高，经过细胞骨架解聚剂与血管紧张素受体拮抗剂4周干预后可显著降低心脏重量指数、心肌ANF、AngⅡ含量及TGF-β1的表达。结论细胞骨架与细胞因子共同参与了压力超负荷性心肌肥厚的发生、发展，细胞骨架是细胞因子发挥作用的基础。     

一氧化氮在肾性高血压大鼠心肌肥厚中的作用

目的：研究一氧化氮在二肾一夹（２Ｋ１Ｃ）肾性高血压大鼠心肌肥厚中的作用。方法：建立２Ｋ１Ｃ肾性高血压大鼠模型。实验分为５组：假手术组,２Ｋ１Ｃ组,卡托普利组,ＮＡＭＥ组和精氨酸组。测定各组大鼠的平均动态血压（ＭＡＰ,Ｐ↑－ａ）、左心室质量／体质量和左心室心肌的环鸟苷酸（ｃＧＭＰ）的质量摩尔浓度。结果：在２Ｋ１Ｃ组大鼠,手术后４周的ＭＡＰ显著升高,心肌肥厚和心肌ｃＧＭＰ质量摩尔浓度显著下降。卡托普利     

甲状腺素诱导兔心肌肥厚模型的建立

目的：探讨白兔心肌肥厚模型的建立方法。方法健康成年日本大耳白兔20只,其中实验组10只背部皮下注射 L －甲状腺素,对照组10只背部皮下注射生理盐水,实验期10 d。分别对两组日本大耳白兔 HW／BW、LVW／BW 进行计算与分析,行心脏组织病理学检查,对血清乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶的活力、总抗氧化能力与丙二醛的含量进行检测。结果与对照组相比,实验组白兔的 HW／BW、LVW／BW 均显著升高;心肌细胞直径显著变大,细胞间质变多与细胞间距增大;血清乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶活力与丙二醛均含量显著升高（P ＜0．01, P ＜0．05）,但血清总抗氧化能力显著降低（P ＜0．05）。结论该建模方法具有需时短、操作简单、重现性好、技术容易掌握、动物损伤较少等优点,是一种简便的建立白兔心肌肥厚模型的方法。     

核黄素通过激活短链酰基辅酶A脱氢酶改善小鼠病理性心肌肥厚和纤维化

目的 研究核黄素(riboflavin)对主动脉弓缩窄(TAC)手术诱导的小鼠病理性心肌肥厚和纤维化的作用,初步探究其与短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)的关系。方法 小鼠随机分为4组（n=10）：假手术+生理盐水（NS）灌胃组(sham+NS组)、TAC+生理盐水组(TAC+NS组)、假手术+核黄素组(sham+riboflavin组)、TAC+核黄素组(TAC+riboflavin组),各组小鼠手术前1周至手术后4周连续灌胃5周,核黄素灌胃剂量20mg·kg-1·d-1。手术后第5周检测各组小鼠尾动脉收缩压,超声心动图评价小鼠心脏结构功能,计算心脏体重比、心脏胫骨长比,观察小鼠心脏形态学变化,检测小鼠心肌肥厚标志物mRNA表达水平、心脏胶原表达水平、心脏SCAD表达及其酶活性,检测心肌SCAD的辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)含量、ATP及游离脂肪酸含量变化。 结果 核黄素能改善TAC手术诱导的小鼠病理性心肌肥厚与纤维化;同时增加心肌FAD含量(P<0.01),提高SCAD蛋白和mRNA的表达水平与SCAD酶活性(P<0.01),减少心肌游离脂肪酸含量(P<0.01),增加心肌ATP含量(P<0.01)。 结论 核黄素对小鼠病理性心肌肥厚和纤维化有改善作用,这种作用可能是通过提高心肌FAD含量、促进心肌SCAD表达、增强心脏脂肪酸β氧化、改善心脏能量代谢实现的。     

氧化应激在心肌肥厚中的作用及其机制

氧化应激是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因之一，与其它病理生理机制相互影响，共同促进了心肌肥厚的发生和发展。研究和认识氧化应激在心肌肥厚中的作用及其机制，可为临床防治心肌肥厚开辟新的思路和方法。