Notch信号传导通路和滋养细胞侵袭

Notch受体是进化上高度保守的跨膜受体蛋白家族,广泛存在于多个物种中.研究发现,Notch信号传导通路相关分子广泛存在于人体不同组织中,调节细胞的增殖、分化及凋亡等,参与恶性细胞的侵袭转移,并且和胚胎发育、血管发生及胎盘血管生理性改变等过程密切相关.综述关于Notch信号传导通路增强滋养细胞侵袭性,参与胎盘血管形成等...     

Notch信号通路与妊娠相关疾病发生与发展的研究现状

1917年,在果蝇体内最早发现Notch基因。该基因部分功能缺失,可能造成果蝇翅膀边缘出现缺口,而被命名为Notch基因。研究发现,Notch信号通路是无脊椎动物和脊椎动物在进化过程中高度保守的一类信号通路。目前,Notch信号通路已成为发育学、细胞生物学、免疫学、血液学、肿瘤学等领域的研究热点之一,参与许多疾病的发生与发展过程。对于Notch信号通路与妊娠相关疾病的最新研究认为,Notch信号通路可影响早期滋养细胞(CTB)分化、增殖、浸润及迁移,参与胚胎着床、胎盘及其血管形成,在胎盘血液循环过程中起着重要作用,进而对子痫前期、原因不明复发性自然流产(URSA)、胎儿生长迟缓(FGR)等病理妊娠的发生与发展产生影响。笔者拟就Notch信号通路在妊娠相关疾病发生与发展中的最新研究进展进行阐述。     

Notch信号通路在低剂量铅暴露对卵巢癌干细胞样细胞体外致瘤功能中的作用

目的 探讨Notch信号通路改变在低剂量铅暴露对卵巢癌干细胞样细胞体外致瘤功能中的作用。 方法 对SKOV3细胞进行悬浮培养,对其进行低剂量(2 μM)的铅暴露。分别观察铅暴露组、对照组SKOV3、细胞球形成率和集落形成率的差异;通过Western blot检测铅暴露组与未处理组SKOV3细胞Notch信号通路的改变;通过Notch信号通路的抑制剂作用SKOV3细胞,检测铅暴露对SKOV3细胞球形成率和集落形成率的改变。 结果 与对照组相比,铅暴露组SKOV3源性卵巢癌干细胞样细胞球形成率降低,细胞集落形成率显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。Notch1和Hes1蛋白表达显著增加。当Notch信号通路被抑制后,铅诱导的卵巢癌干细胞样细胞球形成率和集落形成率降低的趋势被逆转(P<0.05)。 结论 低剂量的铅暴露能够抑制SKOV3细胞球形成率和集落形成率,并且在此过程中Notch信号通路发挥了关键作用,抑制Notch信号通路能够降低铅暴露对SKOV3细胞球形成率和集落形成率。     

NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展

Notch信号是一种进化保守的细胞与细胞之间通讯机制,在肺的稳态、损伤和修复中起着关键作用。Notch信号的调节缺失,最近与一些先天性疾病的重要肺部疾病,特别是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压(PAH)、肺癌和肺部病变的发病机制有关。本文综述了近年来Notch信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展。我们对这一信号通路的理解越来越深入,这给我们提供了很大的希望,即控制Notch信号可能是未来一种有希望的替代性补充治疗策略。     

生育三烯酚抑制结肠癌细胞增殖中Notch信号蛋白的表达及意义

目的探讨δ-生育三烯酚对人结肠癌细胞SW620细胞增殖抑制作用,研究Notch信号通路中关键蛋白在δ-生育三烯酚抑制结肠癌细胞增殖中的表达及意义。方法以终浓度分别为5、10、15、20、25、30μmol/L的δ-生育三烯酚培养SW620细胞,应用噻唑蓝（MTT）试验观察δ-生育三烯酚抑制结肠癌细胞增殖的作用,计算细胞存活率。应用免疫细胞化学方法检测Notch信号通路关键蛋白Notch、Jagged的表达变化。观察浓度为1μg/ml放线菌酮（CHX）对生育三烯酚抑制结肠癌细胞增殖作用的影响。结果随着δ-生育三烯酚浓度的增加,SW620细胞的存活率逐渐降低,差异有统计学意义（P〈0.05）。Notch信号通路关键蛋白Notch1、Jagged1在溶剂对照组结肠癌细胞中表达量最高,随着加入生育三烯酚剂量的增加,表达量逐渐降低。经CHX干预过的细胞,再加入δ-生育三烯酚,作用24 h后,细胞存活率（83.33%）较单独加入生育三烯酚作用的细胞存活率（28.51%）显著增高,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论生育三烯酚抑制人结肠癌细胞增殖并诱导其死亡的方式可能为paraptosis样死亡,Notch信号通路中关键蛋白参与了这一过程。     

MAPKs在Bcl-2家族调控细胞凋亡中的作用

Bcl-2家族是细胞凋亡最重要的调控因子之一,在细胞凋亡通路中发挥着重要的调节作用。MAPKs信号传导通路参与的细胞内激酶级联反应是细胞外界信号传递到细胞核内、调节基因表达的重要通路,是细胞质和细胞核信号之间的枢纽。研究表明,MAPKs信号传导通路与Bcl-2家族有着密切的关系。本文就MAPKs如何作用于Bcl-2家族来调节细胞凋亡进行综述。     

Wnt和Notch信号通路在乳腺癌和乳腺癌干细胞中的作用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。目前认为乳腺癌的发生与乳腺癌干细胞有密切的联系,为了进一步明确这一联系,我们将研究乳腺癌干细胞的信号传导通路有何异常。Wnt和Notch信号通路通过其受体和配体的相互作用在自我更新的增殖和分化中都起着重要的作用,两者均能促进干细胞增殖而抑制其分化,但各自侧重不同。为了更好的了解Wnt/β-catenin、Notch这两条信号通路在乳腺癌干细胞中的调控机制,以及信号通路关键分子的表达情况,为临床更好地治疗乳腺癌提供理论依据,现结合信号通路的研究进展作一简要的综述。     

PI3K/Akt信号通路与HepG2细胞的关系研究进展

细胞内基因直接控制着细胞增殖与凋亡,而细胞外部因素通过信号转导通路影响细胞内基因的表达活化,从而间接调节细胞的增殖与凋亡。PI3K/Akt信号通路活化可以抑制多种刺激因子诱发的细胞凋亡,促进细胞周期进展、细胞生存和增殖,同时参与血管形成、肿瘤的侵袭和转移,因此也在肝癌细胞中扮演很重要的角色。通常HepG2细胞凋亡会在一定的外在因素作用下,通过PI3K/Akt信号通路,抑制肝癌细胞发生增殖、分化,从而促使肝癌细胞发生凋亡。最近的一些调研表明,通过PI3K/Akt信号通路对HepG2细胞凋亡机制的研究,以HepG2细胞促凋亡基因Bax的分子机制为准则,对其影响进行总结,以此分析信号转导通路在肝癌细胞中的作用和意义。     

Notch家族蛋白、LCHAD在早发型重度子痫前期患者胎盘组织中的表达及意义

目的探讨Notch家族蛋白、长链三羟基酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD)的表达与早发型重度子痫前期发病的关系,揭示早发型重度子痫前期发病机理。方法选择早发型重度子痫前期患者45例、晚发型重度子痫前期患者42例为研究组,40例正常分娩者为对照组,免疫组化法检测Notch家族蛋白、LCHAD在胎盘绒毛组织中的分布和表达水平。结果各组胎盘组织的合体滋养细胞、血管内皮细胞、蜕膜细胞中均可以检测到Notch家族蛋白、LCHAD的表达。早发型重度子痫前期组Notch家族蛋白、LCHAD表达均显著低于晚发型重度子痫前期组及对照组。各组胎盘组织中Notch家族蛋白表达与LCHAD表达水平呈正相关。结论早发型重度子痫前期组胎盘中Notch家族蛋白、LCHAD低表达与疾病的发病发展密切相关。二者通过影响滋养细胞浸润,胎盘浅着床在早发型重度子痫前期发生发展中起重要作用。     

Notch信号通路在哮喘及T淋巴细胞调节中的作用研究进展

Notch信号通路参与多种组织细胞的分化、成熟过程,尤其在T 淋巴细胞的分化过程中起了决定性作用。近年来,大量研究表明,Notch 信号通路参与支气管哮喘（BA）发病的整个病理过程,包括气道炎症、气道高反应、气道重塑及气道血管重塑。笔者拟就 Notch 信号通路在 BA和 T淋巴细胞调节中的作用,进行综述如下。     

Wnt/β-catenin信号通路激活与宫颈病变研究新进展

Wnt/β-catenin通路是经典的Wnt通路,作为细胞间信号转导通路之一,调控细胞增殖、分化、黏附及凋亡等,在胚胎发育过程中发挥重要作用。Wnt信号通路的异常激活可引起细胞异常增殖、分化而导致肿瘤的发生。此外,Wnt信号通路也是诱导肿瘤细胞发生上皮间质转化（EMT）过程的关键通路之一,从而影响肿瘤的进展和转移。该通路中包含许多信号成员蛋白,其中E钙黏蛋白（E-cadherin）和β-连环素（β-catenin）是该通路的核心因子,并且是构成上皮细胞间连接复合体的关键分子。E-cadherin表达下调和β-catenin表达异位可激活Wnt通路的靶基因,通过降低上皮细胞间的黏附力、增加细胞的增殖及迁移能力,促使上皮细胞发生间质转化。综述Wnt/β-catenin通路激活上皮间质转化的过程及二者与宫颈癌的发生、进展及转归的相关性。     

慢性丙型肝炎患者外周血中Notch受体的检测分析

目的 探讨Notch信号通路的两种受体Notch1和Notch2与慢性丙型肝炎的关系。方法 采集慢性丙型肝炎患者及健康对照组的新鲜空腹抗凝血,分离单个核细胞,提取RNA,反转录为c DNA,应用实时定量RT-PCR技术检测Notch 1、Notch 2。结果 慢性丙型肝炎患者组和正常对照组相比较,Notch 1、Notch 2测定水平均明显升高,差异有统计学意义,P<0.05。结论 Notch受体在慢性丙型肝炎中明显升高,且转氨酶越高,Notch受体检测水平越高,Notch受体与慢性丙型肝炎存在相关性。     

胚胎早期发育过程中主要信号通路的作用机制

胚胎发育始于受精卵,后者经过多次卵裂,胚胎的形态发生变化的同时,内部细胞也向不同谱系分化,为随后原肠胚的形成奠定基础。在胚胎早期发育过程中,多种信号通路参与了精细调控,如Hippo信号通路的差异性激活导致了滋养外胚层（trophectoderm,TE）和内细胞群（inner cell mass,ICM）的分化;成纤维细胞生长因子/细胞外信号调节激酶（fibroblast growth factor/extracellular signal-regulated kinase,FGF/ERK）信号通路使ICM进一步分化为原始内胚层（primitive endoderm,PE）和外胚层（epiblast,EPI）;骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein,BMP）信号通路及经典Wnt信号通路不仅与胚胎细胞的多能性相关,还在胚轴的建立中发挥重要作用;Notch信号通路和Nodal信号通路主要参与了胚胎左右不对称的形成等。综述胚胎发育早期的几条主要信号通路的作用,为深入了解胚胎早期发育及其调控提供参考。     

miR-182抑制HES激活Notch信号协调TGF-β信号途径促进急性川崎病

目的探讨miR-182抑制HES1激活Notch信号与TGF-β信号途径,促进急性川崎病的发生及与急性川崎病(KD)临床特征的关系。方法通过血液常规检测KD各组的临床研究数据并检测血清miR-182表达水平与KD患儿临床特征的相关性;采用流式细胞法检测各组外周血中Treg细胞比例;qRT-PCR检测各组外周血中Foxp3、TGF-β、TGF-βRI、TGF-βRII及Smad3、Smad4 mRNA的表达水平;qRT-PCR检测各组中Notch信号途径配体Notchl、Notch3 mRNA及Notch信号途径受体Jagged1、Jagged2 mRNA的表达水平;RT-PCR检测Notch信号途径靶基因HES1 mRNA的表达水平;利用靶基因数据库、荧光素酶报告基因法、qRT-PCR及Western blot检测HES1为miR-182的靶基因及相关靶向调控关系;Western blot检测在HES1处理组中Notch及TGF-β途径受体Notch1、Notch3、TGF-βRI、TGF-βRII、Smad3、Smad4的磷酸化蛋白表达。结果 KD急性组血清中miR-182表达量相对较低;miR-182表达与KD急性期患儿的血小板计数有关(P0.05);KD急性组Foxp3、TGF-β、TGF-βRI、TGF-βRII、Smad3、Smad4、Notch1、Notch3、Jagged1、HES1 mRNA的表达水平明显低于KD治愈组和正常对照组;miR-182能够抑制HES1的mRNA翻译及其蛋白表达;HES1激活了Notch及TGF-β信号通路,诱导了途径受体表达升高。结论 miR-182可以通过下调HES1的表达影响Notch及TGF-β信号途径Treg细胞减少,导致促进急性川崎病的病理进程,miR-182与HES1的靶向调控可能会成为急性川崎病检测与治疗医学的新靶点。     

实体瘤中Notch信号途径的研究进展

Notch信号途径在实体瘤的发生发展中起重要作用.其调节许多与肿瘤有关的细胞功能和微环境信号.该信号途径可促瘤或抑瘤,取决于肿瘤的细胞来源及生长环境.本文就近年来有关实体瘤中Notch信号途径的研究进展作一综述.     

ERK信号通路与宫颈癌研究进展

宫颈癌(CC)是目前世界范围内威胁女性生命健康的第四大癌症相关性疾病[1]。我国每年新发CC病例超过50万,占全球报告新发病例数的25%[2]。ERK信号转导通路是一类介导细胞反应的重要信号通路,通过将细胞外的刺激信号传递至细胞内,进一步磷酸化下游底物,在细胞分化、增殖过程中发挥重要作用,从而参与多种肿瘤性疾病的发生发展。在CC的相关研究中发现,ERK信号通路上相关蛋白表达异常,现就ERK信号通路与CC相关研究进行综述。     

阻断Notch1信号抑制多发性骨髓瘤细胞增殖临床研究

目的探讨γ-分泌酶抑制剂(GSI)对RPMI8226细胞Notch1信号通路的作用及对细胞生长增殖影响。方法采用细胞生长曲线绘制和MTT法检测细胞生长与增殖,Western印迹分析Notch1的活化形式和靶基因Hes-1蛋白表达的改变。结果GSI可抑制细胞生长和增殖,呈时间依赖效应,72 h抑制作用最明显。Notch1和Hes-1在RPMI8226细胞中高表达,GSI作用后均明显下调。在24、48、72 hGSI对RPMI8226细胞、Notch1蛋白分别下调至作用前的(65.0±3.7)%、(45.4±5.7)%和(25.0±4.2)%,而Hes-1蛋白表达分别下调至作用前的(70.9±10.1)%、(50.7±5.2)%和(30.3±6.6)%。结论GSI可有效地阻断Notch1信号通路,抑制RPMI 8226细胞生长增殖。     

调节乳腺癌干细胞的miRNA靶基因及信号通路的研究进展

正目前发现有多个miRNA和miRNA簇在人类乳腺癌干细胞中发挥多种调节作用,其中,microRNA还参与多种信号通路的调节,在维护和调节乳腺癌干细胞与正常乳腺干/祖细胞增殖分化中发挥重要的作用。这些信号通路和基因包括自我更新因子Bmi-1、凋亡信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路和EMT等。下面从这几个方面入手,对乳腺癌干细胞中miRNAs     

孤独症大鼠前额叶皮质中Notch相关蛋白的表达

目的 观察孤独症大鼠前额叶皮质中Notch信号通路相关蛋白发状分裂相关增强子(Hes1)和星形胶质细胞标记物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的变化,探讨Notch信号通路在孤独症发病机制中的作用。方法 健康繁殖期Wistar雌鼠20只,体重250~260 g,随机选取15只在妊娠12.5 d(E12.5)腹腔注射丙戊酸钠(VPA),其子代为孤独症模型组;其余5只则注射等量生理盐水,子代为对照组。通过比较三箱实验、自梳理实验验证模型建立是否成功;Western blot方法对比孤独症模型组与对照组大鼠出生后42 d(P42)前额叶皮质中Hes1以及GFAP表达水平的变化。结果 1)成功建立孤独症动物模型:与正常对照组比较,三箱实验显示模型组大鼠交互能力障碍、缺乏对新鲜事物的偏好性;自梳理实验显示模型组理毛时间显著增加(P<0.05);2)与正常组比较,模型组大鼠P42前额叶皮质Hes1表达显著升高(P<0.05),GFAP表达显著升高(P<0.05)。结论 孤独症大鼠P42前额叶皮质Notch信号通路活化增多,且伴星形胶质细胞增多,提示孤独症的发病机制可能与Notch信号通路的异常活化有关。     

56例多发性骨髓瘤临床特点与细胞形态学分析

目的探讨多发性骨髓瘤（MM）的主要临床特点、骨髓细胞形态学分型及其与MM预后关系。方法回顾性分析56例MM患者临床特征,观察骨髓瘤细胞的比例和形态特征,使用欧洲会议标准进行骨髓细胞形态学分型。结果56例MM患者临床表现有骨痛35例（62．5％）、头晕或乏力15例（26．8％）、肾功能损害18例（32．1％）、出血或发热4例（7．1％）等,骨髓涂片中骨髓瘤细胞比例〉10％的46例（82．1％）,骨髓瘤细胞比例在6．O％～10．O％者2例（3．6％）,骨髓瘤细胞比例≤5％者3例（5．4％）,外周血涂片可见骨髓瘤细胞者10例（1％～10％）;使用欧洲会议标准,成熟浆细胞型20例（37．5％）,幼浆细胞型18例（32．1％）、原浆细胞型7例（12．5％）、网状细胞型6例（17．9％）。结论MM的诊断中,骨髓细胞形态学具有特异诊断的意义,并对MM患者预后有一定指导意义。