蛋白激酶B通路、乙酰肝素酶、NADPH氧化酶在心肌缺血再灌注损伤中的作用及相互关系的研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路影响多种细胞因子,在心血管系统中起重要作用。近年来,蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、乙酰肝素酶(heparanase,HPSE)及NADPH氧化酶(NADPH oxidase,Nox)在缺血再灌注损伤中的作用引发越来越多的关注。已有研究表明,HPSE、Akt、Nox均参与了心肌细胞缺血再灌注损伤过程,并且相互作用。HPSE调控PI3K/Akt通路,而PI3K/Akt通路导致Nox产生增加,Nox又可以通过改变Akt信号传导激活Akt通路。本文通过综述HPSE、Akt、Nox在心肌缺血再灌注损伤中的作用及相互关系,旨在为临床心肌缺血再灌注的诊治提供理论依据。     

Notch1/Hes1信号通路与糖尿病心肌缺血再灌注关系研究进展

Notch1信号通路是一种进化上高度保守的信号通路,在哺乳动物的胚胎期和成年期调节细胞的稳态和组织、器官的分化和发育。Hes1是Notch1信号通路下游关键靶基因,其作为碱性螺旋-环-螺旋蛋白转录抑制因子,在许多器官发育过程中起重要作用。糖尿病并发心肌梗死后及时恢复血流可能造成心肌缺血再灌注损伤,是围术期防治的重点。Notch1/Hes1信号通路的异常与糖尿病心肌缺血再灌注损伤的发生、发展密切相关。本文就Notch1/Hes1信号通路与糖尿病心肌缺血再灌注损伤关系的研究进展作一综述。     

PI3K/Akt信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中的研究进展

肝脏缺血再灌注损伤是导致术后肝脏功能延迟恢复和功能障碍的重要原因。有研究表明,PI3K/Akt信号通路在缺血和再灌注的过程中被激活,通过抑制或增强下游相关靶蛋白的表达发挥对肝脏的保护作用。因此,PI3K/Akt信号成为预防和改善肝脏缺血再灌注损伤的重要靶向通路。本文就PI3K/Akt信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中作用的研究进展进行综述。     

γ链族细胞因子在心肌缺血再灌注及预处理中的变化及意义

目的探讨γ链族细胞因子及磷酸化酪氨酸蛋白激酶1(p-JAK1)、磷酸化传导及转录激活因子3(p-STAT3)蛋白在大鼠心肌缺血再灌注损伤及缺血预处理中表达变化及作用机制。方法雄性SD大鼠18只,随机分为假手术组、心肌缺血再灌注组、缺血预处理组,采用结扎左前降支法制作大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,缺血时间30 min,再灌注后120 min处死大鼠。检测血清心肌肌钙蛋白T(cTnT)、乳酸脱氢酶(LDH)含量,以及血清γ链族细胞因子IL-2、4、15的水平;Western blot检测p-JAK1,p-STAT3蛋白表达水平的变化。结果与心肌缺血再灌注组相比,缺血预处理组血清cTnT、LDH减少(P<0.05),IL-2、IL-15水平降低(P<0.05),IL-4水平增加(P<0.05);p-JAK1,p-STAT3表达减少(P<0.05)。以上两组上述指标水平均高于假手术组。结论缺血预处理可以通过激活γ链族细胞因子的释放,适度的激活JAK1/STAT3信号转导通路发挥心肌保护作用。     

缺血预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤AMPK通路的影响

目的探讨缺血预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法 24只SD大鼠随机分为4组,即糖尿病缺血再灌注组(DMI/R组)、非糖尿病缺血再灌注组(NDMI/R组)、糖尿病缺血预处理组(DMIPC组)及非糖尿病缺血预处理组(NDMIPC组)。应用2%链脲佐菌素腹腔注射方法建立糖尿病大鼠模型,造模后第10周建立离体心脏灌注模型。检测各组大鼠复灌后冠脉流出液肌酸激酶含量、心肌含水率变化及心排血量、左心室发展压(LVDP)、左心室内压最大上升和下降速率的恢复率,并利用Western blot方法检测心肌组织腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及磷酸化AMPK蛋白表达水平。结果糖尿病大鼠复灌后冠脉肌酸激酶含量及心肌含水率显著高于非糖尿病组大鼠(P0.05),左室功能恢复率显著低于非糖尿病组(P0.05),AMPK及磷酸化AMPK表达水平均显著低于非糖尿病组(P0.05)。糖尿病大鼠缺血预处理组与缺血再灌注组上述各指标比较无显著差异(P0.05)。结论心肌缺血预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用不明显,可能与糖尿病大鼠心肌AMPK信号通路受抑有关。     

基于细胞自噬探讨运动预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的:探讨运动预处理(EP)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用,并基于细胞自噬探讨其作用机制。方法:将45只雄性成年SD大鼠按照随机数字表法分为模型组(MIRI组)、假手术组(Sham组)和模型+运动预处理组(EP组),每组15只。Sham组不做心肌缺血再灌注处理,MIRI组和EP组采用结扎左冠状动脉前降支(LAD)的方法造模。造模前Sham组和MIRI组不做任何干预,EP组给予电动跑台训练4周。透射电镜观察大鼠心肌细胞超微结构与自噬体的形成,采用伊文思蓝-氯化三苯基四氮唑(Evans blue-TTC)双染色法测定大鼠心肌梗死面积,采用Western blot法检测心肌缺血区PI3K-Akt-mTOR信号通路相关蛋白表达。结果:Sham组的细胞核膜完整、连续,肌纤维束排列有序,线粒体结构完整,无水肿,心肌细胞形态正常,基本未见自噬小体;MIRI组的肌纤维束疏松紊乱,间质水肿,线粒体损伤严重,心肌细胞损伤严重,细胞结构紊乱,视野下可见自噬体形成;EP组部分肌浆网水肿、扩张,线粒体结构较完整,轻微水肿,心肌细胞损伤较轻,自噬体较少。Sham组无心肌缺血及梗死;与MIRI组相比,EP组心肌梗死面积明显减小,差异有统计学意义(P0.05)。与MIRI组相比较,EP组p-PI3K/PI3K、p-mTOR/mTOR均升高(P0.05)。结论:运动预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用,其机制可能与激活PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制细胞过度自噬有关。     

黄芪注射液对家兔心肌缺血再灌注损伤心功能的改善作用

目的　观察黄芪注射液对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法　结扎冠状动脉前降支 60分钟后再灌注 60分钟 ,造成心肌缺血再灌注损伤模型 ,动态观察黄芪注射液对ECG及心功能的影响。结果　与对照组比较 ,黄芪组家兔心肌缺血再灌注后 ,ECG胸前导联上抬ΣST明显降低 (P <0 .0 5、0 .0 1) ,左室内压力变化最大速率 (±dp/dtmax)、左室内压为 40mmHg时的压力微分 (dp/dt DP4 0 )和左室压力峰值 (LVSP)显著升高 ,左室舒张末期压 (LVEDP)和等容舒张期压力下降时间常数 (T)值明显降低 ,左室射血时间 (ET)明显缩短 (P <0 .0 5、<0 .0 1)。结论　黄芪注射液能显著缩小心肌缺血范围 ,改善左室舒张收缩功能 ,对心肌缺血再灌注损伤有良好的保护作用。     

复方鼠尾草注射液对心肌缺血再灌注大鼠心电图的影响

目的观察复方鼠尾草注射液(褐毛甘西鼠尾及甘西鼠尾与三七的复方制剂)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及心电图的变化。方法采用大鼠冠脉结扎法建立大鼠心肌缺血再灌注模型,探讨复方鼠尾草注射液对缺血再灌注大鼠心电图及心肌梗死面积的影响。结果两种鼠尾草注射液均能显著对抗缺血再灌注所致大鼠心电图ST段的抬高,缩小缺血再灌注心肌的梗死面积。结论对缺血再灌注损伤心肌的保护作用相似于复方丹参注射液。     

HOE642对缺血/再灌注心肌的保护作用

目前认为,尽早恢复急性缺血心肌的血供,可以减轻心肌损害、改善预后,但心肌缺血后再灌注可导致心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)。大量研究表明:心肌缺血/再灌注时,细胞膜的Na /H 交换系统(NHE)被激活是导致MIRI的主要机制之一。HOE6 4 2 (Cariporide)是高效、特异性的NHE1抑制剂,能抑制NHE1的激活,对缺血/再灌注心肌具有保护作用。1　心肌缺血及再灌注时NHE1激活并损伤心肌的机制至今发现,NHE有6种亚型(NHE1～NHE6) ,存在于哺乳动物心肌细胞的主要是NHE1,细胞内pH在生理范围时,NHE1处于失活状态。当心肌缺血及再灌注时,细胞内H…     

气体信号分子硫化氢对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的 研究气体信号分子硫化氢(H2S)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用.方法 以硫化氢钠作为H2S供体,建立心肌缺血再灌注损伤动物模型,将实验大鼠按随机原则分为假手术组(对照组)、心肌缺血再灌注组(I/R组)、H2S+I/R组(H2S组)及H2S+K-ATP通道阻断剂glibenclamide+I/R组(H2S+GLI组),监测大鼠心率、动脉压、左心室内压及收缩、舒张功能等血流动力学指标,观察大鼠室性心律失常的发生情况.结果 在心肌缺血前预先给H2S可明显降低大鼠心肌缺血再灌注室性心律失常的发生率(H2S组66.5%与I/R组33.5%,P＜0.05)以及室性心律失常评分[H2S组(2.6±0.7)分与I/R组(4.5±0.8)分,P＜0.05].提前给予K-ATP通道阻断剂glibenclamide,结果发现H2S的抗心律失常作用减弱[H2S组(2.6±0.7)分与H2S+GLI组(4.0±0.6)分,P＜0.05].结论 H2S具有保护大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用,其作用机制可能与细胞内K-ATP通道信号转导途径相关.     

甘松挥发油对大鼠心肌缺血再灌注损伤及磷脂酰肌醇3激酶通路的影响

目的探讨甘松挥发油对大鼠心肌缺血再灌注损伤及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路的的影响。方法将80只SD大鼠随机分成5组,即假手术组(n=10)、心肌缺血再灌注(IR)组(n=20)、高剂量甘松挥发油(HD)组(n=20)、低剂量甘松挥发油(LD)组(n=20)、二甲基亚砜(DMSO)组(n=10)。观察各组大鼠心肌梗死面积、心肌损伤标记物、心率、血压变化,以及PI3K通路蛋白表达情况。结果高剂量甘松挥发油组大鼠心肌梗死面积、血肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)和心肌肌钙蛋白(cTnT)表达均显著小于IR模型组(P0.05),同时高剂量甘松挥发油组Akt/磷酸化Akt(p-Akt)、GSK-3β/磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)、eNOS/磷酸化eNOS(p-eNOS)蛋白表达显著高于IR模型组(P0.05)。结论甘松挥发油后处理大鼠心肌缺血再灌注能显著减轻心肌损伤,其保护机制可能与PI3K-AKT通路激活有关。     

心肌缺血-再灌注损伤的瘦素机制研究新进展

心肌缺血-再灌注损伤是心血管疾病领域研究的重点与热点问题之一.大量研究资料显示瘦素参与心肌缺血-再灌注损伤的损伤与修复机制,但其具体机制尚不明确.新近研究工作发现:瘦素参与心肌缺血-再灌注损伤疾病的损伤作用,而瘦素预处理却产生显著性的心肌保护作用.本文就心肌缺血-再灌注中瘦素的作用予以综述,对瘦素机制进行深入探讨,期望为心肌缺血-再灌注损伤的防治提供新的思路和方法.     

参芪扶正注射液对缺血再灌注心肌细胞作用的研究

目的探讨参芪扶正注射液对心肌缺血／再灌注损伤诱发的心肌细胞凋亡的保护作用。方法治疗组分参芪扶正注射液(生药)组，硝酸异山梨酯为对照组，观察小鼠缺血再灌注模型心肌细胞凋亡指数和凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax表达。结果参芪扶正注射液可通过上调Bcl-2、下调Bax的表达，明显抑制心肌细胞的凋亡。结论参芪扶正注射液对心肌缺血灌注损伤的心肌细胞有很好的保护作用。     

血红素加氧酶-1对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的:探讨血红素加氧酶-1(HO-1)对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制。方法:采用HO-1的诱导剂钴原卟啉(CoPP)和抑制剂锌原卟啉(ZnPP)分别进行干预处理后,建立大鼠的心肌缺血/再灌注损伤模型。观察大鼠再灌注后心肌形态变化,检测HO-1基因在大鼠心肌的表达情况,测定大鼠左心室心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量。结果:再灌注前使用CoPP进行预处理,可以诱导HO-1蛋白的表达上调;HO-1蛋白表达上调可以减少缺血再灌注后的心肌细胞坏死,提高心肌组织中SOD含量并降低MDA的含量。结论:CoPP诱导的HO-1过表达可以抑制心肌缺血再灌注损伤后的细胞坏死,从而减轻心肌的再灌注损伤,其主要机制与抗氧自由基有关。     

PI3K与ERK1/2信号传导通路在吡格列酮保护大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用机制

目的研究PI3K与ERK1/2信号传导通路在吡格列酮介导大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用机制。方法取一日龄Wistar大鼠乳鼠心室肌细胞进行体外培养,建立缺血再灌注损伤模型。分正常对照组(Co组)、缺血再灌注组(Ⅰ组)、Ⅰ组+吡格列酮预处理组(Pi组)、Pi组+PI3K特异性抑制剂LY294002组(Pi+LY组)。采用免疫细胞化学法检测细胞内ERK1/2、p-ERK1/2的分布与变化,Western-bloting检测细胞内p-ERK1/2蛋白表达水平变化。结果免疫细胞化学法结果显示各组ERK变化不大(P>0.05);免疫细胞化学法和Western-bloting结果显示Pi组p-ERK1/2的表达水平高于Ⅰ组(P<0.05),此变化被LY294002抑制(P<0.05);Ⅰ组p-ERK1/2的表达比Co组多,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论吡格列酮通过PI3K/ERK1/2信号通路对大鼠心肌缺血再灌注损伤起保护性作用。     

注射用苦碟子对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制

目的 研究注射用苦碟子(KDZI)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制.方法 通过大鼠在体结扎冠状动脉前降支30 min后,松扎再灌注120 min制备心肌缺血再灌注损伤模型,计算心肌梗死范围(MIS),测定血清天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量,血浆内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、前列环素(PGI2)及血栓素A2(TXA2)水平.同时测心肌梗死及非梗死区游离脂肪酸(FFA)含量.结果 KDZI对心肌缺血30 min再灌注损伤120 min大鼠,可明显缩小MIS,降低血清AST、CK、LDH活性及MDA含量,提高SOD及GSH-Px活性,能使血浆ET、AngⅡ及TXA2水平明显下降,PGI2水平及PGI2/TXA2比值明显增高,亦可使心肌梗死及非梗死区FFA含量明显降低.结论 KDZI对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有明显保护作用,可能与其增强抗氧化酶活性,减少自由基对心肌的氧化损伤,纠正心肌缺血时FFA代谢紊乱,减少内源性血管活性物质ET及Ang Ⅱ释放,纠正PGl2/TXA2失衡等机制有关.     

四氢巴马汀对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的:探讨四氢巴马汀(l-THP)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法:Wistar大鼠24只,分为假手术组、模型组和l-THP治疗组,结扎大鼠冠状动脉左前降支30min再灌注120min造成心肌缺血再灌注损伤模型,分别于缺血30min、再灌注30min、60min、90min、120min观察l-THP对大鼠心功能、心肌酶学和脂质过氧化的影响。结果:l-THP能够对抗心肌缺血再灌注损伤引起的左心室内压(LVSP)、左心室内压最大上升与下降速率(±dp/dtmax)下降,左心室舒张末期压力(LVEDP)的升高,并能够稳定心肌组织Na -K -ATPase和Ca2 -Mg2 -ATPase活性,降低丙二醛(MDA)含量和增高超氧化物歧化酶(SOD)的活性。结论:四氢巴马汀(l-THP)对大鼠心肌缺血再灌注引起的心功能降低具有明显的保护作用,其机制可能与改善能量代谢障碍和抑制自由基生成或清除氧自由基作用有关。     

清开灵注射液对心肌缺血-再灌注损伤大鼠凋亡相关蛋白Caspase表达的影响

目的探讨清开灵注射液(QKL)对心肌缺血—再灌注损伤后大鼠心肌细胞凋亡相关蛋白Caspase表达的影响及其作用机制。方法实验共设假手术组、模型组、复方丹参注射液组(DS组)及清开灵注射液组(QKL治疗组),每组8只,各组术前连续舌下静脉给药1周,采用结扎大鼠左冠状动脉前降支40min后,松解再灌注120min,制备心肌缺血—再灌注模型,实验结束后HE染色观察心肌细胞形态学变化,免疫组化观察心肌Caspase-3、Caspase-9表达情况。结果 QKL能够下调心肌细胞Caspase-3、Caspase-9表达,从而减少心肌细胞的凋亡。结论 QKL对大鼠心肌缺血-再灌注损伤具有保护作用,其保护作用的机制与下调心肌细胞凋亡相关蛋白Caspase-3、Caspase-9表达有关。     

当归注射液、三七总皂甙和外源性环磷酸腺苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的:观察当归注射液、三七总皂甙(PNS)和外源性环磷酸腺苷(cAMP)对缺血再灌注(IR)过程心肌的保护作用,研究上述3种药物抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制。方法:80只SD大鼠随机数字表法分成5组(每组n=16):空白组,IR组,当归治疗组,PNS组和cAMP组,建立在体心肌缺血再灌注动物模型。用化学扩增法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性,TBA法测定丙二醛(MDA)含量,免疫组化SP法观察心肌细胞热休克蛋白70(HSP70)、蛋白激酶C(PKC)的表达和Fas,Bcl-2的含量,原位末端TUNEL法检测细胞凋亡指数,在电镜下观察心肌细胞的超微结构。结果:当归注射液和PNS均显著降低了再灌注心肌MDA水平(P<0.01),增强了SOD活性(P<0.01)和HSP70的表达(P<0.01),同时改善了心肌的超微结构。当归注射液明显增加了PKC的含量(P<0.05),并使PKC从细胞核转移到细胞膜。PNS组PKC的含量高于IR组,(P<0.01),但比正常心肌明显减少(P<0.05)。cAMP使凋亡指数和Fas含量明显减少(P<0.01),Bcl-2含量明显增多(P<0.01)。结论:当归注射液可通过抗氧化作用、增加HSP70的表达和调节PKC的表达发挥抗心肌缺血再灌注损伤,对心肌有明显的保护作用。PNS长时间处理可促进HSP70的表达,对心肌再灌注损伤有良好的保护效应。cAMP具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用,其作用机制可能是通过     

纳洛酮对兔急性心肌缺血再灌注损伤内皮素及超微结构的影响

目的 探讨纳洛酮在心肌缺血再灌注损伤时对血浆内皮素-1（ET-1）变化的影响和对心肌超微结构的保护。方法 新西兰兔20只。随机分成2组（缺血再灌注组、纳洛酮保护组），每组10只，制作心肌缺血再灌注损伤模型，分别于结扎前、结扎后30min松开结扎线恢复灌流时及灌注后0．5、1、2,4、6h采血，测定ET-1含量，在6h后分别取缺血部位的心肌标本，用电镜观察心肌超微结构的变化。结果 心肌缺血再灌注损伤后0．5～1h ET-1含量明显高于结扎前（P（0．05或P（0．01）；纳洛酮保护组ET-1含域均显著低于结扎前（P〈0．05或P（0．01）。超微结构改变：心肌缺血再灌注组，大部分心肌纤维呈收缩状态，大部分肌原纤维局灶性溶解、断裂，核周水肿；纳洛酮保护组，肌原纤维结构较清晰，排列整齐，未见明显断裂，肌原纤维收缩状态缓解，线粒体水肿减轻，胞浆轻度水肿。结论 纳洛酮可有效抑制心肌缺血再灌注损伤时ET-1的合成和分泌，减轻ET-1对血管和心肌组织的损伤作用；并对心肌超微结构的改变有明显保护作用，心肌细胞超微结构损伤明显减轻。