头孢菌素类药物在儿科应用中的不良反应

头孢菌素类药物是以头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料,在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)上加接不同的侧链而成的一类广谱半合成抗生素.     

头孢菌素类药物在儿科应用中的不良反应

头孢菌素类药物是以头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料,在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)上加接不同的侧链而成的一类广谱半合成抗生素.     

头孢菌素类药物在儿科应用中的不良反应

头孢菌素类药物是以头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料,在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)上加接不同的侧链而成的一类广谱半合成抗生素.     

头孢菌素类药物在儿科应用中的不良反应

头孢菌素类药物是以头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料,在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)上加接不同的侧链而成的一类广谱半合成抗生素.     

7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢霉烷酸的制备

分别以7-ACA和GCLE为原料合成了头孢他啶关键中间体7-氨基-3-（1-吡啶甲基）头孢霉烷酸，讨论了两者的生产技术和成本。     

药物中间体头孢烷酸盐酸盐的制备

目的：合成四代头孢盐酸头孢吡肟中间体7-氨基-3-[1-(1-甲基吡咯烷)甲基]-头孢烷酸盐酸盐(A)。方法：以7-ACA为起始原料,经硅烷化保护、碘代、取代、脱保护、成盐,反应制备得到(A)。运用IR、1^H—NMR进行结构鉴定。结果：合成化合物A的总收率为43．3％(以7-ACA计)。结论：本合成工艺条件温和,反应总收率较高,适合工业化生产。     

头孢菌素的分类、药效及临床应用

头孢菌素类(cephalosporins)是冠头孢菌(cephaloseporium acremonium)培养得到的天然头孢菌素C(cephaloseporin C),分离到活性母核7-氨基头孢烯酸(7-ACA),经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素.     

盐酸头孢唑兰的合成

目的合成第四代头孢菌素类抗菌素盐酸头孢唑兰。方法以7-ACA为原料,经保护反应、取代反应得到中间体7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(Ⅲ),Ⅲ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅳ)缩合得到盐酸头孢唑兰。结果与结论总收率为12·9%(以7-ACA计)。     

产生GL-7ACA酰化酶的假单胞菌的分离与特性

具有水解青霉素G和青霉素V成为β-内酰胺母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)能力的酰化酶已在许多报告中作过论述,且在工业生产半合成青霉素及头孢菌素的中间体上得到广泛应用.随着医疗上新的几代头孢菌素类逐渐取代青霉素,头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)已成为一种关键性中间体.最初希望能找到一种与某些青霉素酰化酶一样有效的酰化酶,可直接转化头孢菌素C(CPC)成为7-ACA.然而,对稀有的CPCD-氨基己二酸侧链具有特异性的酰化酶极为少见.已报道的一些CPC酰化酶,一般活性都很低,至今尚无法证明其工业应用价值.     

构建7-ACA生物合成操纵子,并使产黄顶头孢霉直接产生7-ACA

生产许多临床上重要的头孢菌素所用的起始原料7-ACA,系从头孢菌素 C(CPC),通过复杂的化学方法,或近来开发的包括化学及酶的二步法,制取而得。长期以来,虽曾考虑建立用微生物方法生产7-ACA 的高效工艺过程,但迄今为止还没有报告过能够产生7-ACA 的菌株。另外虽然已经克隆了天然抗生素的生物合成基因簇,并在异种宿主中得到表达,但是关于“人工的”抗生素生物合成操纵子的表达,还未见报告。在此,我们报告于 CPC 工业生产的唯一真菌产黄顶头孢霉(A.chrysogenum)中,引入新的7-ACA 生物合成途径(附图)。这个途径包括:由 D-氨基酸氧化梅(DAO)使CPC 转变成酮基己二酰7-ACA(keto-AD-7ACA);部分反应产物进而与 H_2O_2发生非酶反应,形成戊二酰7-ACA(GL-7ACA);然后由头孢菌素酰化酶,将 GL-7ACA、keto-AD-7ACA 及 CPC 水解成7-ACA。     

硫酸头孢匹罗的合成工艺改进

7-氨基头孢烷酸(7-ACA 2)和2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM 3)在四氢呋喃和水的混合液中发生酰化反应,得到头孢噻肟酸(4),收率95.6%;产物在六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷条件下被2,3-环戊烯并吡啶取代,经阴离子交换树脂交换,硫酸成盐.得到硫酸头孢匹罗,总收率54.9%.中间体和产物经ESI-MS及1H-NMR表征.     

高效液相法测定7-ACA的含量

用离子对反相高效液相色谱法测定7-ACA的含量,该法同时能够测定多种头孢菌素产品及中间体的含量,对头孢产品的生产监控有一定的意义.     

头孢尼西钠的合成

7-ACA经六甲基二硅烷保护羧基和氨基,用三甲基硅碘烷进行取代反应,与1-磺酸甲基-5-巯基四唑钠盐反应,脱保护基制得(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸,再与二氯乙酰扁桃酰氯缩合制得头孢尼西酸,成盐得到头孢尼西钠,总收率62%(以7-ACA计).     

头孢地嗪钠合成工艺改进

目的 优化头孢地嗪钠的合成工艺.方法 7-ACA与2-巯基4-甲基-5-噻唑乙酸反应生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸,其与AE活性酯反应生成头孢地嗪酸,最后头孢地嗪酸与异辛酸钠反应成头孢地嗪钠.结果 目标化合物结构经核磁共振氢谱确证,总收率可达63%.结论 本文为头孢地嗪钠的工业化生产提供了一条较为合理的工艺路线.     

医药中间体7-ATCA的合成工艺研究

目的 优化头孢母核(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐(7-ATCA·HCl)的合成工艺.方法 对三氟化硼络合物催化合成头孢母核7-ATCA·HCl的工艺进行了探索,在现有文献基础上,采用三氟化硼碳酸二甲酯络合物替代传统的三氟化硼乙腈络合物或三氟化硼乙醚络合物催化7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑合成头孢母核7-ATCA-HCl.结果 确定了三氟化硼碳酸二甲酯与7-ACA合适的摩尔比,产品收率>124%,含量>99%.结论 该方法制备的7-ATCA·HCl收率高、质量好,易于实现工业化.     

盐酸头孢吡肟的合成

以7-ACA为起始原料,经六甲基二硅胺烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷进行取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐,再以丙酮为溶剂与苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM)缩合制得盐酸头孢吡肟,总收率59.4%.     

3-羟甲基头孢菌素中间体的制备

头孢菌素类的结构改造常需要含不同侧支链的头孢菌素母核,本文以7-ACA为原料,一锅法制备7位与4位均有保护基的3.羟甲基头孢菌素中间体.该工艺具有反应条件温和、操作简便且产品纯度好、收率高的优点,适于工业化生产.     

溴乙酰-7-ACA合成过程中杂质的分析

目的 剖析溴乙酰-7-ACA合成过程中主杂质的结构,解决产品质量问题.方法 利用红外、核磁、质谱、元素分析等技术对未知物进行结构确证.结果 该杂质为二溴乙酰-7-ACA.结论 该杂质是原料质量控制不好而引起,并非是在实际生产过程中引入.     

头孢呋辛酸反应体系的优化

以7-ACA为原料,通过与N-甲氧亚氨基呋喃乙酰氯缩合、3位水解、然后与氯磺酰异氰酸酯缩合水解得头孢呋辛酸,在与氯磺酰异氰酸酯的缩合反应过程中,用乙酸丁酯作为反应媒介具有操作简单、产品收率高等特点,适合于工业化生产。