蛋白质组学技术在网络药理学中的应用

蛋白质组学发展至今已日趋成熟,在生物医药相关领域研究中的应用显著增加,与之相关的样品制备技术、蛋白定量方法及先进的质谱仪器也得到了快速发展。网络药理学是近年来提出的新药发现新策略,是药理学的新兴分支学科,它从整体的角度探索药物与疾病的关联性,发现药物靶标,指导新药研发。将蛋白质组学技术应用于网络药理学研究用,加速药物靶点的确认,从而设计多靶点药物或药物组合。综述了蛋白质组学技术的新近研究进展,并简单概述了其在网络药理学中的应用。     

药物重定位——网络药理学的重要应用领域

药物重定位是指发现已上市药物的新适应症,是网络药理学的重要应用领域。药物重定位策略是目前已知的药物研发策略中风险与效益比最好的策略之一,也是一种解决新药开发高投入低成功率困境的有效方法之一。目前已成功进行重定位的药物已超过百余种(国内有老药新用专著收载123种),药物重定位研究已超越了随机发现药物新适应症的阶段,进入了基于计算机技术的崭新研究阶段。现有研究方法主要有基于小分子(或配体)特征的方法、基于蛋白靶点(或受体)特征的方法、基于表型(或网络)特征的方法。随着对防治重大疾病有效药物需求的不断增加,以及系统生物学、计算生物学、网络药理学等相关学科的快速发展,面对新药研发难度越来越大的严峻形势,药物重定位已成为世界范围内关注的热点,在药物研发领域占据重要地位。     

肾脏药理学研究进展及趋势

目前慢性肾病发病率不断上升,但缺乏有效防治肾病药物。发现和确认治疗肾病新的药物靶点、研发和合理应用防治肾病药物是人类健康的迫切需求,也是肾脏药理学的热点研究领域。近年来,肾脏药理学领域的基础研究热点和临床关注重点包括治疗免疫相关肾病药物、新型糖皮质激素、治疗多囊肾病药物、治疗尿酸性肾病药物、治疗肾结石药物、治疗肾性贫血药物和利尿药等新药研发,以及对肾有损伤作用的药物和肾损伤标志物研究。本文对肾脏药理学未来发展趋势亦予以了展望。     

网络药理学在中药研究领域的应用进展

中药及其复方制剂具有多成分、多靶点、协同作用的特点,使中医药的现代化发展遇阻,网络药理学作为药物认识和发现的新理念,其整体性、系统性的特点与中医药的整体观与辨证论治的原则相符,目前网络药理学被广泛应用于中药的实验研究。本文从药物作用靶点、作用机制、有效成分的研究、新药开发等几个方面介绍了近些年网络药理学在中药研究领域的应用与发展。     

网络多方信息,共构国药药理北大核心CSCD

中药是祖国医学的宝贵传承,是新药研发的重要资源库,网络药理学开始成为中药组方研究和开发不可或缺的手段。而在对中药单一活性成分的研究中,由于疾病发生的多因素、多靶点特性,当前药物机制研究也正从单靶点模式向网络调控模式转变,网络分析能较全面地了解化合物的作用部位,提高“摸象”的广度和深度,同时还能发掘化合物的作用潜能。     

中国药理学会生化与分子药理学专业委员会《网络药理学研讨会》第一轮通知

中国药理学会生化与分子药理学专业委员会将于2012年8月15日～8月17日在云南腾冲召开以网络药理学(network pharmacology)为主题的学术研讨会。网络药理学是近年来在单靶点药物研究的基础     

中药网络药理学研究中的生物信息学方法

为了更有效地治疗癌症、心血管疾病、免疫系统疾病等复杂疾病,基于分子网络的多靶点药物发现理念逐渐成为—种新的趋势,而中药整体、辨证、协同的用药观再一次引起了药物发现领域的极大兴趣。中药在治疗复杂慢性疾病方面有确切的疗效和较小的毒副作用。中药网络药理学从分子网络调控的水平上阐明中药的作用机制,为多靶点药物发现提供有益的启示和借鉴,并有可能从临床有效的中药反向开发现代多组分、多靶点新药。针对基于生物分子网络的中药药理学研究路线中的4个步骤,介绍近年来中药网络药理学研究中相关的生物信息学方法。     

网络药理学:中医药现代化的新机遇

中医药具有整体观和辨证论治的特点,有着几千年丰富的临床经验,在治疗复杂疾病方面显示出了良好的效果,但由于中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点,使中医药的现代化发展遇到困阻。近年来网络药理学在国际上兴起,它融合系统生物学、多向药理学、计算生物学、网络分析等多学科的技术和内容,进行"疾病-表型-基因-药物"多层次网络的构建,从整体的角度去探索药物与疾病间的关联性,发现药物靶标,指导新药研发。在方法学上,网络药理学具有整体性、系统性的特点,这与中医药整体观与辩证论治的原则不谋而合。本文对现阶段中医药现代化的机遇与挑战、网络药理学形成的概况及其在中医药研究中的初步应用做了简要综述,主要介绍了网络药理学的原理及其在中医药现代化中的作用及应用。     

丹红注射液治疗慢性稳定型心绞痛的靶点模块识别与多表型药理机制研究

近年来,针对单一靶点的疾病治疗和药理机制研究的不足逐渐凸显。系统生物学和网络药理学的兴起,使药物机制研究及新药研发从传统的"单组分、单靶点、单疾病"研究模式向"多组分、多靶点、多途径"的方向发展。鉴于疾病和药理机制的复杂性,如何在复杂的生物网络中寻找特异性的药物靶点和标志物是很困难的。基于生物网络的模块性、无尺度及小世界等重要特征,对复杂网络的模块化解构和分析成为网络药理学和系统生物学新的研究方向。模块是由多个分子紧密连接形成的具有一定拓扑结构特征的功能集团,疾病和药物的效应都可能通过"模块"而发生。基于多靶点网络的模块药理学研究策略,利用丹红注射液治疗SAP的多中心、大样本IV期临床研究结果及其mRNA全基因组测序数据,构建丹红注射液治疗SAP的mRNA共表达网络,发现了32个潜在的丹红注射液靶点模块,与11个疗效表型的相关性分析得到了14个丹红注射液治疗SAP的多能性与特异性模块,并发现与冠心病血瘀证症状表型相关的8个模块,通过功能定位分析发现靶点模块与冠心病的相关性,从模块层次揭示了丹红注射液治疗SAP的多靶点、多态性调节机制。通过研究证明所筛选的疗效表型模块的结构与功能之间具有正相关性,基于模块结构的核心基因筛选能够得到有效的表型基因。与差异表达基因分析相比,靶点模块被发现具有疗效表型相关性优势。研究所探索建立并应用的模块药理学分析框架与范式为从网络和模块层面揭示中药复方多靶点作用机制提供新的方法,并为中药复方深度解析和优化、多表型药理机制研究及新药研发等提供新的思路。     

“标本兼治”的生物学原理

现代药理学研究历经百年进步,从“伪介质”理论,到配体-受体学说,再发展至更广泛的靶点理论,不断地为临床治疗贡献了重要的科学认识和临床药物。由于过往的成功经验,西方药理学研究重视分子机制,越来越强调单靶点和精准治疗;虽然局部机制相对清楚,但临床效果还远不够理想,药物治疗的科学疆域里依然充满探索。近年来,我国的新药研究显示出如下特点,一方面紧跟国际前沿;另一方面注重中国原创,在寻找新药的同时,探索对药物多靶点理论的认识,其中,“标本兼治”的理念因其化学基础与生物学原理的进展,逐渐显示出系统论的轮廓及新的生命力,可能有助于未来的药物发现、药物设计和临床治疗。本文以小檗碱、二甲双胍和阿兹夫定为例,以“药效云”的概念阐述“标本兼治”的药物作用模式,以期为今后的新药研发探索新的前沿。     

细胞培养稳定同位素标记技术的发展及其在脑病研究中的应用

寻找脑中特异的蛋白标记物,对于脑病临床诊断及药物机制研究至关重要。人脑是一个复杂的有机体,采用单靶点、非动态、局部的方法不适于脑病研究,而以质谱技术为基础的定量蛋白质组学的出现和发展,加快了脑病标志分子的研究进程。细胞培养稳定同位素标记技术(SILAC)作为精确的蛋白定量方法,是系统、动态的研究方法,为脑病机制和治疗脑病中药的研究提供了新的思路。     

Novel drug targets in malaria parasite with potential to yield antimalarial drugs with long useful therapeutic lives

The status of chemotherapy as the main strategy in malaria control is rapidly being eroded by development of drug resistant Plasmodia, causing malaria to be dubbed a "re-emerging disease". To counter this misfortune, there is an urgent need to develop novel antimalarial drugs capable of delaying resistance, or circumventing it altogether. Mode of action of antimalarial drugs, inter alia, has a bearing on their useful therapeutic lives (UTLs), with single target drugs having short UTLs compared with drugs which possess pleiotropic action. Quinolines and artemisinins are the two classes of drugs with pleiotropic action and subsequently long UTLs. All other antimalarials are single-target drugs, and have been rendered ineffective within 1 to 5 years of their introduction for clinical use. This strongly underlines the need for development of new antimalarial therapies possessing long UTLs. The present review explores novel drug targets within the malaria parasite that may be exploited in the search for novel drugs that possess long and UTLs.     

Strategies for designing GPCR-focused libraries and screening sets

In recent years drug discovery has progressively moved away from a traditional single-target focus toward a family-based approach. The development of knowledge relating to targets and ligands of the same protein family has been actively pursued to support more predictive and efficient pharmaceutical research. The design of focused libraries and screening sets for the G protein-coupled receptor (GPCR) family has been undertaken along several different routes. A first approach has been ligand-based, relying either on physicochemical properties or on privileged substructures of GPCR ligands, but despite some success this approach has suffered from the near absence of knowledge coming from the receptor. To strengthen the weak link between the chemical and biological aspects, new databases have been developed and have steadily moved toward integrated information systems. Several research groups have reported novel approaches to library design and compound selection based on two- or three-dimensional mapping of the ligand-receptor interaction sites. The development of homology models derived from the rhodopsin crystal structure, the use of site-directed mutagenesis in relation to ligand structure-activity relationships (SARs), and the integration of informatics analyses have been critical elements for driving new designs in a modern chemogenomics environment.     

Building a drug–target network and its applications

Background: One of the most recent and important developments in drug discovery is a new drug development approach of building and analyzing networks that contain relationships among drugs and targets, diseases, genes and other components. These networks and their integrations provide useful information for finding new targets as well as new drugs. Objective: This review article aims to review recent developments in various types of networks and suggest the future direction of these network studies for drug discovery. Methods: Databases and networks are integrated into a more complete network to better present the relationships among drugs, targets, genes, phenotypes and diseases. After discussing the limitations and obstacles of the recent research, we suggest several strategies to build a successful and practical drug–target network. Results/conclusion: A useful, integrated network can be built from various databases and networks by resolving several issues, such as limited coverage and inconsistency. This integrated network can be completed by the prediction of missing links, biological network comparison and drug target identification. Possible applications are multi-target drug development, drug repurposing, estimation of drug effect on target perturbations in the whole system and extraction of the suitable purpose of the drug–target sub-network.     

How to design multi-target drugs

Despite improved rational drug design and a remarkable progress in genomic, proteomic and high-throughput screening methods, the number of novel, single-target drugs has fallen far behind expectations during the past decade. Multi-target drugs multiply the number of pharmacologically relevant target molecules by introducing a set of indirect, network-dependent effects. Parallel with this, the low-affinity binding of multi-target drugs eases the constraints of druggability and significantly increases the size of the druggable proteome. These effects tremendously expand the number of potential drug targets and introduce novel classes of multi-target drugs with smaller side effects and toxicity. Here, the authors review the recent progress in this field, compare possible network attack strategies and propose several methods to find target-sets for multi-target drugs.     

Multitarget-directed ligands: innovative chemical probes and therapeutic tools against Alzheimer's disease

Multitarget agents directed at selected molecular targets involved in the pathogenic cascade of Alzheimer's disease (AD) have been increasingly sought after in recent years, with the aim of achieving enhanced therapeutic efficiency with respect to single-target drugs and drug candidates. At the same time, much attention has been devoted to identifying high quality pharmacological tools to help explore the molecular mechanisms underlying AD without being exposed to physicochemical challenges. Herein, we discuss several examples of both types of compounds, taken from our own research and derived from the leads memoquin, lipocrine and bis(7)tacrine.     

抗肿瘤药物DNA小沟区结合剂的研究进展

多靶点是抗肿瘤药物引起不良反应的主要原因之一,开发单一靶点药物是提高药物专属性的一种有效方法.以DNA小沟区为靶点的抗肿瘤药物是近年来研究的热点,它们主要是一些小分子化合物.目前已有多种小沟区结合剂处于基础和临床研究阶段,对近年来DNA小沟区结合剂的研究情况进行简要阐述.     

多靶点配体与药物设计

综述有关多靶点配体药物设计的基本原理和方法,包括整合共有药效团法、轭合药效团法、可分解轭合药效团法及筛选法;并讨论多靶点配体与合理药物设计的关系以及设计中应注意的问题,为新药的研究与开发提供参考。     

表达蛋白质组学在抗肿瘤药物研发中的应用

表达蛋白质组学主要对正常、疾病或药物处理细胞或亚细胞中的所有蛋白质进行定性或定量研究。近年来表达蛋白质组学对抗肿瘤药物的研发起到了一定的推动作用。本文通过检索相关数据库文献,对其进行梳理、总结和归纳,阐述了表达蛋白质组学在抗肿瘤药物研发中的应用,包括抗肿瘤药物靶点发现、药物作用机制阐明、临床诊断以及基于网络药理学的药物研发理念的实现等。尽管表达蛋白质组学本身还存在一些缺陷,但随着其技术的不断发展,必将进一步促进抗肿瘤创新药物的研发。     

联合用药：未来抗菌药物研发的趋势

摘要：抗菌药物的大量使用使得菌株出现耐药性,耐药性的出现给人类和现代医学造成巨大威胁。几十年来,抗菌药物新药的开发十分困难。近年来,抗菌药物组合药物不断发展,抗菌药物和具有非抗菌药物活性化合物的组合,不仅延长了老抗菌药物的使用寿命,引入的非抗菌药物活性化合物也有效应对抗菌药物新药开发困难的局势。组合的应用为解决广泛出现的耐药性提供了一种有效的策略,本文综述了近年来抗菌药物组合的发展,详细介绍了抗菌药物与非抗菌药物活性化合物组合的实例以及对抗菌药物新药研发的指导。