NF-κB信号通路与小泛素相关修饰物的研究进展

小泛素相关修饰物(SUMO)是新近发现的与泛素相似的一种蛋白翻译后修饰蛋白,其SUMO的修饰蛋白NEMO是NF-κB的基本调节器,是IκB激酶(IKK)的调节亚单位.在NF-κB信号通路中,SUMO参与了信号降解调节,使靶蛋白SUMO化,参与NF-κB信号通路的激活或抑制.研究NF-IκB信号通路与SUMO问存在的联系,将可能为疾病的发病和防治寻找到新机制和靶点.     

核因子κB及其SUMO化调控与糖尿病肺改变

核因子κB(NF-κB)是一种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子,受到外界刺激时可被激活进入细胞核参与炎性反应。小泛素相关修饰物(SUMO)广泛存在于真核细胞中,包括SUMO1、SUMO2、SUMO3和SUMO4 4个成员。SUMO可以与靶蛋白(如IκB)结合,对其进行SUMO化修饰,间接调控NF-κB转录。近年来研究发现,NF-κB在糖尿病及其并发症的发生、发展中起着重要作用。现就NF-κB的结构,信号通路及其调控以及与糖尿病肺脏改变的关系进行综述。     

NF-κB信号通路中LUBAC突变引起自身炎症性疾病的研究进展

<正>"自身炎症性疾病"是一种以早发性全身炎症为特征的多种遗传性疾病,以发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变为突出症状[1-2]。核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是由一种二聚体组成的转录因子,可被多种刺激激活,如促炎细胞因子等,活化NF-κB参与调节天然免疫和适应性免疫的过程,NF-κB调节障碍与各种疾病密切相关。泛素化是指泛素翻译后修饰的一种常见形式,泛素化对NF-κB信号通路有正向调控作用。线性     

Pellino1 SUMO修饰位点突变对TRAF6介导的NF⁃κB信号转导的影响

目的：研究Pellino1蛋白翻译后修饰——小泛素相关修饰物（small ubiquitin?related modifier,SUMO）修饰对肿瘤坏死因子受体相关分子?6（TNF receptor associated factor 6,TRAF6）介导的核因子κB（nuclear factor κB,NF?κB）信号转导的影响。方法：构建Pellino1 SUMO修饰位点突变的质粒,与TRAF6、泛素（ubiquitin,Ub）质粒共转染至HEK?293细胞中,荧光显微镜观察转染效率,免疫共沉淀的方法检测突变型Pellino1与TRAF6的相互结合作用;同时,检测Pellino1和TRAF6的泛素化修饰水平。采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导炎症反应,分提胞浆胞核蛋白,Western blot检测核因子κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF?κBα,IκBα）的磷酸化和NF?κB P65的核转位,分析Pellino1蛋白SUMO修饰突变对TRAF6介导的NF?κB信号通路的影响。结果：与野生型Pellino1相比,SUMO修饰突变型Pellino1不仅增加Pellino1的自身泛素化修饰水平,而且可增加其与TRAF6的相互结合作用,并增强TRAF6的泛素化修饰;LPS刺激可增加IκBα的磷酸化和NF?κB P65的核转位,转染使Pellino1 SUMO修饰突变高表达可明显增强LPS诱导的NF?κB信号激活。结论：Pellino1 SUMO修饰突变,可通过增加Pellino1的自身泛素化修饰及其与TRAF6的结合,增强TRAF6的泛素化,最终促进TRAF6介导的NF?κB信号通路的激活。     

NF-κB信号通路与小泛素相关修饰物的研究进展

小泛素相关修饰物（SUMO）是新近发现的与泛素相似的一种蛋白翻译后修饰蛋白,其SU-MO的修饰蛋白NEMO是NF-KB的基本调节器,是IKB激酶（IKK）的调节亚单位。在NF-KB信号通路中,SUMO参与了信号降解调节,使靶蛋白SUMO化,参与NF-KB信号通路的激活或抑制。研究NF-KB信号通路与SUM0问存在的联系,将可能为疾病的发病和防治寻找到新机制和靶点。     

去线性泛素化酶OTULIN通过NF-κB通路调节炎症和细胞死亡的研究进展

核转录因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)通路在先天性免疫、抑制炎症反应、影响胚胎着床和发育等多个过程中发挥重要作用。线性泛素化修饰是近年发现的一种特殊类型的泛素化修饰方式。OTULIN是目前发现的可特异性降解线性泛素链的去泛素化酶。多数研究提示OTULIN可通过NF-κB通路调节炎症和细胞死亡,本文就此做一综述。     

去SUMO化蛋白酶的生物学功能与作用基础研究

小泛素样修饰蛋白(SUMO)修饰是一种新发现的类泛素蛋白质修饰形式.SUMO修饰由活化酶E1、接合酶E2和连接酶E3等三个酶相继作用来完成.同时它又是一个动态的、可逆的过程,其去SUMO修饰的过程则是由SUMO特异性蛋白酶(SENP)家族来介导.在蛋白质SUMO修饰的动态过程中,SENP介导的去SUMO过程是决定其靶蛋白质SUMO修饰水平的一个主要因素,同时也是SUMOylation被调节的一个主要环节.SENP家族包括SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7等成员,每个成员具有不同的细胞内定位和底物特异性.虽然对其生化特性进行了大量研究,但SENP在参与的细胞生命活动过程中的作用并未十分了解.我们通过分析SENP1和SENP2基因敲除小鼠的表型,发现了SENP1通过正反馈机制调控缺氧-HIF1α和雄激素受体所介导的信号通路,从而在HIF1α与AR所参与的生理病理过程中发挥了重要作用.同时,我们发现SENP2通过调控PeG的活性,参与心脏的发育过程.这些结果表明SENP在调控其靶蛋白所参与的信号通路中发挥了重要作用.     

β-抑制蛋白调控炎症性疾病的研究进展

β-抑制蛋白(β-arrestins)是一类介导受体脱敏的重要可溶性蛋白质,其生物功能多种多样,能调节细胞的增殖、生存、凋亡及基因转录过程。β-arrestins参与调节机体的炎症和免疫反应过程,抑制促炎转录因子NF-κB的基础活性,调节Toll样受体(TLR)/NF-κB信号转导通路对NF-κB的活化。β-arrestins参与多种炎症性疾病的发生发展,如炎症性肠病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎和支气管哮喘等。β-arrestins通过多种途径调节其炎症反应,对于β-arrestins的研究将有助于揭示炎症性疾病的发病机制,为炎症性疾病的治疗提供新的思路。本文就近年来关于β-arrestins调控炎症性疾病的研究进展作一简要综述。     

SUMO修饰在细胞凋亡中的调控作用

小泛素样修饰物 (small ubiquitin related modifiers,SUMOs)修饰是一种类泛素蛋白质翻译后修饰形式,SUMO特异性蛋白酶(sentrin-specific proteases,SENPs)家族介导去SUMO化修饰。细胞凋亡是发生肿瘤、神经系统退行性疾病、心肌病等的重要机制。细胞凋亡发生过程受信号通路精确调控,而近年研究报道SUMO修饰在调控凋亡信号通路中扮演重要角色。现就SUMO修饰在凋亡信号通路中的最新研究进展做一综述。     

SENP3在疾病发生发展中作用的研究进展

小泛素样修饰蛋白(SUMO)特异性蛋白酶(SENP)能介导SUMO前体加工和去SUMO化修饰,是细胞内SUMO稳态维持的核心调控因子。SENP3是SENP家族成员之一,分布于核仁并优先催化靶蛋白的去SUMO2/3修饰;通过与靶蛋白结合并去SUMO化靶蛋白调节多种胞内蛋白功能。一旦SENP3的表达异常,便会引发一系列细胞异常活动,最终导致疾病的发生发展。本文对SENP3在疾病中的功能研究进展做一综述。     

辅激活因子及组蛋白协同乙酰化修饰对NF-κB亚基转录调控的影响

核因子κB(NF-κB)信号转导通路在细胞的增殖、分化、凋亡、免疫应答及炎症反应中具有重要的调节作用。炎症调节机制极其复杂,NF-κB在不同的环境下,通过不同的翻译后修饰、协同组蛋白共价修饰以及招募辅激活因子参与调控下游靶基因的表达。辅激活因子具有乙酰基转移酶活性,对转录激活的调控至关重要,而组蛋白的乙酰化修饰一直是表观遗传学研究的热点,其可使NF-κB对靶基因的特异性调控更加精确。两者协同作用在NF-κB亚基转录调控中发挥关键作用。     

乳腺癌相关蛋白的类泛素化修饰研究进展

类泛素蛋白SUMO在调节蛋白质的稳定性和功能中起着关键的作用,此外它还能够通过对转录因子及其共调节因子的修饰来调节蛋白质相互作用、蛋白亚细胞定位、蛋白质二聚化及调控基因转录等.本文通过总结SUMO系统对雌激素信号通路蛋白的修饰作用,以及其他乳腺癌相关蛋白的修饰作用,阐释其在乳腺癌发生发展中的重要功能.     

SUMO特异性蛋白酶家族的结构、分布、功能和调控

蛋白质的翻译后修饰对调节蛋白质的功能活性和定位以及调控细胞周期进程和细胞分化都起着非常重要的作用,其中小泛素样修饰蛋白(SUMO)化修饰是一个可以由SUMO特异性蛋白酶(SENPs)家族逆转的高度动态的过程。SENPs能够从与SUMO连接的靶蛋白上催化去除SUMO,以及从它的前体蛋白上裂解SUMO;同时,此家族部分成员还参与SUMO的成熟活化过程;因此,去SUMO化修饰对于调节SUMO连接蛋白的功能及活性与SUMO化同样重要。本文就SENPs家族的结构及生物学特性作一综述。     

核因子κB在病毒感染过程中的研究进展

核因子κB(NF-κB)广泛地存在于各种真核细胞中,通过调控靶基因的表达参与多种病理和生理过程,包括免疫应答、炎症反应、发育、细胞生长和凋亡等。近年研究发现,NF-κB的活化在病毒感染中也有重要作用,各种病毒通过介导NF-κB信号通路,促使病毒在宿主体内复制转录。该文主要介绍NF-κB信号通路的分子组成与结构及其在病毒感染中的作用机制和研究进展。     

SENP1与恶性肿瘤相关性的研究进展

类泛素蛋白修饰分子(SUMO)是一类小泛素样蛋白修饰物,蛋白SUMO化修饰是维持蛋白稳态的重要方式。SUMO特异性蛋白酶(SENP)是一类去SUMO化的水解酶,通过去SUMO化影响底物蛋白功能,参与调控细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡等众多生物学过程。其中,SENP1在多数肿瘤组织中异常高表达,并通过影响多种信号途径促进肿瘤的发展。该文主要综述了低氧调控SENP1/缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)影响肿瘤进展的机制,SENP1通过调节基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及上皮细胞-间充质转化(EMT)过程参与肿瘤转移,SENP1与c-Myc信号通路相关,SENP1受miRNA调控机制及SENP1在肿瘤耐药及预后中的作用。深入研究SENP1调控肿瘤发生、发展作用和机制将为精准治疗提供新的靶点和策略。     

GIT2参与NF-κB信号通路的负调控

目的核转录因子κB(NF-κB)在炎症、免疫、细胞应激和凋亡中扮演重要的角色。NF-κB信号通路的激活机制都具有十分重要的意义。方法以NEMO为诱饵,用酵母双杂交技术从胎肝文库中分离到了与NEMO相互作用的蛋白质GIT2,以GIT2为诱饵,筛选到的猎物发现有4种分子直接参与NF-κB信号通路激活的调控,包括NEMO、TRAF1、TNFAIP3和TNIP1。结果利用GIT2、A20和NEMO内源抗体检测了细胞中GIT2、A20和NEMO的表达,发现HEK293细胞中有GIT2、A20和NEMO的表达,并用Western blot和RT-PCR的方法检测了在HEK293细胞中A20 siRNA和GIT2 siRNA具有一定的干涉效果。通过复合体实验表明,GIT2可以促进A20与NEMO的结合。另外,在HEK293细胞中过表达和敲减GIT2发现GIT2可以促进A20使NEMO发生去泛素化,进而调控NF-κB的下游靶基因的转录。但GIT2调控NF-κB的分子机制还需要进一步的确证。结论 NEMO的相互作用蛋白GIT2在NF-κB信号通路中起重要的作用,GIT2作为一种新的调节NF-κB信号通路的分子,为研究NF-κB的调控机制提供了新的线索。     

keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性研究进展

keap1是细胞内信号通路中一种非常重要的调节蛋白,其最常见的靶标蛋白是核转录因子Nrf2,主要介导细胞抗氧化应激反应。keap1除了能调节Nrf2,还能直接影响NF-κB信号通路,与炎症、肿瘤、白血病、神经系统疾病等关系密切。keap1可以介导不同的信号通路,协调不同信号通路的反应。本文主要就keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性的研究进展做一简要综述。     

蛋白泛素化修饰调控炎性肠疾病发生和发展的研究进展

炎性肠疾病是一种慢性胃肠道功能紊乱的炎症性疾病。泛素化是一类重要的蛋白质翻译后修饰方式。近年来关于泛素化-去泛素化系统在炎性肠疾病发生和发展中的作用已成为研究热点。目前蛋白泛素化修饰调控炎性肠疾病过程所需的E3泛素连接酶中,分子生物学研究较为清楚的有环指蛋白183（RNF183）、环指蛋白20（RNF20）、Itch和锌指蛋白A20。其中RNF183可靶向核因子κB抑制蛋白α（IκBα）泛素化降解促进NF-κB活化;RNF20促进组蛋白H2B单泛素化从而下调相关炎症因子的转录;Itch促进维甲酸核孤儿受体γt泛素化降解抑制IL-17介导的肠炎;A20以其特有的泛素化和去泛素化双重活性影响炎性肠疾病的发展。本文综述了以上分子在炎性肠疾病发生、发展和转归中的作用及调控机制。     

泛素连接酶 E3 Nedd4结构域家族对成骨细胞增殖成熟分化的调节

泛素蛋白酶体系统所介导的泛素化修饰在蛋白质的定位、代谢、调节和降解中都起着十分重要的作用,可以说泛素蛋白酶体降解系统是调控蛋白质动态平衡一个必不可少的过程［1］。这一系统中,泛素连接酶 E3作为关键酶,负责确定蛋白质泛素化的特异性,识别靶蛋白底物,并引发蛋白酶体降解蛋白质。所以,E3泛素连接酶是整个泛素化修饰过程的关键因子。在骨骼系统中,成骨细胞作为骨形成的主要功能细胞,其增殖、分化、成熟等各个阶段受到各种细胞因子、转录因子和信号通路的调控。神经前体细胞表达发育调控样蛋白4（Nedd4）是泛素连接酶 E3中具有 E6同源相关蛋白羧基端结构域（HECT 结构域）家族的重要组成部分［2］。此家族的多个成员能够通过泛素化作用调控与成骨细胞增殖分化凋亡相关的信号通路,如转化生长因子－β（TGF －β）和骨形态发生蛋白（BMP）、磷酸化的促分裂原活化蛋白激酶2（MEKK2）等经典通路。所以,泛素蛋白酶体系统也与成骨细胞的周期、增殖、凋亡、分化等活动密切相关。泛素化酶尤其是 Nedd4泛素连接酶 E3家族在其中的作用机制如能被阐明,对解释多种骨科疾病如骨质疏松的发生机制以及治疗靶点有重要意义。近年来,除了经典通路的调节以外,对Nedd4家族的研究也有了很多新的突破。本文就近年来关于泛素连接酶 E3 Nedd4家族调控成骨细胞增殖、分化、凋亡过程的最新研究进展综述如下。