降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_(a,b,c)),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_(a,b,c)),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

5α-△9(11)-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△⁹⁽¹¹⁾-16-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50%的16β-甲基-△^1,4,9(11)-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△¹,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50%17α甲基-17β羟基-△^1,4-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

18-甲基炔诺酮中间体的拆分

D-及L-18-甲基炔诺酮是以消旋19-去甲基13β-乙基-3β,17β-双羟基17α-乙炔基-4-雄甾烯(Ⅲ)为原料,经Ⅲ的丁二酸单醋与(+)α-甲基苯乙胺成盐,然后分离,分别水解,氧化即得D-左旋18-甲基炔诺酮(Ⅶa)和L-右旋18-甲基炔诺酮(Ⅶb)。如用(—)α-甲基苯乙胺,首先得L-构型的右旋18-甲基炔诺酮(Ⅶb),而母液中的D-左旋体未进行分离。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I₆,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I₁₀,F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I₁₁,F-30111)三个具有较好抑制作用。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

4-无取代单环β-内酰胺抗生素合成方法的研究

本文报道了用L(+)—天门冬氨酸为原料,经Schmidt重排反应得到L(+)-2,3-二氨基丙酸,再在Ph₃P—(PyS)₂—CH₃CN系统中环合得到4-无取代单环β-内酰胺抗生素的关键中间体,N-苄氧甲酰基-3 S-氨基-2-氧吖丁啶(Ⅲ)的方法。研究了用2,2′-二苯并噻唑二硫醚代替(PyS)₂作为环合氧化剂;以(Ⅲ)制备了三个新的单环β-内酰胺抗生素衍生物(Ⅷa),(Ⅷb)和(Ⅷc)。     

16α-甲基-3β,17α-二羟基-5α-孕甾-20酮-3β-醋酸酯的微生物转化

16 α-Methyl-3 β,17 α-dihydroxy-5 α-pregnane-20-one-3 β-acetate (Ⅰ) was prepared from tigogenin and then incubated with a mixture of Mycobacterium smegmatis (MS₁) and Arthrobacter simplez (A₁) to give 16 α-methyl-17 α-hydroxy-△^{1, 4}-pregnadiene-3,20-dione (Ⅱ) with about 63% yield.Compound (Ⅱ) when incubated with Absidia glauca (AG₁) gave about 55% yield of 16 α-methyl-11 α, 17 α-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione (Ⅳ).     

前列腺素的研究Ⅰ 消旋前列腺素F_(2α)及其ω-乙基同系物的合成

本文对Corey合成光学活性PGF_2α路线进行简化,合成了dl-PGF_2α及dl-ω-乙基PGF_2α,用Arbuzov反应合成2-氧庚烷磷酸二乙酯(7A)及2-氧壬烷磷酸二乙酯(7B)。用Moffatt氧化(DMSO,DGC,无水磷酸)将氢解物(5)氧化为醛(6),用过量二异丁基铝氢于-78°还原3′-醇(9Aα及9Bα),可将其γ-内酯还原为γ-内半缩醛,同时除去5-联苯甲酰基,生成中间体(10Aα)及(10Bα),再与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合得到dl-PGF_2α(11A)及dl-ω-乙基PGF_2α(11B).     

氯霉素,Ⅱ.α-溴代-对-硝基苯乙酮的合成

本文叙述了二种制备氯霉素的重要中間体α-溴代-对-硝基苯乙酮的方法。(一) α-苯基-β-溴代乙醇(Ⅱ)經硝化生成α-对-硝基苯基-β-溴代乙醇硝酸酯(Ⅲ),将此硝酸酯直接水解即生成相应的醇,但以先轉化成α-对-硝基苯基-β-溴代乙醇乙酸酯(Ⅳ),然后醇解成α-对硝基苯基-β-溴代乙醇(Ⅴ)收率較高,后者可用鉻酸氧化成α-溴代-对-硝基苯乙酮(Ⅳ),由最初原料苯乙烯(Ⅰ)計算全程收率分別为37.2%与40.8%。(二) β-溴代乙苯(Ⅶ)依次經硝化及氧化作用亦生成α-溴代-对-硝基苯乙酮(Ⅵ),全程收率50.8%。     

胍乙哌啶甲基衍生物的药理作用

小白鼠腹腔注射胍乙哌啶、BD-37、BD-38、胍乙啶和BD-31的LD₅₀分别为367,243,202,155和78 mg/kg。麻醉大白鼠和猫静脉注射胍乙啶、胍乙哌啶和BD-37出现血压短暂下降继而升压,然后再下降,而BD-38和BD-31仅有降压作用。急性降压强度BD-38和BD-31较强,BD-37和胍乙啶次之,胍乙哌啶最弱。胍乙啶、胍乙哌啶、BD-37和BD-31抑制酪胺的升压作用;对去甲肾上腺素的升压,除BD-31稍有抑制外,胍乙啶、BD-37和BD-38反有增敏作用。胍乙啶、胍乙哌啶和BD-37明显增强豚鼠心房的收缩,BD-38和BD-31则无此作用。离体豚鼠输精管和猫颈交感神经实验说明,BD-31阻断交感神经节的作用较强,对神经末梢也稍有阻断;BD-37和BD-38阻断交感神经末梢与胍乙啶的作用强度相仿;胍乙哌啶只对输精管稍有阻断作用。胍乙啶、胍乙哌啶、BD-37和BD-38可减低大鼠心脏内去甲肾上腺素的含量,BD-31未见减低。以上结果表明:BD-38能选择地阻断交感神经末梢,而无胍乙啶的交感类似反应,并具有较强的降压效果。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅣ.α-氯-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类及其乙烯噁二唑类衍生物的合成

Synthesis of 35 new compounds of α-chloro-β-(5-nitro-2-furyl) acrylamides and 5-[α-chloro-β-(5-nitro-2-furyl ) vinyl]-oxadiazoles by known methods are reported. In preliminary test in mice 10 compounds were found to possess pronounced activity against Schistosomiasis japonica. Among these Ⅰ₁₂, Ⅰ₁₃, Ⅰ₁₄, Ⅰ₂₀, Ⅱ₁ and Ⅱ₈ were shown to be the most effective.     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

细花雪胆中的新成分——新葫芦素

本文报告从细花雪胆(Hemsleya graciliflora(Harms)cogn)地下茎中分离鉴定了五个化合物Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa,Ⅱb和Ⅲ。经UV,IR,¹HNMR,MS分析及催化氢化证明Ia是一个新葫芦素:19-失碳,9β-甲基,10 α-H,2β,3α,16α,20,25-五羟基,△^5,23-羊毛甾二烯,11,22-双酮,25-乙酸酯即葫芦素F-25-乙酸酯(cucurbitacin F-25-acetate)。Ib是雪胆甲素(23,24-dihydrocucurbitacin F-25-acetate)。Ⅱa是葫芦素F(cucurbitacin F)。Ⅱb是雪胆乙素(23,24-dihydro-cucurbitacin F)。Ⅲ是齐墩果酸-28-O-β-D吡喃葡萄糖甙(C₂₈-glucoside of oleanoIic acid)。     

计划生育药物的合成——Ⅲ.dl-前列腺素F2α的定向合成

本文报告dl-PGF_2α的定向合成。从环戊二烯出发,经四步反应先合成得环戊烯二醇(Ⅸ),然后用40%过醋酸立体选择性地引入一个环氧而得双羟环氧物(Ⅹ),此物用辛炔-1-叔丁醚-3的二乙基铝(Ⅺ_c)开裂氧环,即可一步引入前列腺素分子中所需的一个C₁₂-八碳醇侧链,得开环物(Ⅻ),侧链在五元环上的位置通过与Corey合成路线中的中问体(ⅩⅩⅤ)相联系得到证明。开环物(Ⅻ)用MnO₂氧化时,主要得内酯(ⅩⅢ),然后经(i-Bu)₂AlH还原、Wittig反应引入羧酸侧链、再用三氟乙酸水解15-叔丁醚基,即得13-去氢PGF_2α,后者用Na-NH₃-t-BuOH进行炔键的选择性还原,用硅胶柱进行分离,可得dl-PGF_2α和dl-15-epi-PGF_2α。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅦ.β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)-及β-(4,5-二溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类的合成

本文报道β-(4,5-二溴-2-呋喃)-及β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物26个的合成。动物筛选结果表明;化合物Ⅲ₆,Ⅲ₈和Ⅲ₁₃对感染日本血吸虫小白鼠有明显的治疗作用。化合物Ⅱ₆有较明显的预防作用。     

A-环失碳19-去甲基双炔甾族化合物的合成

本文报道利用消旋18-甲基炔诺酮的中间体17β-羟基19-去甲基13β-乙基-4-雄甾烯-3-酮(Ⅲ)和炔诺酮的中间体19-去甲基-4-雄甾烯-3,17-双酮(Ⅵ),经锂氨还原,氧化、环合、炔化四步反应合成A-环失碳19-去甲基2,17α-双乙炔基5α-雄甾烷2,17β-双丙酸酯(Ⅻ_b)及其18-甲基类似物(Ⅻ_a)。A-环失碳双炔甾族化合物-抗孕53号具有较弱的雌激素样活性,且在临床上有一定的抗生育效果,毒性较低。根据10-位和13-位取代基对甾体激素生物活性的影响,我们改变抗孕-53号分子中该两位的取代基。合成了目的物(Ⅻ_a)和(Ⅻ_b)。