“广谱”抗癌药物恩曲替尼的研制

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。恩曲替尼是全球第二个上市的泛组织抗肿瘤药,或称作“广谱”抗肿瘤药,研制者原本的目标是对间变性淋巴瘤激酶(ALK)发生变异的肿瘤和脑转移患者有效的治疗药,却得到对多种与ALK相关的融合蛋白有强效抑制的化合物,而且对在多种组织器官发生的癌变都有治疗效果。这对以靶标为核心的创制提供了又一个跨组织跨器官治疗药的范例。从药物化学视角看,本品以复合物的三维结构为指导,通过分析构效关系反馈于高活性和高选择性的化合物设计。在选定候选物时,对物化性质、化合物的配体效率和药代性质等成药性因素进行了全方位的考量。     

新型分子靶向抗癌药物卡博替尼

随着分子靶向药物的研究及临床应用,分子靶向治疗已成为肿瘤的研究热点。卡博替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药,可抑制多种肿瘤相关的激酶受体,抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管新生,临床证实对转移性甲状腺髓样癌（MTC）有效,已获得美国食品药品管理局（FDA）批准,用于治疗晚期MTC。该文综述卡博替尼的作用机制、药动学、不良反应、药物相互作用及临床试验。     

沃替西汀的合成

目的合成沃替西汀。方法以2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪为原料选用碘化亚铜、乙二醇、磷酸钾催化采用"一锅煮"法制得了沃替西汀。结果用价廉易得的催化剂合成了沃替西汀,收率85%。结论该工艺适合工业化生产。     

抗抑郁新药沃替西汀

沃替西汀是一种新型抗抑郁药,主要药理作用是5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂,5-HT1B受体部分激动剂,5-HT1A受体激动剂和5-HT转运体抑制剂。沃替西汀在抑郁症急性期治疗中疗效肯定,有研究显示其在维持期治疗中能有效预防抑郁症的复发。本文对其药理作用,在抑郁症、认知功能、广泛性焦虑的治疗和改善以及安全性研究等方面的进展进行综述。     

磁性抗癌药物载体的研制

磁性微球抗癌药物载体在体外磁场的引导下,能定向移动和固定在肿瘤部位,本文采用单凝聚冻缩法制备出了直径为3～15μm 的磁性微球载体。载体中抗癌药含量为4.5～30%.     

氢溴酸沃替西汀的合成新工艺

目的研究氢溴酸沃替西汀的新合成工艺。方法以邻氯苯腈与2,4-二甲基苯硫酚为起始原料,经亲核取代反应得到2-(2,4-二甲基苯硫基)苯腈,其氰基水解成酰胺后经霍夫曼降解生成2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺,再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合,最后与氢溴酸成盐得到氢溴酸沃替西汀。结果与结论目标产物结构经1H-NMR、13C-NMR、MS确证。该路线原料价廉易得,操作简单,适合工业化生产,总收率约54%(以邻氯苯腈计)。     

沃替西汀有关物质的合成

为控制沃替西汀的质量,本研究基于其合成工艺,制备了在药物中发现的5个有关物质,分别为l-[2-[(5-氯-2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐(A-HBr)、1-苯基-4-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪(B)、1,2-双[(2,4-二甲苯基)硫基]苯(C)、[1,1'-二萘]-2,2'-二基双(...     

劳拉替尼

<正>劳拉替尼(lorlatinib)由 Pfizer 公司开发,商品名为 Lorbrena,于 2018 年 11 月 2 日获得美国 FDA 批准上市,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。作为第三代 ALK 抑制剂,lorlatinib 被批准用于使用 crizotinib、alectinib、ceritinib 和其他第一代 ALK 抑制剂治疗并出现耐药性的患者。该药为口服处方片剂,有 25 mg、     

依鲁替尼

<正>依鲁替尼(ibrutinib)是Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药,于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Imbruvica,该药用于套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的治疗[1]。依鲁替尼的中文化学名称:1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮;英文化学名称:1-[3(R)-[4-amino-3-(4-phe-     

伊马替尼

伊马替尼 (ｉｍａｔｉｎｉｂ)用于慢性髓性白血病 (ＣＭＬ)的急性发作、急性期或α干扰素治疗失败后的慢性期的治疗。药效学　伊马替尼为竞争性腺苷三磷酸 (ＡＴＰ)抑制剂 ,在ＡＴＰ结合部位阻断ＡＴＰ的结合 ,因而抑制酪氨酸激酶的活性。体外伊马替尼可抑制ＢＣＲ ＡＢＬ(异常蛋白酪氨酸激酶 )表达细胞引起的细胞增殖和肿瘤形成。抑制ＢＣＲ ＡＢＬ表达的细胞系酪氨酸磷酸化的体外ＩＣ50 为 0 .2 5 μｍｏｌ·Ｌ- 1。对慢性期ＣＭＬ、ＣＭＬ急性发作、费城染色体阳性急性成淋巴细胞白血病患者所得的新鲜细胞体外培养抑制的ＩＣ50为 0 .0 1…     

阿西替尼

阿西替尼（axitinib）是由美国 Pfizer 公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。于2012年1月27日获美国 FDA 批准上市,商品名为 Inlyta。该药为片剂,用于治疗对药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌）。阿西替尼的中文化学名称：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯甲酰胺;英文化学名称：N-methyl-2-((3-((1E)-2-(pyridin-2-yl)ethenyl)- 1H-indazol-6-yl)sulfanyl)benzamide;分子式：C₂₂H₁₈N₄OS;分子量：386.47;CAS登记号：319460-85-0。     

阿法替尼

<正>阿法替尼(afatinib)是由Boehringer Ingelheim制药公司开发的一种酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制剂,于2013年7月12日获得美国FDA批准在美国上市[1],商品名为Gilotrif。该药为片剂,用于治疗伴有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC),该药对HER2阳性的晚期乳腺癌患者也有效。     

曲美替尼

<正>2013年5月29日美国FDA批准由葛兰素史克(GlaxoSmithKline,GSK)公司开发的曲美替尼(trametinib)在美国上市,商品名为Mekinist。该药为口服片剂,可用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤,但该药不建议用于已接受过BRAF抑制剂治疗的患者。     

拉罗替尼

<正>由Loxo Oncology公司和德国拜耳公司共同研发的靶向原肌球蛋白激酶(tropomyosin related kinase,TRK)抗肿瘤药物拉罗替尼(larotrectinib,商品名为Vitrakvi)于2018年11月26日获美国FDA批准上市,剂型为胶囊和口服液,用于治疗具有NTRK基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤,而不需要考虑肿瘤的发生部位[1]。     

我国自行研制的头孢菌素--头孢硫脒

头孢硫脒于1974年在我国率先研制成功并投入使用.本品的抗菌谱广,对临床分离的大部分革兰阳性菌(G+)和部分革兰阴性菌(G-)抗菌作用强,值得注意的是,它对肠球菌亦有抗菌作用.本品吸收良好,与本品1g静脉注射相比,本品1 g肌注的生物利用度为(90.3±6.4)%.此外,本品具有血药浓度高、组织分布广和不良反应少等特点.对20多家医院近2000例患者(包括重危病例)的应用获得了满意的临床效果(有效率为90%).     

多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期肺腺癌

目的 探讨多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性。方法 晚期肺腺癌患者60例,随机分为联用组(n=29)和单药组(n=31)。联用组给予多西他赛(60 mg·m~(-2),静脉滴注,第1日)联合阿帕替尼(500 mg·d~(-1),第1日至第21日,21 d为一个周期)治疗,单药组给予多西他赛(给药方式同前)单药治疗。所有患者用药直至疾病进展或不良反应不可耐受。分析比较两组的总缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、不良反应发生率和无进展生存期(PFS)。结果 中位随访时间10.8个月,联用组和单药组的ORR分别为21%和13%,两组相比无显著差异(P=0.419)。联用组和单药组DCR分别为66%和29%,两组相比有显著差异(P=0.005)。联用组最常见的Ⅲ~Ⅳ级不良反应为粒细胞减少(24%),与单药组(19%)相比差异无显著意义(P=0.701)。联用组和单药组的中位PFS分别为4.7个月(95%CI:3.4~5.9)和2.6个月(95%CI:1.8~3.5),两组相比有显著差异(P=0.009)。结论 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗晚期肺腺癌疗效显著,不良反应可控。     

多西他赛联合盐酸埃克替尼治疗晚期肺癌的临床研究

目的探究多西他赛与盐酸埃克替尼联合应用治疗晚期肺癌的效果。方法 117例晚期肺癌患者,按照肺癌治疗方案不同分为联合组(59例)与单一组(58例)。联合组采用多西他赛+盐酸埃克替尼治疗,单一组采用单纯盐酸埃克替尼治疗。比较两组临床疗效、治疗前后生存质量、不良反应发生情况。结果联合组患者治疗总有效率83.05%高于单一组的50.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,联合组心理状态、躯体功能、社会适应能力评分均高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组不良反应发生率为15.25%(9/59),单一组不良反应发生率为27.59%(16/58),两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论将多西他赛与盐酸埃克替尼联合应用于肺癌治疗,临床效果较单用盐酸埃克替尼效果显著,生存质量高,不良反应发生率低,值得推广。