阿帕替尼联合应用替吉奥致严重皮下出血及皮肤破溃1例

<正>甲磺酸阿帕替尼片(apatinib,商品名:艾坦)是一种口服小分子抗血管生成抑制剂,主要作用机制是高度选择性抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的活性,阻断血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合后的信号转导通路,从而强效抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用。该药于2014年10月17日经国家食品药品监     

木犀草素抗肿瘤血管生成作用机制的研究进展

血管生成是恶性肿瘤的标志之一,涉及血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞外基质分解等多种途径。血管内皮生长因子（VEGF）靶向抗肿瘤血管生成是临床肿瘤治疗的有效方法。木犀草素为黄酮类化合物,具有抗肿瘤活性,可通过抑制VEGF及相关信号通路、抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、抑制血管新生分子、抑制孕激素活性、靶向刺激Wnt信号通路、阻断生长停滞特异性蛋白6(Gas6)/受体酪氨酸激酶（Axl）信号通路而发挥抗肿瘤的血管生成作用。归纳了木犀草素抗肿瘤血管生成的作用机制,以期为木犀草素的临床应用提供参考。     

VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

肿瘤的生长和侵袭、转移依赖于新生血管的形成.抑制肿瘤介导的血管生成,阻断癌细胞的营养途径,就可有效抑制癌细胞增殖.血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤新生血管形成中的关键性促血管生长因子,它与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶结合,激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能.因而以VEGF受体酪氨酸激酶为靶点的肿瘤血管靶向性治疗已成为近几年肿瘤治疗的新途径[1-3].     

靶向血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体-2的血管生成抑制剂

血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)是调节血管生成、内皮细胞增殖和迁移等的关键调控因子。通过阻断VEGF与VEGFR-2的结合可抑制新生血管形成,而新生血管的形成是肿瘤生长和转移的基础。介绍VEGF/VEGFR-2在血管形成中的作用,以及具有抗肿瘤作用的靶向VEGF/VEGFR-2的血管生成抑制剂的研究近况。     

基于网络药理学探讨黄柏-透骨草治疗类风湿关节炎的机制

目的采用网络药理学研究方法筛选黄柏-透骨草治疗类风湿关节炎(RA)的活性成分、作用靶点及通路,探讨其潜在作用机制。方法采用中药系统药理学分析平台(TCMSP)筛选黄柏-透骨草中口服生物利用度≥30%,类药性≥0.18,渗透性≥0.4的活性化合物。通过DisGeNET数据库筛选RA相关的疾病靶点,应用Cytoscape 3.7.1软件构建黄柏-透骨草治疗RA的成分-靶点-通路网络,采用String数据库构建蛋白质相互作用网络,利用DAVID数据库对靶点进行基因本体(GO)和基因功能(KEGG)富集分析。结果筛选出防己碱、小檗碱、槲皮素等10个药物核心成分,前列腺素G/H合成酶2、磷酸肌激酶、丝裂原活化蛋白激酶等13个关键靶点,共同靶点主要富集于正向调控蛋白磷酸化、肿瘤坏死因子(TNF)通路、 Toll样受体通路、血管内皮生长因子(VEGF)通路、缺氧诱导因子-1 (HIF-1)通路、PI3K/AKT信号通路等132个生物过程和89条信号通路。结论黄柏-透骨草对治疗RA具有多成分-多靶点-多途径的作用特点,作用机制可能与调节免疫细胞和滑膜成纤维细胞的异常增殖、降低炎症反应有关。     

靶向血管内皮生长因子及其受体的抗肿瘤药物研究进展

血管生成对肿瘤的生长和转移起着关键作用,血管内皮生长因子（VEGF）及其受体信号通路是调节肿瘤新生血管生成的重要途径,因此,近年来以VEGF及其受体为作用靶标的抗肿瘤血管生成治疗已经成为研究热点,目前已有多种药物上市或处于临床试验阶段。本文主要综述了VEGF及其受体在肿瘤血管生成调节机制中的作用,同时着重介绍靶向VEGF及其受体的抗肿瘤药物的新近研究进展、临床应用及存在的问题。     

Ang-2和VEGF在类风湿关节炎滑膜组织中的表达研究

目的研究Ang-2和VEGF在类风湿关节炎滑膜组织中的表达及其对类风湿关节炎血管新生和病情进展的意义。方法选取34例RA和30例OA患者的滑膜组织，分别用免疫组化方法检测Ang-2和VEGF在类风湿关节炎滑膜组织中的表达水平及二者的相关性。结果RA滑膜组织衬里层与衬里下层的成纤维细胞、巨噬细胞样细胞、血管内皮细胞均见Ang-2和VEGF的阳性表达分布，两者比较，阳性细胞的染色程度、染色细胞数与分布范围大致相等。RA患者滑膜Ang-2和VEGF表达水平明显高于对照组。结论Ang-2和VEGF与RA的发生、发展密切相关，VEGF可能通过上调Ang-2促进RA的血管新生．阻抗Ang-2和VEGF有望成为类风湿关节炎治疗新的靶点。     

血管内皮生长因子及其受体的研究进展

<正>血管内皮生长因子(VEGF)家族及其受体在血管生成和血管通透性中有很重要的作用。当前VEGF家族有7个,分别是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F及胎盘生长因子(placenta growth factor,PIGF)。VEGF家族的受体分为酪氨酸激酶受体[VEGFR-1(或Flt-1)、VEGFR-2(或KDR)、VEGFR-3]和非酪氨酸激酶受体[神经纤维网蛋白-1     

类风湿关节炎中促血管新生细胞因子的研究进展

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种机体免疫异常引起的,以对称性关节疼痛、肿胀和僵硬为主要表现的炎性疾病。近年来,人们在对RA机体全身的免疫学机制异常进行探讨的同时,对滑膜本身病变在关节炎发病机制中的作用逐渐重视。研究已证实RA滑膜早期即表现大量的新生血管,多种生长因子表达异常。滑膜血管新生,血管翳的形成在RA的发病中有重要意义。而血管新生阻断剂的应用,可抑制新生血管的形成,减少血液供应,为治疗类风湿关节炎提供了新途径^[1]。本文就RA中血管新生及促血管新生相关细胞因子的研究进展进行综述。     

微管抑制剂C9抑制新生血管生成的作用机制

目的:研究微管抑制剂C9对新生血管生成的抑制作用及其机制。方法:利用流式细胞术和TUNEL法,检测C9逆转血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)抗无血清诱导的内皮细胞凋亡;Western Blot法检测C9对生长因子VEGF和bFGF刺激的下游与新生血管生成相关的两条通路Raf-Mek-Erk和PI3K-AKT中Raf,Mek,Erk,Akt磷酸化影响。结果:C9能够逆转VEGF和bFGF抗无血清诱导的内皮细胞凋亡,可以剂量依赖性地下调生长因子VEGF和bFGF下游与新生血管生成相关的两条通路Raf-Mek-Erk和PI3K-AKT中Raf,Mek,Erk,Akt磷酸化,但是对VEGF受体KDR及bFGF受体FGFR1的磷酸化没有影响。结论:C9主要通过直接抑制Raf-Mek-Erk信号通路而抑制生长因子的抗内皮细胞凋亡作用,并产生抑制新生血管生成作用。     

基于FLS细胞ERK信号通路机制的THD抗CIA作用

目的:研究沙利度胺(thalidomide,THD)对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)动物模型CIA大鼠血清炎症因子白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管内皮细胞生长因子(vascular endo-thelial cell growth factor,VEGF)、基质金属蛋白酶-1,-2,-9(matrix metalloproteinase-1,-2,-9,MMP-1,-2,-9)表达的影响,及对成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)ERK信号转导通路的影响,探讨THD治疗RA的可能机制。方法:采用Ⅱ型胶原建立CIA大鼠模型,通过免疫组化观察大鼠关节滑膜血管新生(微血管密度,MVD)情况;THD治疗后用West-ern Blot法检测IL-1β、TNF-α、VEGF、MMP-1,-2,-9表达,并用胶原酶消化法分离培养正常大鼠及CIA大鼠原代FLS;用Western Blot法检测不同浓度的THD处理后的CIA大鼠FLS中ERK和p-ERK表达情况。结果:CIA大鼠造模成功,通过THD治疗能降低CIA大鼠血清炎症因子IL-1β、TNF-α的表达,较造模组分别降低了56%,48%;并能降低血管新生相关因子VEGF、MMP-1,-2,-9表达,较造模组分别降低了52%,52%,13%,33%。并减轻了CIA大鼠的关节炎症及关节滑膜的血管新生;在原代培养CIA大鼠滑膜细胞中THD对FLS中ERK蛋白表达无明显影响,不同浓度的THD作用于FLS,可使p-ERK表达降低(P<0.05),低、中、高浓度的THD组p-ERK分别降低了54%,70%,84%。结论:THD能够调节炎症因子和血管新生相关因子的表达,从而发挥抗炎及抗血管新生的作用,其机制可能与调节ERK信号转导通路有关。     

血管内皮生长因子受体2胞外区3(KDR3)血管抑制活性研究

血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管生成调节因子。血管内皮生长因子受体2(VEGFR2,人VEGFR2也称为Kinase insert domain-containing receptor,KDR)是VEGF的特定膜受体之一。血管内皮生长因子阻断剂可以通过阻断VEGF-VEGFR2信号通路来调节重要的抑癌过程。目前尚没有研究VEGFR2胞外3区(KDR3)抑制血管活性的文献。因此,该研究旨在用大肠杆菌表达可溶性KDR3,并研究其抑制血管生成的活性。采用表面等离子体共振(SPR)技术检测到可溶性表达KDR3与VEGF16 5之间的平衡解离常数为54 nmol/L。采用划痕损伤修复实验来证明KDR3能够显著抑制EA.hy926细胞的迁移能力。最后通过鸡胚尿囊膜实验表明,KDR3在体内同样能够抑制新生血管生成。因此,该文初步论证外源性KDR3作为一种血管内皮生长因子阻滞剂的能力。     

川芎嗪对大鼠胶原性关节炎滑膜VEGF及VEGFmRNA表达的影响

目的观察川芎嗪对大鼠胶原性关节炎滑膜血管生成及VEGF表达的影响。方法Ⅱ型胶原皮内注射诱导W ist-ar大鼠关节炎,给予不同剂量的川芎嗪连续灌胃30 d。检测关节炎指数积分和炎症足垫厚度,免疫组化计算滑膜微血管密度,W estern B lot和RT-PCR方法分别检测滑膜血管内皮生长因子蛋白和mRNA的表达。结果100 mg.kg-1.d-1川芎嗪组的大鼠关节炎指数和足垫厚度均低于生理盐水组(P<0.05);滑膜微血管密度降低,VEGFmRNA表达及VEGF蛋白表达也明显减少,与模型组相比差异均有显著性(P<0.05)。结论川芎嗪可减轻大鼠胶原性关节炎的发展,抑制滑膜的血管病理性增生,其机制与抑制滑膜表达血管内皮生长因子密切相关。     

重组腺病毒介导的内皮抑素抗关节炎大鼠滑膜血管新生机制的研究

目的研究重组腺病毒介导的人内皮抑素(rAD-GFP-ES)对大鼠Ⅱ型胶原诱导型关节炎(CIA)血管新生的影响。方法首先,扩增并纯化重组腺病毒。然后,建立CIA模型,自造模次日治疗组给予rAD-GFP-ES(1×1011pfu·kg-1·wk-1×4wk),在第4周取膝关节进行免疫组化检测其滑膜的微血管密度(MVD),取血清进行Western blot检测大鼠体内内皮抑素(ES)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的表达并计算相对含量。结果①感染rAD-GFP-ES的大鼠体内ES获得了稳定表达,是非模型组的2.4倍。②感染rAD-GFP-ES可使滑膜新生血管数目明显减少,同时能降低VEGF和MMP-3的表达。结论VEGF和MMP-3可能共同促进CIA大鼠滑膜血管新生的形成和发展,rAD-GFP-ES可能通过抑制VEGF和MMP-3的表达而发挥抗滑膜血管新生的作用。     

Bevacizumab(Avastin)眼科应用的研究进展

眼底很多常见病的发病都是因为新生血管引起的.在人类CNV(脉络膜新生血管)的组织切片中已证实有血管内皮生长因子(VEGF)的表达,而且许多动物实验也证实它能够诱导新生血管产生[1].     

血管内皮生长因子在类风湿性关节炎中的研究

类风湿关节炎(rheum atoid arthritis,RA)是一种常见的高发病及高致残性系统性自身免疫性疾病,全世界发病率约0.4%[1]。目前对RA的病理生理机制尚未完全阐明,但关节软骨表面的血管新生是RA病理过程的中心环节却得到了一致公认,它在RA病程的早期便开始作用。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth factor,VEGF)是参与调控血管发生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)的关键分子,具有促进内皮细胞迁移、增殖与分化和增加血管通透性的双重功效。本文对VEGF的来源结构、生物学特性及在RA中的作用等做一简要综述。1V EG F概…     

胎盘生长因子及其受体作为抗癌新靶向的展望

恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管新生。血管内皮细胞生长因子A(VEGFA)和血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)不仅参与病理性血管新生[1],对正常血管生长和维护也有重要的调节作用。VEGFR-2只在肿瘤血管内皮细胞有表达,炎细胞和血管壁细胞不表达或很少表达,而后者在肿瘤性血管新生中确实发挥作用。VEGF家族的另一成员胎盘生长因子(P1GF)及其受体(VEGFR-1)长期以来被忽视[2]。最新研究表明P1GF和VEGFR-1参与病理性血管新生和炎症过程,它们的作用才引起足够的重视。动物实验结果证明PIGF/VEG-FR-1的抗血管新生作用具有多效…     

靶向Neuropilin-1的抗肿瘤研究进展

Neuropilin-1(NRP-1)又称神经鞭毛素蛋白,是一个大小为130～140 kD的非酪氨酸激酶跨膜蛋白,参与脊椎动物胚胎的神经和心血管系统发育。它作为一个多功能受体调节VEGF(血管内皮生长因子),PDGF(血小板衍生生长因子),bFGF(成纤维生长因子)等细胞因子的信号通路,与肿瘤血管新生和肿瘤转移密切相关。NRP-1被认为是一个新的肿瘤治疗靶点,近年来针对NRP-1为靶点的药物研究有不少新进展。本文主要介绍NRP-1的生物学特征,对肿瘤作用以及相关药物研究。     

血管内皮细胞生长因子与抗肿瘤转移治疗的研究

血管内皮细胞生长因子(VEGF)是最重要的刺激血管新生的细胞因子。VEGF的生物学效应是通过其特异性的膜受体即VEGF受体介导实现的。本文就VEGF及其受体的基因和蛋白结构、生物学作用、信号转导通路及在抗肿瘤血管新生治疗方面的研究进展作一综述。     

原肌球蛋白受体激酶a受体阻断剂K252a抑制角膜新生血管的形成的作用机制研究

目的 探讨原肌球蛋白受体激酶a(atropomyosin receptor kinase a,TrkA)受体阻断剂K252a对角膜碱烧伤后的大鼠新生血管生成的抑制作用及相关机制。方法 选取60只SD大鼠制备角膜碱烧伤动物模型,随机均分为A、B、C及D组,分别给予50、100及200 nmol/L的K252a滴眼液和生理盐水滴眼,一日2次,连续14 d。于碱烧伤后D3、7和14,观察角膜新生血管(corneal neovascularization,CNV)生长情况;酶联免疫吸附试验法检测角膜组织中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α蛋白;免疫印迹法检测神经生长因子(nerve growth factor,NGF)/胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase,ERK)/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)蛋白表达水平;碱烧伤后D14观察各组角膜组织形态学变化。结果 碱烧伤后D3、7及14,D组的CNV长度和面积均大于其他3组(P <0.05...