DNA甲基化与阿尔茨海默病的关系

DNA甲基化在细胞分化、机体的发育成熟以及老化过程中具有重要的调节作用.DNA甲基化的异常会导致年龄相关疾病的发生,阿尔茨海默病(AD)就是其中之一.一方面,导致AD发病的相关基因β-淀粉样前体蛋白(β-APP)裂解酶(BACE)等低甲基化,表达增加;另一方面,抑制AD发病的基因(如NEP等)高度甲基化,表达减少,造成β-淀粉样肽(Aβ)过量产生和沉积.S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是体内主要的甲基供体,SAM/同型半胱氨酸(HCY)循环障碍,常导致DNA甲基化异常,促进AD的发生.DNA的氧化性损伤对于神经元的功能和存活是极其有害的,而DNA甲基化异常加剧DNA的氧化性损伤,阻止DNA修复.本文就DNA甲基化与AD的关系作一综述.     

生长抑制DNA损伤基因45的功能及其作用

许多内源性和外源性的损伤因素均能导致DNA损伤,如活性氧、紫外线辐射、电离辐射、化学致癌药物及烷化剂等.哺乳动物细胞对于致DNA损伤因素的各种刺激会产生一系列应答反应,如细胞周期抑制、DNA修复、DNA去甲基化、细胞生存和细胞凋亡等.生长抑制DNA损伤基因45(Gadd45)在DNA损伤诱导的细胞应答反应中发挥重要作用.细胞内、外环境的多种因素在转录水平、翻译后水平等多个层次对Gadd45进行精确调节.Gadd45家族蛋白与年龄相关疾病、寿命及老化相关.     

组蛋白乳酸化参与调控炎症疾病的组织损伤修复的研究进展

炎症疾病的病理生理机制涉及到表观遗传学调控。组蛋白的翻译后修饰是表观遗传的重要组成部分,衍生自乳酸的组蛋白乳酸化是近年来发现的新型组蛋白翻译后修饰,包括巨噬细胞在内的免疫细胞在炎症疾病组织损伤修复中发挥重要作用。组蛋白乳酸化修饰作为表观遗传修饰介导免疫细胞修复基因、糖酵解基因表达调控及免疫细胞程序性死亡,从而参与调控炎症疾病的组织损伤修复。该文对组蛋白乳酸化参与调控炎症疾病的组织损伤修复的研究进展作一综述。     

《表型遗传修饰与肿瘤》出版发行

本刊讯本刊编委房静远教授主编的《表型遗传修饰与肿瘤》2003-04由上海科学技术出版社出版发行全国新华书店发行每本定价48.00元.在基因表达的调控中,表型遗传修饰(epigenesis,又译为表观遗传修饰,遗传外修饰或后生修饰)占主导地位.染色体由DNA和组蛋白包裹而成.表型遗传修饰学说的主要内容是下调转录的DNA甲基化,而与之密切相关的增强基因表达的组蛋白乙酰化也常常被一并述及.许多疾病,如某些遗传病,病毒感染和肿瘤受表型遗传改变的影响.各种肿瘤的发生过程中有癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化,也同时存在着乙酰化的紊乱.通过干预…     

胰腺癌中表观遗传修饰研究进展

胰腺癌的形成受遗传学和表现遗传修饰的影响.基因突变或缺失(遗传学)参与肿瘤的形成,DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等(表观遗传修饰)调节基因表达.随着基因组筛选技术的发展,胰液中DNA甲基化定量检测是诊断胰腺癌的潜在工具,以DNA甲基化和组蛋白乙酰化为基础的表观遗传学是胰腺癌治疗领域中的新靶点.本文对胰腺癌发生发展过程中出现的表遗传修饰异常,以及其生物学和临床意义前景作一介绍.     

组蛋白修饰与相关疾病研究

<正>表观遗传学是针对不涉及DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、染色质结构状态和基因表达谱在细胞间传递的遗传现象的一门科学。目前表观遗传学通常被定义为基因表达通过有丝分裂或减数分裂发生了可遗传的改变,而DNA序列不发生改变〔1〕。其机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。目前已知核小体组蛋白蛋白质的共价翻译后修饰在基因调控中发挥着重要作用。常见的组蛋白尾部修饰方式     

赖氨酸特异性去甲基化酶1调节细胞凋亡的研究进展

<正>赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylasel,LSDl)是最早发现的组蛋白去甲基化酶,它对特异性甲基化组蛋白进行去甲基化修饰,逆转组蛋白氨酸甲基化修饰。它的发现使人们认识到,组蛋白甲基化修饰也和其他修饰过程一样,是动态、可逆的;随之发现,单胺氧化酶抑制剂是LSDl有效的化学合成抑制剂。进一步研究表明,LSDl的去甲基化修饰作用不仅局限于组蛋白的特异性赖氨酸,它对某些非组蛋白赖氨酸具有同样的特异性去甲基化修饰作     

组蛋白H4的共价修饰在表观遗传调控中的作用研究进展

表观遗传学主要从基因组修饰的角度来研究基因表达的调控机制,其中最具代表性的就是DNA甲基化.组蛋白H4的共价修饰包括甲基化、乙酰化及磷酸化,主要通过对其氨基末端残基的翻译后修饰对染色体结构和基因转录进行调控,在表观遗传调控中起着重要作用.如组蛋白H4-K16位的乙酰化的缺失和K20的三甲基化会导致人类癌症的发生[1].H4-K16的乙酰化是雄性果蝇X染色体高度活化和人细胞中染色质转录激活的标志[2].这些不同的共价修饰之间存在着相互作用,一种修饰的存在可以指导或抑制另一种修饰的存在.如体内和体外的研究都证实H4-K20的甲基化抑制H4-K16的乙酰化,而H4-R3的甲基化可以促进H4-K8和H4-K12的乙酰化.     

糖尿病肾脏病DNA甲基化的研究进展

糖尿病肾脏病(DKD)是糖尿病微血管并发症之一, 是导致终末期肾脏疾病的主要原因。DKD的发病机制除遗传易感基因因素以外还有环境因素, 而表观遗传学已被证明在遗传学和环境之间起桥梁作用。表观遗传学研究内容主要包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA调控。近年来, 国内外在DKD的DNA甲基化研究方面有长足发展, RNA甲基化研究也越来越引起关注。因此, 该文主要就目前DKD的DNA甲基化研究进行综述, 提出基于DNA甲基化研究可能的DKD诊断与治疗策略。     

组蛋白修饰酶抑制剂联合免疫检查点阻断疗法在肿瘤领域的研究进展

组蛋白修饰在基因调控、肿瘤细胞的增殖和凋亡以及DNA修复等方面发挥了重要作用.近年来,以PD-1、PD-L1及CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著的临床疗效,但临床应用中仍有部分患者无应答.目前众多研究发现,组蛋白修饰中甲基化、乙酰化和泛素化参与了肿瘤微环境中免疫细胞的增殖、分化等过程,并发现...     

表观遗传学与糖尿病肾病

表观遗传调控主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA(miRNA)等.糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要的慢性并发症之一.一些特定基因的启动子区甲基化水平异常,组蛋白乙酰化与去乙酰化及miRNA等都参与了DN的发生、发展.对表观遗传学与DN关系的研究,可为进一步认识和治疗DN提供一种新的途径.     

表观遗传变化与肝癌

表观遗传修饰主要包括组蛋白乙酰化和DNA甲基化,组蛋白乙酰化和DNA低甲基化可促进基因表达,反之,则可抑制基因表达。在肝细胞癌的发生发展过程中,抑癌基因的甲基化特别是高甲基化起着重要作用,与肝细胞癌的形成有密切关系。另外,肝炎病毒等对抑癌基因的甲基化也起一定的调节作用。肝癌的表观遗传学研究对肝癌的早期诊断和病情预后的监测及其防治具有重要意义。     

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗肿瘤机制及其对消化系肿瘤的治疗作用

表观遗传修饰(epigenetic moclification)调控基因表达．其主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化。关于DNA甲基化在消化系肿瘤中的作用，笔者已在本刊2003年第2期中有所论述。在组蛋白乙酰化的可逆过程中，组蛋白乙酰化酶(即组蛋白乙酰基转移酶，histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases，HDACs)分别起乙酰化和去乙酰化作用。     

表观遗传学与非酒精性脂肪肝及相关代谢紊乱

随着生活方式的改变,非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发生率逐渐升高,且肝脏脂肪异位沉积会引起胰岛素抵抗,进而促进2型糖尿病的发生,其发病机制目前尚不明确.表观遗传学受环境、饮食等因素的影响,对基因表达具有调控作用.研究表明,细胞色素C亚单位7A多肽1(COX7A1)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NDUFB)6和葡萄糖激酶启动子CpG位点的高度甲基化可导致相应基因的表达水平下降,而这些基因的表达量下调与胰岛素抵抗的发生密切相关.同时研究报道在NAFLD存在多种microRNA异常表达,因此基因的表观遗传修饰如DNA甲基化、组蛋白修饰及microRNA在NAFLD及糖脂代谢异常的发生机制中起重要作用.     

AlkB蛋白介导的DNA氧化脱甲基化作用的研究进展

环境和细胞内各种因素所引起的DNA碱基甲基化改变可导致DNA损伤.DNA损伤修复对维持基因组功能的完整性非常蘑要,如未及时修复可能导致遗传信息功能的改变,并引起相关疾病,如癌症、发育缺陷等.最近发现AlkB蛋白家族利用单核非血红素Fe2＋以及α-酮戊二酸作为辅助因子和协同底物可直接祛除部分DNA碱基甲基化损伤.因此,对AlkB功能的深入研究有助于了解DNA损伤修复机制以及研发新型抗肿瘤药物.     

表观遗传修饰与肿瘤

表观遗传学是指基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传的现象,主要包括基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深入,尤其是去甲基化药物阿扎胞苷(azacitidine)及其脱氧衍生物5-氮杂2’-脱氧胞苷(5-Aza-dC)在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究热点,本文就DNA甲基化和组蛋白修饰在肿瘤诊断及治疗等方面的研究作简要介绍。     

组蛋白甲基化肽基精氨酸脱亚胺酶4与自身免疫病

组蛋白位于真核细胞的细胞核中,是高度保守的蛋白质.它分为:①核心组蛋白(H2A,H2B,H3,H4),是核小体核心部分,DNA包裹在外面.②联结组蛋白(H1,H5).每2个核心组蛋白聚集形成一个大约有147 bp的DNA分子包绕的1.7圈左手超螺旋翻转的八聚体.在细胞核中DNA浓缩且结构致密,调整DNA结构会形成转录机制,这一过程像个随着特殊刺激能够打开和关闭的抽屉.每个组蛋白亚型都会产生不同的化学修饰导致转录调节,在细胞周期、生长发育、分化中起到重要作用.这些化学修饰包括甲基化、磷酸化、泛素化、乙酰化等.组蛋白的甲基化修饰在染色质结构改变和基因转录调控中起重要作用,与多种疾病的发生密切相关.现将组蛋白甲基化与自身免疫病方面的相关研究进行综述.     

DNA修复功能的研究近况

脱氧核糖核酸(DNA)是生命遗传的物质基础,它与组蛋白和非组蛋白共同组成细胞核内染色质的主要成份。自然环境中的一些有害因素(如核辐射、某些化学物质等)能造成DNA损伤,导致人体衰老,产生各种疾病,如放射病、遗传病及肿瘤等,因此,研究DNA的损伤与修复,具有十分重要的理论和实践意义。本文简要介绍近年来国内DNA损伤与修复能力的研究概况,并联系衰老进行讨论。     

hTERT表达的表观遗传调控研究进展

端粒酶逆转录酶(hTERT)是端粒酶的限速成分,hTERT基因的表达调控对端粒酶表达活性调节起决定性作用.表观遗传学是在不改变DNA序列情况下,通过DNA和组蛋白修饰或者非编码RNA影响基因表达,这种改变具有可遗传性,其在基因表达调控中具有重要作用.同样,表观遗传学可通过DNA甲基化,组蛋白乙酰化与甲基化和非编码RNA来调节hTERT基因表达,是端粒酶活性调节的重要机制.     

经典组蛋白去乙酰化酶在中枢神经系统中作用

<正>表观遗传学是指不改变脱氧核糖核酸(DNA)序列而产生的可遗传变化,其在调节基因组功能中发挥关键作用,影响基因表达和(或)转录,从而调控机体的生长、发育及病理过程^[1]。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(RNA)等。组蛋白乙酰化核酸修饰是调节DNA功能的重要方式,近年来,研究表明组蛋白乙酰化在神经系统疾病发生发展中起重要作用^[2]。