CQ11逆转多药耐药人胃癌细胞株对多柔比星的耐药

目的:探讨氯喹衍生物CQ11对耐长春新碱(vincristine,VCR)人胃癌多药耐药(multidrug resistance,MDR)细胞株SGC7901/VCR的耐药逆转作用。方法:将SGC7901和SGC7901/VCR细胞分别与各种浓度的多柔比星(doxorubicin,DOX)和/或CQ11在体外共同培养,采用MTT法检测其细胞毒作用;采用荧光分光光度计测定细胞内DOX蓄积量。结果:SGC7901/VCR细胞对DOX的耐药程度是SGC7901细胞的37.5倍。1.0、2.5和5.0 mol/L的CQ11分别使DOX对SGC7901/VCR细胞的敏感性分别增加到2.2倍(P<0.01)、5.5倍(P<0.01)和14倍(P<0.01)。DOX蓄积实验表明,CQ11能显著增加SGC7901/VCR细胞内DOX蓄积,而对SGC7901细胞内DOX蓄积无明显影响。结论:通过增加细胞内DOX蓄积量,CQ11在体外能有效逆转SGC7901/VCR细胞对DOX的耐药性。     

多柔比星纳米载药系统逆转肿瘤多药耐药的研究进展

多柔比星是治疗乳腺癌、肺癌的1种有效的化疗药物。现存的主要问题是临床使用时肿瘤细胞产生多药耐药。为克服多药耐药,研究者们报道了一些利用纳米载药系统传递多柔比星的方法。纳米载药系统生物相容性好,稳定性高,具有药物控释和靶向性的优点,在药物传递中应用广泛。纳米载药系统可分为无机物纳米系统、基于脂质的纳米系统和聚合物纳米系统3种类型,在多柔比星载药中均有应用。综述近年来有关纳米载药系统最新研究文献,对其研究进展作了分析,并展望了其发展前景。     

重组人尿激酶原临床Ⅰ期药代动力学研究

目的:研究健康受试者单次静脉注射重组人尿激酶原(rhproUK)后的药代动力性质。方法:采用ELISA分析方法测定血浆总uPA、sc-uPA抗原浓度以及联合免疫生色底物法测定纤溶活性变化。结果:健康受试者单次静脉注射给药剂量分别为20、40和60mg,血浆uPA、sc-uPA和纤溶活性的AUC和Cmax呈剂量依赖性增加,剂量比为1∶2∶3,AUCuPA之比为1∶2.1∶3.3;AUCsc-uPA之比1∶1.9∶2.9;不同给药剂量组间的uPA、sc-uPA抗原浓度的CLS、VSS、MRT、末端t1/2和tmax等参数无统计学差异。血浆纤溶活性浓度时间曲线的AUC和Cmax随剂量增加而增加,但表现出一定的非线性变化趋势,Cmax之比为1∶2.3∶3.9,AUC之比为1∶2.9∶4.7,CLS与Vd随剂量增加而逐渐减少。结论:健康受试者个体口服20～60mg剂量rhproUK后,血浆总u-PA、sc-uPA抗原浓度变化表现为线性药代动力学;而血浆纤溶活性浓度表现出非线性药代动力学特点。     

脂质体制剂的Ⅰ期临床药代动力学研究进展

目的:回顾新型递药系统脂质体制剂的Ⅰ期临床药代动力学研究现状和研究方法。方法:在国际临床试验注册网站和PubMed数据库中检索有关脂质体制剂Ⅰ期临床药代动力学研究的试验或文献,总结目前研究现状;根据FDA和EMA发布的指导原则,并结合发表最多且较成熟的阿霉素脂质体研究实例,概述主要研究方法和特点。结果和结论:目前多数脂质体制剂仍处于临床前和各期临床试验中,且逐年递增;由于脂质体会改变包裹后药物在体内的药动学和组织分布特点,因此Ⅰ期临床药动学研究至关重要,除进行脂质体制剂和非脂质体制剂的单剂量比较研究或多剂量药动学研究外,还可开展质量平衡研究、组织分布研究、药动学/药效学研究等,分析包裹化或非包裹化的药物及其代谢产物药动学参数,为开展后续临床试验提供药动学信息。     

本芴醇衍生物LY980503逆转人乳腺癌多药耐药细胞株MCF/DOX对多柔比星的耐药性

目的　探讨本芴醇衍生物LY980 5 0 3对肿瘤多药耐药的逆转作用及其作用机理。方法　采用噻唑蓝 (MTT)法检测细胞毒作用 ;采用流式细胞术测定细胞内多柔比星 (Dox)浓度 ;应用人乳腺癌裸鼠移植瘤模型研究LY980 5 0 3对肿瘤多药耐药的体内逆转作用。结果　LY980 5 0 3在 4 .0 μmol·L- 1(非细胞毒剂量 )能大部逆转人乳腺癌耐Dox细胞株MCF/Dox对Dox的耐药性 ;药物蓄积实验表明 ,LY980 5 0 3能显著增加MCF/Dox细胞内Dox蓄积 ;10 μmol·L- 1LY980 5 0 3作用 96h能明显抑制MCF/Dox细胞mdr 1基因表达水平。将MCF/Dox细胞接种于裸鼠皮下 ,接种后d 4 2 ,合用LY980 5 0 3(2 0 0mg·kg- 1·d- 1×3,ig)的移植瘤体积 (0 .34± 0 .19)cm3较单用Dox的移植瘤体积 (0 .90± 0 .32 )cm3显著缩小。结论LY980 5 0 3在体外及体内均能有效逆转MCF/Dox细胞对Dox的耐药性。     

多柔比星海藻酸钠微球体内肝动脉栓塞的药代动力学和评价

目的对多柔比星海藻酸钠微球(DOX-AM)进行体内肝动脉栓塞后药代动力学的研究。方法以中华小型猪为实验动物，动脉造影后超选择至肝动脉分支，实验组行DOX-AM肝动脉化疗栓塞，两个对照组分别行碘油多柔比星(DOX-lipiodol)肝动脉化疗栓塞和单纯多柔比星(DOX)肝动脉灌注；定时取实验动物的外周静脉血，采用高效液相色谱法(HLPC)测定其血药浓度并进行药代动力学方面的相关统计处理。栓塞前后进行影像学检查。结果DOX-AM与单纯DOX溶液灌注和DOX-lipiodol栓塞相比，在血浆半衰期﹑药时曲线下面积、最大血药浓度和平均滞留时间等方面均呈现明显的差异性；肝组织学检查证实DOX-AM栓塞后阻塞在血管内并停留一定时间。数字减影血管造影(DSA)和计算机断层扫描(CT)检查显示栓塞效果可靠，组织学检查显示对肝脏的副作用按碘油多柔比星栓塞、多柔比星海藻酸钠微球栓塞及单纯DOX肝动脉灌注的顺序下降。结论DOX-AM在肝脏行动脉栓塞后，具有明显的缓释作用，可以显著延长药物在体内的停留时间，对肝脏的副作用小于碘油多柔比星肝动脉栓塞。     

氟哌啶醇对人红白血病耐多柔比星细胞株多药耐药性的逆转及其机制

目的　从临床常用药物中探寻逆转肿瘤耐药性的活性物质。方法　应用MTT法测定不同浓度Hal处理的瘤细胞对 0～ 2 0 μmol·L- 1多柔比星 (Dox)的敏感性的影响。RT PCR法分析 12 .5 μmol·L- 1氟哌啶醇 (Hal)处理后多药耐药基因 (MDR1) ,多药耐药相关蛋白 (MRP)和谷胱甘肽S转移酶Pi(GSTπ)mRNA表达的变化。通过流式细胞术观察 0 ,6 .2 5 ,12 .5 ,2 5 μmol·L- 1Hal对细胞内药物蓄积和细胞周期进程的影响。结果　Hal对K5 6 2 /Dox的耐药性具有明显的逆转作用。在 12 .5 ,6 .2 5及 3.12 5 μmol·L- 1时的逆转倍数分别为 8.35 ,4 .2 1及 2 .16。用 12 .5μmol·L- 1Hal处理后 ,MDR1及MRP的mRNA表达水平均呈现时间依赖性明显降低 ,分别较原水平下降76 .3%及 6 4.6 %。药后d 2GSTπmRNA表达下降6 6 .1% ,于d 3回升。Hal处理细胞lh后 ,Dox在细胞内蓄积量明显增加 ,并呈浓度依赖性 ;此外 ,Hal可明显增强Dox对K5 6 2 /Dox细胞的G2 /M阻滞作用 ,12 .5 μmol·L- 1浓度可以使 5 μmol·L- 1Dox的G2 /M阻断由单独应用时的 9.9%± 4 .3%增加到2 3.4 %± 3.0 %。结论　Hal具有较强的逆转K5 6 2 /Dox细胞MDR的作用 ,其逆转机制为多种途径 ,包括相关基因mRNA的表达下调 ,增加细胞内药物蓄积 ,增强Dox对K5 6 2 /Dox在G2     

新抗癌药SR233377的Ⅰ期临床试验和药代动力学

SR2 33377( WIN33377)是噻吨酮类的 4-氨甲基衍生物 ,化学名为 N - [[1 - [[2 - (二乙基氨基 )乙基 ]氨基 ]- 9-氧代 -噻吨基 - 4]甲基 ]甲烷氨磺酰 ,临床前研究证实对实体瘤有良好抑制作用。机理研究表明 ,该药有抑制 DNA合成、嵌入 DNA双链、抑制拓扑异构酶 的作用。研究还发现 SR2 33377对实体瘤的亲和性高于血液系肿瘤 ,并在最大耐受剂量下对实体瘤有一定治疗作用。试验入组 2 5例病理证实为实体瘤患者 ( 1 2男 ,1 3女 ) ,中位年龄 59岁 ( 2 3～ 76岁 ) ,对标准治疗难治的或无效的 ,Karnofsky评分≥ 70分 ,骨髓、肝、肾功能基本…     

重组人肿瘤坏死因子α突变体11a的Ⅰ期临床药代动力学

目的在肿瘤患者中观察重组人肿瘤坏死因子α突变体rhTNF-αD11a的药代动力学.方法在单次肌内注射160×104 U和240×104 U及连续肌内注射160×104U,qd×7d后,用ELISA法测定其抗原浓度.结果方法学检验表明,灵敏度、特异性、线性、线性范围、精密度和回收率均符合要求.肌注0.5 h后血清浓度显著高于内源水平(P≤0.05～0.001),24 h后多数患者恢复至药前水平.Cmax和AUC随剂量增高,平均Cmax分别为10.5和14.7 pg-eq·mL-1,AUC分别为50.1和106.1 pg-eq·h·mL-1,但无统计学差异.Tmax随剂量有延长趋势.连续注射7次后浓度明显低于首次注射(P＜0.05).蓄积因子(AUC第7次/AUC第1次)为0.65.结论在研究剂量范围内单次肌内注射药代动力学近似线性,连续注射后药物浓度呈降低趋势.     

聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究

目的评价聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)注射液在化疗引起的中性粒细胞减少症中的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法入组24例肿瘤患者接受2个周期且剂量相同化疗方案,第1周期为对照周期,第2周期于化疗药物给药结束后48 h皮下注射不同剂量的PEG-rhG-CSF 1次,共设置60、100和150μg.kg-13个剂量组,每组受试患者8例,ELISA法检测受试者血清中PEG-rhG-CSF浓度,并计算PK参数,同时监测受试者CD34+、血常规、血生化指标变化。结果 PEG-rhG-CSF 3个剂量组主要药代参数如下:T12分别为(37.5±7)、(40.8±12)、(80.7±48)h;CL_F分别是(17±9)、(9±4)、(7±2)ml.h-1.g-1;AUC0-t分别是(5,593.6±5,435)、(14,651.3±12,183)、(23,002.5±6,655)mg.h.L-1。第2周期3个剂量组的中性粒细胞绝对值(ANC)最低点均值分别为1.9×109、2.3×109、4.2×109cells.L-1,均比第1周期有所提高。结论 PEG-rhG-CSF在体内呈现非线性药代动力学特征,其在体内维持药效时间长,1次注射即可达到较好疗效。     

Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究

目的:在化疗后引起的中性粒细胞减少症的肿瘤患者中评价Y型聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(YPEG-rHuG-CSF)注射液的I期临床药代动力学和药效学。方法:入组肿瘤患者接受剂量相同的3个周期化疗方案,第1周期为筛选周期,对于绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.5×109.L-1的患者,第2周期化疗药物给药结束后48 h皮下注射1次5个不同剂量[10(预试验组),20,30,45和60μg.kg-1]的YPEG-rHuG-CSF。第3周期为对照周期,于化疗药物开始给药后48 h,随机每日1次皮下注射150或300μg对照药物(特尔津)直到ANC≥5.0×109.L-1。分析YPEG-rHuG-CSF的安全性、有效性及药代动力学特征。结果:共入组30例患者,5个YPEG-rHuG-CSF剂量组的主要药代动力学参数如下:t1/2分别为(88.6±52),(56.9±11),(71.7±23),(73.9±23)和(77.4±14)h;CL_F分别为:(26.7±21),(19.7±5),(19.5±9),(21.6±9)和(12.4±4)mL.h-1.kg-1;AUC0～t分别为(473.2±380),(1 009.8±245),(1 844.8±1 111),(2 342.2±1 029)和(5 332.6±2 120)ng.h.mL-1。本研究在试验药物给药前及给药20 d内未检测到G-CSF抗体。第2周期除预试验组外4个剂量组的ANC最低点均值分别为3.43×109,3.0×109,2.96×109和3.0×109.L-1,均比第1和第3周期有所提高。结论:给药剂量为20～45μg.kg-1时,药物在人体内呈现线性药代动力学特征;在给药剂量增加到60μg.kg-1时,药物在人体内呈现非线性药代动力学特征。YPEG-rHuG-CSF在体内维持药效时间长,1次注射可有效预防中性粒细胞减少症。