紫杉醇透明质酸冻干制剂的制备和药动学研究

目的以透明质酸为载体材料制备紫杉醇透明质酸冻干制剂,并考察冻干制剂在大鼠体内的药动学。方法采用乳匀-冻干法制备冻干制剂;以透射电子显微镜观察其粒子形态;建立冻干制剂及其在血浆中紫杉醇的HPLC分析方法;以紫杉醇注射剂为对照,测定冻干制剂10mg/kgiv给药后,大鼠体内的药动学参数。结果在冻干制剂中,紫杉醇以球形包覆于透明质酸基质中;在溶液中,分散成平均粒径为80nm的包覆微球;大鼠iv冻干制剂和紫杉醇注射剂的药物浓度-时间曲线符合二室模型,其药动学参数AUC分别为(37.68±6.36μg·h/mL和(27.54±5.88)μg·h/mL;CL分别为(0.26±0.04)h-1和(0.38±0.07)h-1。结论透明质酸可能成为一种新的抗癌药物载体。     

紫杉醇还原敏感胶束冻干粉针制备及溶血研究

目的制备紫杉醇还原敏感型透明质酸-甘草次酸(PTX-HSG)胶束冻干粉针,并对其体外溶血性进行考察。方法以冻干粉针的外观、再分散性及粒径为指标,对冻干保护剂种类进行筛选,并考察紫杉醇还原敏感型胶束制剂对兔红细胞的溶血作用。结果 1%葡萄糖为PTX-HSG最佳冻干保护剂;该制剂在0.01~0.2 mg/mL浓度范围内,溶血百分数均小于2%。结论成功制备PTX-HSG冻干粉针剂,具有良好的血液相容性,为紫杉醇新型药物制剂开发奠定基础。     

载紫杉醇的透明质酸-熊果酸胶束冻干制剂的制备及质量评价

目的制备紫杉醇还原敏感型透明质酸-熊果酸(PTX-HSU)胶束冻干制剂,对其进行初步质量评价与稳定性考察。方法以PTX-HSU胶束冻干制剂的外观、复溶性、冻干前后PTX含量变化为指标,对冻干保护剂进行筛选,并在强光、高温、高湿等条件下考察冻干制剂的稳定性。结果 1%甘露醇为最佳冻干保护剂,得到的冻干品色泽均一,复溶后PTX含量未见明显损失,制备的冻干制剂可储存在4℃干燥条件下。结论成功制备较为稳定的PTX-HSU胶束冻干制剂。     

以聚乙二醇为基质的浓苯甲酸水杨酸软膏的处方筛选和稳定性评价研究

 目的 研究浓苯甲酸水杨酸软膏的制备工艺并建立质量控制方法。方法 采用正交实验法筛选最佳基质处方,以乙醇或二甲基亚砜溶解苯甲酸和水杨酸,以聚乙二醇400和聚乙二醇4000作为水溶性软膏基质制备软膏;建立性状、鉴别、检查、含量测定等质控方法,同时考察制剂的长期稳定性。结果 新处方解决了软膏粒度不合格的问题,长期稳定性考察的各项结果均符合药典相关规定。以HPLC同时测定软膏中苯甲酸和水杨酸的含量,平均回收率分别在99.6%～100.6%,99.4%～100.2%之间,RSD为0.52%和0.39%。结论 该制剂制备工艺简便可行,制剂性质稳定,质控方法可靠。     

紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质

目的：制备紫杉醇冻干纳米乳，研究其体外理化性质。方法：以外观和重分散性为指标，对紫杉醇冻干纳米乳所使用的冻干保护剂进行了筛选，考察了纳米乳滴的形态、粒径和ζ电位以及制剂的含量和有关物质，并对最优处方进行了加速稳定性试验。结果：选用甘露醇作为冻干保护剂较好，甘氨酸可提高冻干纳米乳的外观和重分散性能。60℃加速稳定性考察结果表明，紫杉醇冻干纳米乳各项指标变化不大。结论：冻干纳米乳不仅解决了紫杉醇的水溶性问题，而且解决了其化学不稳定性，     

紫杉醇mPEG-PLGA纳米粒的制备及其抗肿瘤作用研究

 目的探讨负载紫杉醇的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸(mPEG-PLGA)亲性嵌段共聚物纳米粒及其对肝癌H22细胞的体内抗肿瘤作用。方法采用界面沉积法制备紫杉醇mPEG-PLGA纳米粒(Ptx-Nps);应用透射电镜表征纳米粒的形态;粒径分析仪测其粒径及Zeta电位;研究mPEG在共聚物中的含量及紫杉醇投药量对纳米粒的影响;考察纳米粒对昆明小鼠肝癌H22的疗效和过敏实验。结果Ptx-Nps成球型,粒径为纳米级(<120 nm),均带负电荷(适合于静脉注射),与紫杉醇注射液(Ptx)相比,Ptx-Nps对肝癌H22的抑制作用比Ptx好。结论采用界面沉积法制备的纳米粒在紫杉醇投药量为1%,mPEG含量为4%时包封率最佳,本研究为开发紫杉醇新型静脉注射制剂提供了实验依据,mPEG-PLGA共聚物可成为抗肿瘤药物的理想新型载体。     

辅料羟丙基甲基纤维素-硬脂酸作为辣椒素透皮凝胶基质的研究

目的 评价辅料羟丙基甲基纤维素-硬脂酸(HPMC-硬脂酸)作为辣椒素透皮凝胶基质的适用性,并对制剂处方进行优化.方法 以HPMC-硬脂酸为基质制备了辣椒素透皮凝胶,通过正交设计试验,对基质处方进行优化,并考察其体外经皮渗透性能和稳定性.结果 所制备的凝胶为白色半透明胶体,正交试验筛选出的优化处方组成为1％ HPMC-硬脂酸、15％丙二醇、10％甘油,辣椒素12h累积渗透量为275.45 μg/cm2.结论 以HPMC-硬脂酸为基质制备的辣椒素凝胶性质稳定,具有良好的适用性和经皮渗透性能,有望成为辣椒素的新型透皮给药制剂.     

响应面法优化金鉴灵软膏成型性工艺及其对小鼠湿疹的影响

目的:采用Box-Behnken响应面法对金鉴灵软膏剂的成型性工艺进行优化及验证,并考察其对湿疹的影响。方法:以药物对皮肤的刺激性为评价指标,确定基质种类为蜂蜡;以稳定性实验与均匀性实验结果为评价指标;以麻油与基质比例、融化温度、加热时间为影响因素进行响应面优化设计筛选出最佳成型性工艺;对小鼠进行湿疹造模后,以其耳肿胀度、细胞因子水平及炎症因子病理情况等指标考察最佳成型性工艺下制备出的不同剂量组的样品对小鼠湿疹的疗效。结果:最优成型性工艺为:基质种类为蜂蜡,麻油与基质比例为7.5∶1,融化温度为71℃,加热时间为11min;最佳成型性工艺制备的样品可缓解湿疹中出现的炎症症状。结论:通过响应面分析法筛选出的成型性工艺稳定可靠,最佳成型性工艺下制备的样品对小鼠湿疹的治疗效果显著,抗炎作用效果良好。     

复方苦参水杨酸乳膏剂的制备及皮肤刺激性评价

目的制备复方苦参水杨酸乳膏剂,并对制剂皮肤刺激性进行评价。方法以释药速率为指标,采用凝胶扩散法确定乳膏剂的类型;在单因素考察的基础上,以稳定性为主要考察指标,采用正交设计法,优化乳膏剂的基质处方;选取兔子完整皮肤和破损皮肤,评价乳膏剂对皮肤的刺激性。结果琼脂扩散法表明,乳膏剂类型为O/W型,释药速率最快;当基质中三乙醇胺2g,十二烷基磺酸钠1g,甘油8.5ml时,乳膏剂外观细腻,稳定性最好;刺激性实验结果表明乳膏剂对完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。结论复方苦参水杨酸乳膏剂未见报道和上市,该复方软膏制备可行,扩大了用于治疗足癣的制剂品种的选择范围。     

紫杉醇纳米混悬剂的制备及其在动物体内药动学与组织分布研究

 目的 制备紫杉醇纳米混悬剂,并考察其在大鼠体内的药动学及小鼠体内的组织分布特征。方法 采用重结晶结合高压均质法制备紫杉醇纳米混悬剂,以纳米粒粒径和Zeta电位为指标,考察紫杉醇纳米混悬剂的影响因素,对制得的纳米混悬剂进行表征。采用高效液相色谱法测定大鼠血浆及小鼠组织中的紫杉醇浓度。结果 紫杉醇纳米混悬剂粒径为214.4 nm,PI值为0.09,平均Zeta电位为-22.7 mV,体系稳定。紫杉醇纳米混悬剂和紫杉醇注射液在大鼠体内的消除半衰期分别为5.65和3.77 h;AUC分别为5.20和20.34 μg·h·mL-1;MRT分别为3.20和2.75 h;CL分别为2.05和0.56 L·kg-1·h-1。与紫杉醇注射液相比,紫杉醇纳米混悬剂在小鼠肝、脾、脑组织中的药物含量显著增加。结论 紫杉醇纳米混悬剂的处方简单,制备工艺稳定,且具有良好的肝、脾靶向性,对减轻药物不良反应,降低心、肾毒副作用具有一定的意义。     

紫杉醇微乳的研究

 目的：研究紫杉醇微乳的制备,稳定性和静注、口服的生物利用度。方法：聚乙二醇(EPC),紫杉醇和PEG-DSPE的氯仿溶液在氮气流下减压成膜,加入经水化超声处理的玉米油,进一步超声处理后,通过微流化器使其微乳化。结果：粒径50～100nm,包封率≥99.2%,兔绝对生物利用度：静注107.7%,口服22.4%、结论：本实验研究为开发紫杉醇新型静注和口服制剂提供了科学依据。     

罗勒多糖对紫杉醇抑制肺腺癌A549细胞增殖作用的影响

目的:探讨罗勒多糖对紫杉醇体外抑制人肺腺癌A549细胞增殖作用的影响。方法:采用MTT法测定罗勒多糖对紫杉醇抑制A549细胞增殖作用的影响,倒置相差显微镜下观察罗勒多糖联合紫杉醇导致的A549细胞形态学变化,并采用Hoechst 33342/PI荧光双染法分析罗勒多糖与紫杉醇联合应用所引起的A549细胞死亡方式。结果 :MTT检测和形态学观察表明罗勒多糖对紫杉醇抑制A549细胞增殖具有明显的增效作用,其增效作用呈浓度和时间依赖性;Hoechst 33342/PI检测显示紫杉醇及紫杉醇联合罗勒多糖作用48 h后可见凋亡细胞。结论:罗勒多糖能增强紫杉醇对人肺腺癌A549细胞株增殖的抑制作用,具有化疗增效作用,这种增效作用以诱导细胞凋亡为主要方式,呈浓度和时间依赖性。     

化疗联合紫杉醇对晚期乳腺癌疗效及不良反应

目的:探究化疗联合紫杉醇对晚期乳腺癌疗效及不良反应。方法:将选取的晚期乳腺癌患者按照随机数字表法将其分组。其中,年龄38~69岁,平均年龄(49.34±7.36)岁。第一组,化疗组(CH组):该组患者采用单一化疗方式治疗;第二组,化疗联合紫杉醇组(CP组):该组患者采用化疗联合紫杉醇方式治疗,两组患者各48例。CH组和CP组患者在一般资料上无差异。通过不同治疗方法分析CH组和CP组患者的临床效果、不良反应发生情况的差异性来探究化疗联合紫杉醇对晚期乳腺癌疗效及不良反应。结果:由结果可知,CH组患者缓解及稳定人数低于CP组,CP组患者缓解率、控制率明显高于CH组,CP组患者临床疗效显著优于CH组,但无差异(P>0.05)。由表可知,CP组患者治疗后出现不良反应人数为5例,CH组为11例,CH组和CP组相比较,CP组不良反应发生率低于CH组(P<0.05)。结论:化疗联合紫杉醇的治疗方法与单一化疗方法相比较,前者对晚期乳腺癌患者的治疗疗效更佳,出现的不良反应更少。     

紫杉醇磁性长循环脂质体的研究

 目的制备紫杉醇磁性长循环脂质体，以提高紫杉醇的疗效并降低其不良反应。方法用逆相蒸发法制备紫杉醇磁性长循环脂质体，高效液相色谱法测定药物的含量。大耳白兔药动学考察BALB/C，小鼠体内分布实验，建立了小鼠EMT6乳腺癌模型，静注或腹腔注射给药，并计算抑瘤率。结果紫杉醇磁性长循环脂质体的粒径是640nm，包封率是96.64%，兔体中药动学符合三室模型。体内分布研究表明：紫杉醇磁性长循环脂质体对小鼠EMT-6肿瘤生长均有较明显的抑制作用，抑瘤作用较紫杉醇注射液提高；同时，可降低药物对心、肺、肾等器官的毒性。结论紫杉醇磁性长循环脂质体不同给药途径均有一定的肿瘤靶向性和缓释长效作用。     

星点设计-效应面法优化紫杉醇-白桦脂酸混合纳米混悬剂

目的制备一种紫杉醇-白桦脂酸混合纳米混悬剂,优化制备工艺。方法采用高压均质法,以泊洛沙姆188、卵磷脂为稳定剂,以稳定剂浓度、稳定剂比例、均质压力、循环次数为考察因素,以粒径及PDI为评价指标,采用星点设计-效应面法优化处方,并对其进行体外评价。结果最优工艺为稳定剂质量浓度0.6mg/m L,泊洛沙姆188-卵磷脂(2∶1),均质压力100 MPa,循环次数20次。最优工艺制备的纳米混悬剂平均粒径为(282.54±5.40)nm,PDI为0.242±0.020。紫杉醇-白桦脂酸混合纳米混悬剂中药物粒子呈棒状,再分散性与短期稳定性均良好,其中的紫杉醇和白桦脂酸均以无定形形式存在。制备成纳米冻干粉后,紫杉醇水中溶解度提高约90倍,白桦脂酸提高约100倍。在2h内纳米冻干粉中2种药物累积溶出百分率显著提高,均达到95%。结论采用星点设计-效应面法优化纳米混悬剂制备工艺是有效、可行的,纳米混悬剂可改善紫杉醇和白桦脂酸溶出。     

两种不同剂型紫杉醇对KB细胞的体外杀伤作用

 目的 探讨白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇溶液对人口腔上皮癌KB细胞的体外杀伤作用。方法 以不同浓度含白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇注射液的培养基分别作用于KB细胞,并设对照(普通培养基),通过显微镜观察细胞增殖状况及形态,MTT法检测药物在体外对细胞株的作用,流式细胞分析技术检测药物对细胞生长的影响。结果 经不同浓度白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇注射液作用36及72 h后,细胞存活率显著下降。镜下观察显示部分细胞皱缩变形,崩解坏死,细胞脱壁悬浮;MTT法结果显示两药均对KB 细胞有抑制作用,并呈浓度和时间依赖性,但在相同浓度及时间下,两药IC₅₀的差异无统计学意义;流式细胞术结果显示,相较对照组,各组细胞凋亡率显著增加,细胞周期各时相中,S期比例逐渐减少,0.1、1和10 μmol·L^-1组G₂/M期比例显著增加,且高于100 μmol·L^-1组。但两药在相同浓度时,细胞凋亡率与周期变化无显著性差异(P>0.05)。结论 白蛋白结合型紫杉醇具有和紫杉醇相似的抑制KB细胞增殖和促进凋亡的能力。
     

紫杉醇类似物抗癌活性与分子结构的定量构效关系

目的为了寻找新一代紫杉醇类抗癌药物,研究紫杉醇类似物分子结构和抗癌活性(PIDact)之间的定量构效关系。方法基于电性状态拓扑指数和电性距离矢量,应用最佳子集回归的方法建立了PIDact值和紫杉醇类似物分子结构的定量结构–活性相关(QSAR)模型,并对模型进行了交互检验和外部检验,用43个紫杉醇类似物训练集样本构建的QSAR模型预测了外部10个检验集的PIDact值。结果所建立模型具有较高的估计相关系数及LOO(leave-one-out)检验相关系数。结论模型具有良好估计能力与稳定性,训练集模型具有良好预测能力。     

紫杉素磁靶向脂质体的研制及其抗肿瘤作用的研究

 目的：制备紫杉素磁性脂质体，考察有关理化性质、在小鼠体内的分布及其抑瘤作用。方法：用逆相蒸发法制备紫杉素磁性脂质体，对其包封率、粒径和pH值等性质进行了研究，用高效液相色谱法测定了在兔体内的药动学参数，测定了其对小鼠EMT-6肿瘤的抑瘤率。结果：紫杉素磁性脂质体包封率为97.25%,平均粒径为526 nm, pH值为6.20。结论：制备得到的紫杉素磁性脂质体适宜于非胃肠道给药，且具有明显的抑瘤作用。