铁调素、炎症因子与铁代谢

铁是构成血红蛋白、一些非血红素蛋白及某些酶类的基本元素，具有重要的生理功能，但铁代谢失衡引起的各种疾病严重威胁着人类健康。铁过载可引起血色素沉着病，并促进神经退行性疾病发生；铁缺乏引起的贫血更是危害着数以亿计患者的健康。血和组织铁的平衡主要依赖于多种铁调节蛋白的参与。进入肠道的铁在十二指肠的细胞色素b（duodenal cytochrome b，Dcytb）、二价金属离子转运蛋白（divalent metal transporter1，DMT1）、膜铁转运蛋白1（ferroportin1，FPl）、膜铁转运辅助蛋白（hephaestin，HP）的共同作用下被吸收，其中FP1对调节铁吸收起着关键作用；转铁蛋白与转铁蛋白受体的结合促进铁向细胞内转运；铁蛋白与铁结合形成含铁铁蛋白储存于巨噬细胞（体内铁的主要储存形式）；乳铁蛋白与铁的结合、转运、储存有关；脑内铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）既有促进脑细胞铁释放也有铁摄取的作用，故其对脑铁代谢的调节发挥重要作用。     

铁调素和铁相关神经退行性疾病

脑铁异常增高至少是部分神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森病等发生的一个起因。铁调素通过与膜铁转运蛋白 1（ferroportin 1，Fpn1）结合，导致其内吞和降解，抑制十二指肠铁吸收和巨噬细胞铁的释放，调节机体铁稳态。因此，铁调素（hepcidin）是这些疾病药物干预的一个新靶点。在所有与铁相关的神经退行性疾病中，将铁恢复至正常水平或阻止脑铁增加是一种潜在的治疗策略。最近研究表明，脑中铁调素水平升高可抑制血脑屏障、神经元和星形胶质细胞中铁转运蛋白的表达，进而显著降低脑铁含量。该综述主要讨论铁调素在脑中的表达调控作用及其在疾病中潜在的治疗作用，为疾病的预防和治疗提供新的策略。     

铁代谢及铁过载

人体缺乏有效的铁"排泄机制",机体铁稳态的维持主要通过调控其吸收、转运与储存来实现。现总结近10年铁调控的相关研究成果,从肠道铁的吸收,铁在细胞、组织及血浆中的相互转运,铁的储存,铁调控激素hepcidin及其相关调控因子等方面探讨维持铁稳态的分子学机制,并简述遗传性血色病相关的发病机制,为理解铁代谢疾病提供线索。     

星形胶质细胞上的清道夫受体与神经炎症的关系

在神经退行性疾病的发生与发展中,脑中始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。星形胶质细胞作为脑中最丰富的神经胶质细胞群,可分泌大量的促炎因子和抑炎因子,在中枢神经系统的炎症反应中发挥着至关重要的调节作用。星形胶质细胞表达有多种模式识别受体参与炎症反应,清道夫受体是其中重要的一种。清道夫受体是一种细胞表面糖蛋白,能够识别广泛而多样的配基,具有多种生物学功能,对星形胶质细胞上多个与炎症相关的信号通路的激活具有重要影响,可产生宿主防御和促进炎症等多种作用,进而参与了星形胶质细胞对神经炎症的调节,在神经退行性疾病等多种疾病的发生发展中起着重要作用。本文主要介绍了在星形胶质细胞上表达的几种清道夫受体及其功能,详细总结了这些清道夫受体如何调控与炎症相关的信号转导通路,进而参与星形胶质细胞对于神经炎症的调节。     

人参总皂苷调控中风后巢内细胞对神经干细胞的作用

目的:中风是一种严重危害人类健康的疾病,神经干细胞能够促进中枢神经系统功能的修复。神经干细胞的增殖、分化、迁移需要干细胞niche的调控,前期实验发现人参总皂苷可以显著增加中风后神经干细胞的数量。体外模拟神经干细胞niche内星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞对神经干细胞的影响,以研究人参总皂苷是否能作用于星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞而促进中风后神经干细胞的分化,修复脑损伤?将脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和神经干细胞共培养,观察模拟神经干细胞niche内复杂微环境条件下,人参总皂苷能否使脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞分泌的VEGF增多,从而促进中风损伤的神经干细胞分化。方法:取1-3d的新生SD大鼠,分离培养星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞。取孕16d SD大鼠,分离培养神经干细胞。利用Transwell装置,将神经干细胞、星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞共培养。制备神经干细胞缺氧6h的脑中风模型。用含1μg/ml的人参总皂苷培养基作用1d,设置空白对照组。MAP-2标记成熟神经元,GFAP标记星形胶质细胞。用细胞免疫荧光化学染色检测缺氧6h神经干细胞分化后的MAP-2和GFAP阳性细胞比例,ELISA检测人参总皂苷对星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞共培养上清中VEGF含量的影响。结果:与脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞共培养条件下,与空白对照组比较,人参总皂苷可显著增加MAP-2阳性细胞比例(P<0.01);人参总皂苷作用于星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞48h可显著上调VEGF表达(P<0.01)。结论:人参总皂苷作用于脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞可增加中风后神经干细胞向神经元定向分化并促进其成熟,可能与人参总皂苷调控脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞VEGF分泌,改善神经干细胞niche微环境有关。     

针灸调控脑能量代谢防治神经退行性疾病的研究进展

[目的] 综述近年来针灸调控脑能量代谢防治神经退行性疾病作用机制的研究进展,以期为进一步开展针灸调控脑能量代谢防治神经退行性疾病研究提供借鉴和参考。[方法] 通过总结近几年的相关文献,以脑能量代谢为主线,就神经退行性疾病发病机制中的神经元葡萄糖摄取、跨膜转运和氧化代谢等脑能量代谢过程,探讨针灸调控脑能量代谢途径防治神经退行性疾病的作用机制。 [结果] 针灸可以通过葡萄糖代谢信号通路、胰岛素信号通路以及能量代谢等途径,调控相关蛋白的表达,保护脑能量代谢过程,改善神经退行性变,减轻疾病症状,从而发挥防治神经退行性疾病的作用。[结论] 针灸作为一种替代辅助疗法,能够通过调控脑能量代谢途径来改善神经退行性疾病的症状。     

痴呆症与脑脂肪酸转运代谢异常的研究

阿尔茨海默病与代谢综合症（糖尿病）关系较密切,而代谢综合症时血脂增高对中枢神经系统的影响较血糖升高更为明显,我们的前期研究已证明,不同月龄肥胖型小鼠（KKay）认知障碍非常明显（Morris 水迷宫）,脑免疫组化、神经生物学的研究证实,脑星形胶质细胞的形态和功能损伤明显早于、重于神经元的损伤。体外研究证实,高糖（35 mmol·L-1）对神经元和星形胶质细胞的损伤较轻（24~72） h,而脂肪酸的损伤作用较重,尤其是对星形胶质细胞的损伤作用明显大于对神经元的损伤。我们最近研究了棕榈酸（脂肪酸）对星形胶质细胞和神经元的损伤机理。进一步证实,棕榈酸主要通过转运体CD36 摄入细胞,棕榈酸进入细胞后可激活Src-PTK-PLC-LP3 信号通路,引起细胞内Ca2+ 水平升高,同时引起细胞内ROS 水平升高,线粒体损伤,星形胶质细胞的BPNF 合成分泌减少,对谷氨酸的摄取能力下降,此外,棕榈酸进入细胞后可在神经酰胺合成的关键酶SPT作用下,转化为神经酰胺,产生神经毒作用。其抑制剂L-CS 可抑制这一作用,减少星形胶质细胞的凋亡。CD36 阻断剂SSO 抑制棕榈酸的摄入,减少棕榈酸的上述毒性作用。我们的研究还发现在星形胶质细胞上,CD36 的表达及功能明显高于神经元中的表达、进一步解释了脂肪代谢异常对星形胶质细胞的毒性作用大于对神经元毒性的机理。因而抑制脂肪酸对星形胶质细胞的损伤将有望成为治疗神经退行性疾病保护脑功能的新思路和新方法。     

星形胶质细胞功能及中药对其作用的影响

到目前为止关于星形胶质细胞的研究已相当深入。星形胶质细胞是脑内分布最多的细胞群,作用广泛,具有构成血脑屏障、参与神经递质代谢和影响突触信息传导、与神经细胞共同构成中枢神经系统立体调控网络、维持中枢神经系统内稳态等重要的作用。星形胶质细胞对神经元具有支持、营养、保护等作用,还能够表达多种免疫分子,具有免疫调节作用。探究中医药对星形胶质细胞的影响对临床治疗相关疾病有重要意义。     

铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展

铁稳态在机体生长发育和健康维持中发挥重要作用,而机体铁稳态代谢受二价金属离子转运蛋白（DMT1）、转铁蛋白受体1（TFR1）、转铁蛋白受体2（TFR2）、铁外排蛋白（FPN）、铁调素（HAMP）、铁调素调节蛋白（HJV）、铁蛋白重链（Ferritin H）等关键基因精密调控。近年研究报道,DNA甲基化、组蛋白乙酰化和微RNA（miRNA）等表观遗传机制可发挥调控铁稳态的作用。其中,DNA甲基化可通过调控FPN、TFR2、HAMP、HJV和骨形态生成蛋白BMP家族成员6（BMP6）等铁代谢基因启动子区甲基化水平而影响这些基因的表达。此外,组蛋白脱乙酰酶（HDAC）能够通过抑制HAMP基因表达而调控铁代谢;而HDAC抑制剂可促进HAMP基因表达。多个miRNA可靶向DMT1、FPN、TFR1、TFR2和Ferritin H等基因,通过抑制这些铁代谢关键基因的表达而影响机体铁的吸收、转运、储存和利用过程。值得关注的是,表观遗传调控的一些关键酶,如DNA去甲基化酶TET2和组蛋白赖氨酸去甲基酶JmjC KDM需要铁离子才能发挥酶促活性。本文综述了DNA甲基化、组蛋白乙酰化和miRNA等表观遗传机制调控铁稳态代谢的国内外最新研究进展,并针对未来研究方向进行了讨论。     

星形胶质细胞对神经元作用的研究进展

星形胶质细胞能够释放多种胶质细胞源性递质,调节突触信号的传递;释放的 雌激素、凝血栓蛋白、IL-1β和IL-6能够诱导突触的形成和神经干细胞的神经发生.此外 ,星形胶质细胞还能为神经元提供重要的营养和保护作用.星形胶质细胞可能是治疗某些神经系统疾病的新靶点.     

基于线粒体探讨间歇性禁食改善神经退行性疾病的可能机制

伴随世界人口老龄化的加剧,以衰老为主要危险因素的神经退行性疾病发病率日渐升高。间歇性禁食（IF）通过调节代谢途径来预防或延缓神经退行性疾病已有研究,其机制可能与IF可以调节线粒体功能及内环境稳态有关,而线粒体功能障碍是脑老化和神经退行性变的早期特征。这些提示IF、线粒体与神经退行性疾病存在密切联系。本文就IF对神经退行性疾病的改善作用、线粒体在神经退行性疾病中发挥重要作用、IF对线粒体功能的调节以及过量热量摄入对神经元及线粒体的影响4个方面,从正反角度进行综述,分析得出IF可以调节线粒体功能、过量热量摄入可能损伤神经元及线粒体功能,并认为后期可进一步深入研究IF改善神经退行性疾病的具体机制及其对神经系统代谢转变的具体信号通路,进而判断最佳干预时间,开发更有靶向性的药物替代疗法,从而帮助IF研究成果的临床转化。     

肠道微生物在神经退行性疾病中的研究进展

肠道微生物可以影响中枢神经系统.肠道微生物能够调节神经系统、内分泌系统、免疫系统等,进而影响神经退行性疾病的发生发展.本文总结了肠道微生物研究的发展历史,重点综述了近年来阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病在肠道微生物上的研究进展.肠道微生物稳态的破坏是影响神经退行性疾病发生发展的重要因素,而重构肠道微生物稳态,如抗生素与益生菌治疗,以及粪便移植等方式或可成为神经退行性疾病治疗研究的新方向.     

脑库神经系统变性疾病的病理诊断

随着脑计划在国内的开展,脑库工作将在其中起重要作用.神经系统变性疾病为脑库相关疾病的重要组成部分,对其进行严格的神经病理诊断具有重要意义.本文结合作者在脑库工作中的经验,对常见神经系统变性疾病的病理特点进行重点概述,对近年来在阿尔茨海默病、原发性衰老相关性tau病等疾病的病理诊断进展进行介绍,力图建立脑库神经系统变性疾病病理诊断的标准化程序.     

Neural stem cells in development and regenerative medicine

In the last 10 years, enormous interest in neural stem cells has arisen from both basic and medical points of view. The discovery of neurogenesis in the adult brain has opened our imagination to consider novel strategies for the treatment of neurodegenerative diseases. Characterization of neurogenesis during development plays a fundamental role for the rational design of therapeutic procedures. In the present review, we describe recent progress in the characterization of embryo and adult neural stem cells (NSCs). We emphasize studies directed to determine the in vivo and in vitro differentiation potential of different NSC populations and the influence of the surrounding environment on NSC-specific differentiation. From a different perspective, the fact that NSCs and progenitors continuously proliferate and differentiate in some areas of the adult brain force us to ask how this process can be affected in neurodegenerative diseases. We propose that both abnormal cell death activation and decreased natural neuronal regeneration can contribute to the neuronal loss associated with aging, and perhaps even with that occurring in some neurodegenerative diseases. Furthermore, although NSC activation can be useful to treat neurodegenerative diseases, uncontrolled NSC proliferation, survival, and/or differentiation could cause tumorigenesis in the brain. NSC-mediated therapeutic procedures must take into account this latter possibility.     

靶向线粒体抗神经退行性疾病新型药物研究进展

线粒体是广泛存在于神经元细胞中的细胞器,它既能通过氧化磷酸化作用为各种生命活动提供能量,也参与了如钙稳态和细胞凋亡等多种病理生理性活动的调节。大量研究证明线粒体功能障碍在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期发生过程中发挥重要作用。探索线粒体在该类疾病发生过程中的变化,对认识神经退行性疾病的发病机制,开发新型神经保护药物具有重要意义。事实上,一些线粒体靶向性药物已用于神经退行性疾病的临床治疗或正处于不同研究阶段。本文通过对有关线粒体在神经退行性疾病中相关证据的讨论,综述线粒体靶向性神经保护剂的研究进展,论证其作为神经退行性疾病治疗药物的可行性。     

Pathological and biochemical alterations of astrocytes in ovariectomized rats injected with D-galactose:A potential contribution to Alzheimer's disease processes

Astrocytes are implicated in the pathological changes of Alzheimer's disease. Our previous studies have demonstratedthat estrogen deprivation and oxidative stress act synergistically to accelerate0 the progress of Alzheimer's disease. Long-term D-galac-tose injection combined with ovariectomy may serve as a rodent model for Alzheimer's disease. To address the potential contributionof astroglia to the Alzheimer's disease pathogenesis, we investigated pathological and biochemical alterations of astrocytes under thisanimal model. Ovadectomized rats injected with D-galactose for 2 weeks showed extensive localization of glial fibrillary acidic proteinimmunoreactive astrocytes and slightly elevated glutathione levels in the hippocampus without significant impairments in the watermaze test and deficits of the cholinergic analyses, compared to the saline-injected rats. Ovariectomized rats injected with D-galactosefor 6 weeks, however, exhibited degeneration of astrocytes and decreased glutathione levels in the hippocampus, accompanied withsevere dysfunction of behavioral test and deficiency of cholinergic terminals. Electron microscopy further confirmed the pathologicalchanges of astrocytes, especially in the aggregated area of synapse and brain microvessels. Consistent with degeneration of perivascu-lar astrocytic endfeet, analysis of the horseradish peroxidase demonstrated an impairment of the blood-brain barrier permeability.These findings indicate that biochemical and pathological alterations of astrocytes may partially contribute to exacerbating neuronaldeficits in the course of Alzheimer's disease. Restoring neuroprotective potential of astrocytes may be a useful therapeutic target forAlzheimer's disease and other neurodegenerative diseases.     

Pathological and biochemical alterations of astrocytes in ovariectomized rats injected with D-galactose:A potential contribution to Alzheimer's disease processes

Astrocytes are implicated in the pathological changes of Alzheimer's disease. Our previous studies have demonstrated that estrogen deprivation and oxidative stress act synergistically to accelerate the progress of Alzheimer's disease. Long-term D-galactose injection combined with ovariectomy may serve as a rodent model for Alzheimer's disease. To address the potential contribution of astroglia to the Alzheimer's disease pathogenesis, we investigated pathological and biochemical alterations of astrocytes under this animal model. Ovadectomized rats injected with D-galactose for 2 weeks showed extensive localization of glial fibrillary acidic protein immunoreactive astrocytes and slightly elevated glutathione levels in the hippocampus without significant impairments in the water maze test and deficits of the cholinergic analyses, compared to the saline-injected rats. Ovariectomized rats injected with D-galactose for 6 weeks, however, exhibited degeneration of astrocytes and decreased glutathione levels in the hippocampus, accompanied with severe dysfunction of behavioral test and deficiency of cholinergic terminals. Electron microscopy further confirmed the pathological changes of astrocytes, especially in the aggregated area of synapse and brain microvessels. Consistent with degeneration of perivascular astrocytic endfeet, analysis of the horseradish peroxidase demonstrated an impairment of the blood-brain barrier permeability. These findings indicate that biochemical and pathological alterations of astrocytes may partially contribute to exacerbating neuronal deficits in the course of Alzheimer's disease. Restoring neuroprotective potential of astrocytes may be a useful therapeutic target for Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases.