核苷酸切除修复与卵巢癌顺铂耐药

DNA损伤修复能力增强是导致卵巢癌顺铂耐药的主要原因之一,由铂-DNA加合物引起的DNA损伤修复主要通过核苷酸切除修复途径,该途径涉及多种蛋白,包括损伤识别、切开、切除、修复合成和DNA连接等5个步骤.大量基础和临床研究表明核苷酸切除修复基因表达水平的增加与卵巢癌顺铂耐药相关联.应用基因治疗、化疗增效剂或联合化疗抑制肿瘤细胞的DNA修复能力将增加卵巢癌患者顺铂敏感性.     

卵巢癌顺铂耐药的分子机制研究进展

顺铂耐药是卵巢癌术后复发和预后不良的重要原因之一，卵巢癌的顺铂耐药机制复杂，除抑癌基因、癌基因、耐药相关基因的改变处，还涉及染色体改变、细胞解毒过程及DNA损伤修复能力的增强以及细胞骨架、热休克蛋白表达异常等，对其分子机制的了解有助于指导卵巢癌临床治疗方案的选择。     

DNA修复相关基因与卵巢癌耐药研究进展

DNA修复能力增强是导致肿瘤细胞对化疗产生耐药的原因之一,DNA修复存在5种途径,包括同源重组修复、非同源末端连结、核苷酸切除修复、碱基切除修复和错配修复。研究显示,DNA修复相关基因蛋白如BRCA1,ERCC1,XPD,XRCC1和hMLH1等与卵巢癌化疗耐药相关联。DNA修复相关基因单核苷酸多态性与肿瘤患者对化疗药物的敏感程度和预后有关,有助于预测化疗反应性。     

DNA修复相关基因与卵巢癌耐药研究进展

DNA修复能力增强是导致肿瘤细胞对化疗产生耐药的原因之一,DNA修复存在5种途径,包括同源重组修复、非同源末端连结、核苷酸切除修复、碱基切除修复和错配修复.研究显示,DNA修复相关基因蛋白如BRCA1,ERCC1,XPD,XRCC1和hMLH1与卵巢癌化疗耐药相关联.DNA修复相关基因单核苷酸多态性与肿瘤患者对化疗药物的敏感程度和预后有关,有助于预测化疗反应性.     

卵巢癌化疗耐药基因检测的研究进展

卵巢癌发生发展是细胞内外多种基因结构和功能异常改变的结果。化疗是目前卵巢癌重要的治疗手段之一，化疗耐药是卵巢癌患者治疗失败和死亡的主要原因，克服化疗耐药是提高远期疗效的关键。近年对卵巢癌化疗的耐药基因如多药耐药基因、DNA修复相关基因、紫杉醇耐药相关基因、p53基因、顺铂耐药性相关基因等进行了广泛研究，阐述有关卵巢肿瘤化疗耐药基因的最新研究动态。     

卵巢癌顺铂耐药的分子机制研究进展

顺铂耐药是卵巢癌术后复发和预后不良的重要原因之一.卵巢癌的顺铂耐药机制复杂,除抑癌基因、癌基因、耐药相关基因的改变外,还涉及染色体改变、细胞解毒过程及DNA损伤修复能力的增强以及细胞骨架、热休克蛋白表达异常等,对其分子机制的了解有助于指导卵巢癌临床治疗方案的选择.     

卵巢癌化疗耐药基因检测的研究进展

卵巢癌发生发展是细胞内外多种基因结构和功能异常改变的结果.化疗是目前卵巢癌重要的治疗手段之一,化疗耐药是卵巢癌患者治疗失败和死亡的主要原因,克服化疗耐药是提高远期疗效的关键.近年对卵巢癌化疗的耐药基因如多药耐药基因、DNA修复相关基因、紫杉醇耐药相关基因、p53基因、顺铂耐药性相关基因等进行了广泛研究,阐述有关卵巢肿瘤化疗耐药基因的最新研究动态.     

XPG遗传多态位点His46His和His1104Asp与卵巢癌患者铂类药物敏感性关系探讨

目的探讨核苷酸切除修复基因XPG单核苷酸多态性与卵巢癌患者对铂类药物敏感性的关系。方法 2002年6月至2009年6月在广西医科大学附属肿瘤医院以聚合酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)和DNA序列测定方法检测接受含铂类药物化疗的102例卵巢上皮细胞癌患者的XPGHis46His及XPGHis1104Asp的多态基因型,并比较不同基因型与化疗敏感性的关系。结果 His1104Asp多态性在卵巢癌铂类药物化疗敏感组中分布与耐药组差异无统计学意义(P>0.05)。而XPGHis46His在化疗敏感组T/T,T/C,C/C的基因型频率明显高于耐药组(P=0.016),与携带XPG46T/T基因型比较,携带至少一个46C等位基因(即T/C和C/C基因型)的卵巢癌患者对铂类药物化疗敏感性增加3.096倍(95%CI1.330～7.208)。COX风险比例回归模型结果显示XPG遗传多态位点His46His和His1104Asp不是卵巢上皮癌患者的独立预后因素(P<0.05)。结论核苷酸切除修复系统中XPGHis46His遗传多态可能与卵巢癌患者对铂类药物敏感性相关。     

ERCC1 Ⅷ外显子剪接变异对卵巢癌细胞顺铂耐药的影响

目的:探讨ERCC1 Ⅷ外显子剪接变异对卵巢癌细胞顺铂耐药的影响。方法:分别构建缺失Ⅷ外显子和野生型的ERCC1表达载体pD-DE(含突变型ERCC1基因)和pD-WE(野生型ERCC1),脂质体转染法转染A2780细胞,Western blot检测ERCC1表达水平研究该剪接变异对ERCC1基因表达水平的影响。MTT法检测肿瘤细胞的顺铂耐药性,彗星实验检测转染后细胞DNA的损伤修复情况。结果:成功构建重组质粒pD-DE和pD-WE;Western blot结果显示,该剪接变异未显著影响ERCC1表达;转染pD-DE的细胞与转染pD-WE的细胞相比,明显降低了顺铂的耐受性与细胞DNA损伤修复的能力。结论:ERCC1 Ⅷ外显子剪接变异降低卵巢癌细胞DNA损伤修复能力和对顺铂的耐药性。     

DNA-PKcs在复发性卵巢癌中的表达及意义

目的:检测初发与复发卵巢癌组织中DNA-PKcs的表达,探讨DNA损伤修复与卵巢癌耐药的关系。方法:用免疫组化SP法测定36例卵巢癌的初发和复发肿瘤组织中DNA-PKcs的表达。结果:初发肿瘤组织中DNA-PKcs表达为中度及强阳性者占36%;复发肿瘤组织中表达为中度及强阳性者占83%。36例中29例复发癌组织DNA-PKcs的表达较自身初发癌组织增强,这种表达的变化与肿瘤初发时的病理类型、病理分级和临床分期无关。结论:在卵巢癌的化疗过程中肿瘤细胞的DNA修复能力增强,这可能是卵巢癌顺铂耐药产生的重要机理之一。     

卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制

卵巢癌致死率居女性生殖道恶性肿瘤之首,严重威胁女性的生命健康。肿瘤细胞减灭术及铂类联合紫杉醇的系统化疗是治疗卵巢癌的金标准。因卵巢癌起病隐匿,多数卵巢癌患者确诊时已属晚期,而晚期肿瘤易对目前的化疗药物产生抗药性,因此化疗耐药已成为提高卵巢癌治愈率的关键制约因素。明确化疗耐药的分子机制对探索有效的靶向治疗、研发逆转耐药的新药物具有极其重要的价值,从而提高化疗敏感性和逆转化疗耐药。卵巢癌化疗耐药的形成是多基因、多因素、多水平共同参与的结果,主要的分子机制有抗凋亡、促生存、细胞内药物排出增多、细胞解毒及DNA修复功能增强等。卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制尚无定论,现就其可能的耐药机制进行综述。     

阿司匹林联合顺铂与单纯顺铂抗卵巢癌效应的体外对比研究

化疗是卵巢癌综合治疗的重要手段之一，对于延长中位数生存时间、提高患者生存质量都具有重要意义。多药耐药是化疗失败的重要原因，本实验旨在寻找化疗增敏药物，为提高抗肿瘤药物的临床疗效奠定基础。顺铂是卵巢癌-线化疗药物，顺铂耐药问题严重困扰着临床医生，本实验观察了阿司匹林对顺铂抗卵巢癌效应的影响并对其作用机制进行了初步探讨。     

谷胱甘肽在卵巢癌中的化疗耐药机制及治疗进展

卵巢癌化疗耐药是导致患者预后不良的主要原因,耐药机制与许多因素相关,其中谷胱甘肽及相关代谢酶是近年的研究热点。谷胱甘肽可通过维持细胞内氧化还原平衡,抑制化疗药物诱导的氧化应激;与化疗药物形成复合物致其失活;促进DNA损伤修复方式发生化疗耐药。目前,谷胱甘肽相关药物被广泛研究,通过耗竭谷胱甘肽、抑制谷胱甘肽合成、形成谷胱甘肽复合物、抑制谷胱甘肽相关代谢酶活性、抑制肿瘤细胞DNA修复逆转卵巢癌化疗耐药。本文就谷胱甘肽对卵巢癌化疗耐药相关机制及治疗进展作一综述,以期为减少卵巢癌患者化疗耐药的发生提供新的策略。     

耐药卵巢癌的治疗与细胞自噬的相关研究进展

卵巢癌是目前预后最差的妇科恶性肿瘤之一,主要治疗手段是肿瘤细胞减灭术配伍顺铂等药物的联合化疗。卵巢癌治疗中对传统化疗方案尤其是顺铂的耐药是导致其最终治疗失败的主要原因之一。近年研究发现,细胞自噬效应改变与卵巢癌的耐药性产生有关,使用细胞自噬抑制剂等抑制自噬效应可能会改善耐药卵巢癌的治疗。本文将从细胞自噬、自噬与卵巢癌耐药相关机制及自噬与耐药卵巢癌治疗的相互关系进行简要综述。     

ERK1/2在曲普瑞林逆转卵巢癌OVCAR-3细胞顺铂耐药中的作用

目的：研究曲普瑞林在抑制卵巢癌OVCAR3细胞增殖的同时可否逆转顺铂耐药，并探讨MAP-ERKl／2在其中的变化及调节机制。方法：筛选建立耐顺铂的亚细胞系OVCAR3-DDP；采用M1Tr、流式细胞术及Westernblot比较不同浓度下顺铂、曲普瑞林及两药联合对耐药卵巢癌OVCAR3-DDP细胞生长的影响，测定ERKl／2蛋白的表达。结果：卵巢癌OVCAR3-DDP细胞耐药指数为3．87；顺铂与曲普瑞林联合化疗增敏倍数为2．23；ERKl／2蛋白活性在顺铂处理组升高，在曲普瑞林处理组、顺铂与曲普瑞林联合处理组降低。结论：曲普瑞林增加了卵巢癌OVCAR3-DDP细胞对顺铂的敏感性，此作用可能与细胞内ERKl／2信号转导通路有关。     

卵巢恶性肿瘤化疗研究进展

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一,由于卵巢位于盆腔的深部,体积较小,又缺乏典型症状及体征,发现时多数即为晚期,高复发率、高死亡率和低存活率对妇女的生活构成了严重的威胁。上皮性卵巢癌是最常见的类型,约占卵巢恶性肿瘤的50%~70%,对化疗较敏感。手术及化疗相联合是卵巢癌的主要治疗手段,化疗包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗等,卵巢癌的一线化疗方案为以铂类+紫杉烷为主的联合化疗。随着对化疗的进一步深入研究发现,大多数患者为铂类敏感型,但约20%患者存在铂类耐药情况,并且无论患者对化疗的初始反应如何,大多数患者在疾病的过程中都不可避免会产生对铂治疗的抵抗,这对化疗的效果及患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)有很大影响。铂类耐药的因素有多种,可能与药物使用量增加、药物转运能力降低、新辅助化疗周期过长、DNA修复受损和凋亡过程改变等有关,但其主要机制尚需进一步研究。综述卵巢癌化疗现状及进展。     

卵巢癌化疗耐药相关基因与预后的研究进展

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，死亡率居妇科之首。化疗是目前治疗卵巢癌的重要手段之一。化疗耐药是影响晚期卵巢癌患者预后的主要原因。卵巢癌化疗耐药是多基因多因素共同参与的结果。近年来卵巢癌化疗耐药相关基因成为监测预后的指标。主要从细胞内有效药物浓度的降低（MDR基因，MRP，LRP，GST），药物作用的靶点异常（微管蛋白基因），DNA损伤修复功能异常（MMR，BRCA1基因）及细胞凋亡异常（p53、bcl—2基因、caspase，survivin基因）这四个方面对卵巢癌化疗耐药相关基因及其与预后作一综述。     

ATM对卵巢癌细胞株CaOV3顺铂敏感性的影响

目的:探讨ATM激酶表达水平和活性对卵巢癌细胞Ca OV3顺铂敏感性的影响,以及可能的机制。方法:以ATM-siRNA转染Ca OV3细胞48h下调ATM蛋白水平,以KU-55933预处理Ca OV3细胞12h下调ATM激酶活性。CCK8试验检测细胞活性,Western blot法检测ATM及r-H2AX蛋白表达,荧光共聚焦confocal检测细胞DNA双链损伤标志蛋白r-H2AX表达及同源重组修复关键蛋白RAD51表达及两者细胞核中共定位,应用碱性慧星试验检测细胞内DNA双链损伤情况,流式细胞术检测细胞周期分布。结果:卵巢癌细胞系Ca OV3具备相对完整的同源重组修复能力,下调ATM或抑制ATM激酶活性均可降低DNA双链损伤情况下的同源重组修复能力,增加其对c DDP敏感性,同时减少c DDP引起的G0/G1期周期阻滞。结论:抑制ATM可影响卵巢癌细胞同源重组修复过程,增加DNA双链损伤,缓解G0/G1期周期阻滞,增加其对顺铂敏感性。     

甲基化基因的生物标志在卵巢癌多药耐药临床应用中的研究新进展

化疗早期发生的铂类耐药大大降低了卵巢癌患者对化疗的敏感性,导致复发、预后不良。研究耐药机制及抗逆转药物来提高疗效、降低药物毒性是卵巢癌临床研究的热门话题。DNA甲基化诱导的药物反应基因通路沉默参与卵巢癌耐药的发生,临床实验显示在复发性卵巢癌,铂类联合DNA甲基转移酶抑制剂治疗有效。本文就DNA甲基化在卵巢癌多药耐药临床应用和去甲基化试剂用于卵巢癌治疗最新临床试验做一综述。     

卵巢上皮性癌ERCC1表达与顺铂化疗耐药关系的研究

目的:探讨卵巢上皮性癌组织中ERCC1表达水平与顺铂化疗耐药的相关性。方法:应用免疫组化SP法检测42例卵巢癌组织中ERCC1的表达并分析其与顺铂化疗耐药的关系。结果:卵巢癌组织ERCC1表达水平与卵巢上皮性癌患者年龄、手术分期及组织学类型无关,而与卵巢上皮性癌患者以顺铂为基础联合化疗的耐药性有关。卵巢癌化疗耐药组ERCC1的阳性表达率为77.27%,明显高于敏感组35.00%,组间差异有统计学意义(P<0.05)。结论:ERCC1在卵巢上皮性癌组织中的表达水平与顺铂化疗耐药有关。