乙酰肝素酶与相关疾病的研究进展

乙酰肝素酶（HPA）是人体内唯一能降解硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的一种β-D-葡萄糖醛酸内切酶。HSPG是细胞外基质（ECM）的重要组成部分,广泛分布于细胞表面,在正常组织的发育与病理学改变的发展中具有重要作用。HPA能识别 HSPG的硫酸肝素链（HS）并将其降解,进而影响 ECM与上皮细胞及内皮细胞基底膜结构,释放与 HSPG结合的各种细胞因子。除通过降解 HS产生间接生理作用外, HPA还以聚集、脱落、分裂素绑定的方式影响多配体聚糖的生物效应。另外,HPA 可以增强信号级联效应,促进蛋白激酶的磷酸化和基因转录。因此,HPA的激活会引起一些病理生理学改变,包括炎性反应、血管形成、肿瘤转移、胚胎植入等。笔者拟就 HPA与相关疾病的研究进展,进行综述如下。     

syndecan-4与肾小球肾炎系膜增殖关系的探讨

syndecan-4是一种跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG），广泛表达于哺乳动物细胞膜上，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白。已经有研究认为它对多种肾脏疾病的发生有重要意义，其胞外区的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）链能与许多潜在的配体包括生长因子及细胞外基质大分子等相互作用，参与多种生物学功能如生长因子信号转导、细胞增殖，介导细胞及细胞外基质的粘附及组织损伤反应等。     

转化生长因子信号调节与肿瘤相关关系研究进展

转化生长因子13（TGFβ）是一组至少包括25种以上多功能细胞生长调节蛋白组成的细胞素超家族，主要包括TGFβs、活动素（activins）、抑制素（inhibins）、骨形态蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、抗Mtillerian激素（anti-Mtillerian hormone）等。有研究表明转化生长因子β11型受体（TβR-II）的突变被证实在病人中与非息肉病克隆癌（HNPCC）有关；TGFβ信号传导的下游分子Smad4被发现在患者中与高分化肿瘤有关。转化生长因子β可以诱导细胞外基质的聚集、新生血管形成及免疫抑制，转化生长因子β在特定条件下可以促进肿瘤的进程。本文就TGFβ的信号传递通路以及TGFβ信号传递通路中的调节因子在肿瘤发展中的作用作一综述。     

肾上腺髓质素与肿瘤血管生成的研究进展

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤中发现并分离出来的一种内源性血管活性肽，因其在肾上腺髓质中的含量最高，被称为ADM。ADM主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞合成分泌，在癌变过程中参与肿瘤血管的生成，进而调节瘤细胞的增殖、侵袭及转移等恶性生物学行为。现将其与肿瘤血管生成的研究进展综述如下。     

乙酰肝素酶在妇产科的研究进展

乙酰肝素酶(Hpa)是裂解细胞外基质(ECM)和细胞基底膜(BM)中乙酰硫酸肝素盐蛋白聚糖(HSPGs)中乙酰硫酸肝素盐(HS)的内源葡萄糖醛酸酶的统称。大量的研究发现Hpa广泛存在与细胞滋养层细胞、内皮细胞、血小板、乳突细胞、角质层细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T、B淋巴细胞、淋巴瘤细胞、黑色素细胞和癌细胞等细胞中。它在妊娠、组织形成、炎症、血管生成和肿瘤转移等生理和病理过程中发挥着重要作用。Hpa与妇产科许多疾病之间有密切的联系。本文根据所查阅的有关文献,就乙酰肝素酶在妇产科领域中的研究进展做一综述。1Hpa简介HSPGs作…     

不同血流状况下异种脱细胞血管移植物的超声研究

目的：探讨在不同血液流速中,肝素包被对异种脱细胞血管移植物在移植术后的影响。方法：犬颈动脉经脱细胞处理后,分为A组（未结合肝素）（n=9）和B组（结合肝素）（n=9）,分别双侧移植到18只兔体内。移植后结扎左侧两吻合口间的颈动脉（结扎侧）,而右侧不结扎（未结扎侧）;术后1周、3周和12周对所有兔做超声检测,测量血管内径,计算血流动力学参数。结果：（1）A组的移植物血管内径无论在结扎侧或未结扎侧均较术前明显缩小（P〈0.05）,且未结扎侧的管腔内径较结扎侧明显缩小（P〈0.01）;B组中仅有未结扎侧第3、12周的内径较术前比较差异具有统计学意义（P〈0.05）。（2）A组中的PSV随时间延长呈上升趋势,而B组中的PSV变化并不明显;术后第3周时,两组阻力指数（RI）比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：低流速对移植物血管的内膜增生具有促进作用;肝素包被可以有效地抑制内膜增生的发生;彩色多普勒超声检查为实验研究脱细胞血管移植物异体移植后的血流动力学变化提供了一种直观、无创、重复性好的方法。     

血管内皮抑制素的作用机制和临床应用

20世纪70年代初Folkman提出肿瘤的生长和转移是血管依赖性的，当肿瘤直径≤2mm时，肿瘤细胞间通过弥散作用吸取营养，称为“血管前期”；当肿瘤进一步增大时，则需新生毛细血管来提供营养，称为“血管期”。血管新生对肿瘤的形成、发展和转移密切相关。因此，阻止微小肿瘤病灶的血管形成，保持微小肿瘤病灶的休眠状态，从而抑制或延缓肿瘤病灶的形成、发展和转移，是彻底治愈肿瘤的理想治疗思路和目标。这一设想为越来越多的证据所支持。目前肿瘤抗血管疗法已经成为药物治疗肿瘤研究的热点和新策略。在多种血管生成抑制剂当中，血管内皮抑制素作用最强、效果最好。现对血管内皮抑制素的机制和临床应用做一综述。     

血管紧张素Ⅱ拮抗剂在大鼠应激性溃疡中的作用

目的探讨血管紧张素Ⅱ拮抗剂在大鼠应激性溃疡中的作用。方法水浸束缚应激后，肉眼计算胃粘膜溃疡指数（UI）；采用放射免疫方法检测血栓素B2（TXB2）和6-酮前列腺素F1α（6-K）。结果1．血管紧张素Ⅱ拮抗剂组与阴性对照组比较。1．1 TXB2：血管紧张素Ⅱ拮抗剂组（48．53±8．26）比阴性对照组（98．18±39．24）显著降低（P〈0．01）。1．2 6-K：血管紧张素Ⅱ拮抗剂组（974．95±109．11）比阴性对照组（654．50±221．31）升高（P〈0．01）。1.3 UI：血管紧张素Ⅱ拮抗剂组（36．1±36．49）比阴性对照组（69．00±33．27）明显降低（P〈0．01）。2．血管紧张素Ⅱ拮抗剂组与奥美拉唑组比较，除6-K外数据无统计学差异。结论血管紧张素Ⅱ拮抗剂通过舒张血管．增加胃粘膜血流量起到保护胃粘膜的作用，其机制可能是减轻肾上腺髓质对应激的反应：抑制由应激引起的儿茶酚胺的合成和释放；促进前列腺素的分泌。     

新型血管抑制因子纤溶酶原Kringlel-5蛋白

肿瘤是目前医学界面I临的最棘手的疾病之一，关于肿瘤的治疗的研究从未中断。上世纪70年代初，Folkman发现肿瘤组织生长与血管生成密切相关，因而提出了抑制肿瘤血管生成治疗肿瘤的假说。纤溶酶原（plasminogen，PG）包含5个称为kringle的结构域，其多种形式的kringle水解片段都有抑制内皮细胞增殖、抑制新生血管增生和肿瘤生长的作用，近年发现的kringle1—5（K1—5）是其中活性最强的一种心。下面就近年对K1—5这一新型血管抑制因子的研究情况做一综述。     

共振光散射法对膀胱癌患者尿中肝素含量的检测

目的建立以共振光散射（RLS）技术检测尿液中肝素的方法，并用于检测膀胱肿瘤患者尿中的肝素排泄量。方法在pH为5．7—7．5的B—R缓冲溶液中，硫酸耐而蓝与肝素结合生成离子缔合物，使溶液共振光散射（RLS）增强，在荧光分光光度计上以λem=λex进行同步扫描获得RLS光谱，其最大散射峰位于738nm，以此为测定波长，用于测定33例膀胱肿瘤患者及11例健康者尿中排泄的肝素含量。实验数据经方差分析，显著性水平α=0．05。结果体系共振光散射强度的变化与肝素含量呈良好的线性关系，尿中肝素排泄量11例健康者为（1．43±0．12）μg／L，33例膀胱肿瘤患者中11例Ta-T1期患者为（1．54±0．09）μg／L，22例T2—T4期患者为（0．92±0．08）μg／L，T2-T4期患者比La—T1期患者及健康者显著降低。结论共振光散射法对于检测膀胱癌患者尿中肝素含量，方法灵敏、稳定、选择性好，同时发现膀胱肿瘤患者尿中肝素的排泄量降低，与膀胱肿瘤的浸润转移有关。     

水通道蛋白与子宫内膜异位症

水通道蛋白家族（aquaporins，AQPs）是一组参与水分子转运的跨膜蛋白，与血管新生、肿瘤扩散等生理病理机制有关，其在子宫内膜发生病变时出现异常表达。血管新生在子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）发生发展中起重要的作用。设想水通道蛋白家族可能与子宫内膜异位症的发生发展具有相关性。     

人内皮细胞特异性分子-1的研究进展

1996年法国学者Philippe Lassale及其同事试图从人脐静脉内皮细胞 cDNA文库中寻找与严重哮喘相关的编码55kDa自体抗原的cDNA，却出乎意料的得到了一段长度为2kb的cDNA序列，编码蛋白分子量20kDa,命名为人内皮细胞特异分子-1（ESM-1）。ESM-1的具体功能尚不清楚，但初步的研究显示其具有非常广泛的生物学活性，可能通过多种信号传导途径，参与体内的炎症反应，血管生成，肿瘤的发生和发展等过程。     

低分子肝素的临床应用进展

低分子肝素（LMWH）是由普通肝素（Fu）分离得到的一些组分或裂解后产生的片断，其抗血栓作用优于普通肝素，而抗凝作用无明显差别，增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能，故对出血和血小板功能无明显影响。低分子肝素在临床上主要用于预防静脉血栓、不稳定性心绞痛和其他血液高凝状态的疾病，可以在妊娠妇女中长期使用，还具有抗炎作用。近年来临床研究发现低分子肝素可延长恶性肿瘤患者的生存时间。     

乙酰肝素酶在子宫颈癌组织中的表达与肿瘤转移及血管形成的关系

目的:乙酰肝素酶是一类裂解硫酸乙酰肝素的糖苷内切酶,通过降解肿瘤细胞细胞外基质和基底膜以及诱导新生血管的形成而促进肿瘤扩散和转移。本研究探讨子宫颈癌组织中乙酰肝素酶的表达与子宫颈癌转移及血管生成的关系。方法:应用免疫组织化学SABC法检测50例子宫颈鳞癌、12例子宫颈腺癌、10例子宫颈正常组织中乙酰肝素酶的表达情况及微血管密度(MVD)。结果:子宫颈癌中乙酰肝素酶的表达率(62.9%)明显高于其在子宫颈正常组织中的表达率。在子宫颈癌组织中的阳性表达率与子宫颈癌的临床分期、肿瘤直径大小以及有无淋巴结转移密切相关,P均<0.05。子宫颈正常组织、子宫颈癌组织中MVD的平均值分别为(11.33±2.38)、(42.97±9.99)(P=0.00)。子宫颈癌组织中乙酰肝素酶的阳性表达组MVD显著高于其阴性表达组MVD,P<0.05。结论:乙酰肝素酶在子宫颈癌的浸润、转移及血管生成过程中起重要作用。     

PTN与肿瘤的相关性研究进展

多效生长因子(PTN)是一种具有多种生物学作用的肝素结合蛋白,目前研究主要集中在其在肿瘤血管形成及肿瘤生长中的作用。PTN在多种肿瘤中表达并被检测到,例如胰腺癌、肺癌、乳腺癌。这些研究显示了PTN在肿瘤发生、发展中的重要作用。笔者主要介绍PTN的结构、信号通路及其在肿瘤中作用。尽管PTN在肿瘤中的作用受到越来越多学者的关注,但是其受体及信号通路仍未完全阐明。目前,针对PTN受体的药物研究取得了一定进展。相信在不久的将来,PTN有望成为肿瘤治疗的新靶点。     

MMPs及其抑制物在宫颈癌浸润转移中的作用

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，淋巴结转移是判断宫颈癌预后的一个独立因素，故研究其浸润转移机制对指导治疗有重要意义。肿瘤浸润转移是一个复杂的连续过程，包括细胞粘连、蛋白水解、迁移及血管生成问的相互作用。基质金属蛋白酶（MMPs）是一类锌离子依赖性蛋白酶，通过降解细胞外基质（ECM）促进肿瘤转移。现对MMPs的特性、激活机制及其在宫颈癌浸润转移中的作用做一综述。     

莱菔硫烷在肿瘤防治中的作用及其机制研究进展

近年流行病学的研究表明，经常食用十字花科蔬菜可以减少患一些癌症的危险。在该类蔬菜中含有一类含硫化合物，硫代葡萄糖甙（glucosinolates，GS），是重要的次生代谢产物，因其侧链基团的不同，可分为三类：脂肪类，芳香类和吲哚类硫代葡萄糖甙，定位在细胞的液泡中。当蔬菜破损时，受定位于特定蛋白体中的黑芥子硫酸苷酶（myrosinase）酶解产生异硫氰酸盐（isothiocynates，ITC）。异硫氰酸盐对肿瘤有化学预防作用。莱菔硫烷（sulforaphane，SFN）为异硫氰酸盐衍生物，是迄今从蔬菜中发现的最强的抗癌成分。     

HIF-1α与COX-2在脑膜瘤血管生成中的研究进展

关于脑膜瘤血管生成的研究是近年来脑膜瘤发病及治疗研究的热点之一，特别是对肿瘤早期的发生有着重要的影响。缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）是调节缺氧反应的主要转录因子，在肿瘤新生血管中起核心调控的作用。它在脑膜瘤中的表达显著增加且与脑膜瘤的恶性进展密切相关。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX2）是缺氧刺激下诱导生成的一种快速早期反应因子，它通过某种方式也能调控肿瘤的新生血管的形成，它的表达与脑膜瘤恶性度也有一定的相关性。本文重点介绍此两因子在脑膜瘤新生血管形成中的作用及两因子之间相互作用的研究现状。     

P1GF在卵巢良恶性浆液性囊腺瘤中血管新生机制的初步探讨

本研究用免疫组化方法检测90例卵巢良恶性浆液性囊腺瘤P1GF、VEGF及CD34蛋白的表达，分析其在不同性质卵巢囊腺性肿瘤间表达的相关性，以评价P1GF在该肿瘤血管新生中的作用，并为临床早期诊断及判断预后提供一个新的指标。     

重组人血管内皮抑制素抗小鼠肝癌H22作用机制探讨

目的：观察重组人血管内皮抑制素（Endostar,恩度）对小鼠肝癌H22的抗血管生成作用,并对其机制进行初步探讨。方法：建立肝癌H22小鼠模型,共32只小鼠,随机分为A、B、c、D组,每组8只。在不同时间分别对各组给药。观察实验第18天小鼠肿瘤体积和微血管密度的情况。结果：实验第18天,接种肿瘤当天开始腹腔给药组（B组）与对照组（D组）肿瘤体积和微血管密度比较差异有统计学意义（P〈0．05）。接种肿瘤前开始给药组（A组）和接种肿瘤后开始给药组（c组）与对照组（D组）肿瘤体积和微血管密度比较差异无统计学意义。结论：单独应用恩度（重组人血管内皮抑制素）有抗肿瘤作用,接种肿瘤时用药为最佳给药时机。