药物分子构象对药理活性的影响——分子轨道方法的应用

本文简要叙述了药物分子构象对药物分子药理作用的影响,讨论了非平衡药物分子构象在药物分子活性中的作用。同时也介绍了分子轨道方法在研究药物分子构象中主要优点和限制,并展望分子轨道计算方法的应用前景。     

抗胆碱能药物的构象研究 Ⅰ.阿托品类茄科生物碱的分子力学研究

用分子力学研究了颠茄生物碱类包括阿托品、东茛菪碱、山茛菪碱和樟柳碱等抗胆碱能药物的构型构象,说明了天然茄科植物中只存在这些分子某种异构体的原因,推测了药物分子与胆碱能毒蕈碱(M)受体四点作用方式,同时考察了抗胆碱能药物中枢与外周作用的相关性。     

生长激素－受体复合物的结构和受体信号转导

生长激素受体是一种单通道受体，具有一个细胞外蛋白区，一个跨膜区和一个细胞内蛋白区。晶体学结构资料表明，生长激素－受体复合物由三个分子组成，实际上是两个生长激素受体包裹着一个被结合的激素。虽然激素的局部结构是不对称的，但是通过改变构象，受体能够利用它们的相同残基序列与不同的结构模式相结合。这种聚集作用控制着信号转导。这些信息可用来设计分子核医学研究生长激素受体的浓度或占有率所用的放射性标记配体     

白细胞介素-22在炎症性肠病中的免疫调节作用

为进一步认识白细胞介素-22与炎症性肠病之间的关系。本文综述了白细胞介素-22的结构及其受体、来源和靶点,同时讨论了白细胞介素-22在炎症性肠病的免疫调节作用。     

抗体可变区稳定性评价及其初步应用

目的：通过研究抗体轻、重链间的结合能与其构象特征、理化性质间的内在关系,建立相应的数学模型,合理评价抗体分子的热稳定性,为抗体分子的设计、合理改造及亲和力成熟奠定基础。方法采用生物信息学和计算生物学相关方法对已有晶体结构的抗体结构信息进行分析,通过距离几何学、计算机图形学技术对抗体可变区的构象特征进行研究;基于分子间氢键形成理论、反应自由能理论,从热力学、动力学对抗体分子轻、重链可变区相互作用的动态结构及能量特征进行探讨;借助统计学原理、非线性拟合、回归分析等分析手段对抗体轻、重链作用能与其构象特征、理化性质建立相关性分析。结果通过分子模拟与统计学分析,抗体的轻、重链可变区结合能与其轻、重链间的氢键形成数目、范德华作用均存在线性相关性;与抗体理化性质存在基于多项式的非线性相关性。基于关键位置氨基酸的使用频率以及建立的分析模型,针对无法获得稳定工程细胞株的抗蓖麻毒素人源化功能抗体进行合理的评价及优化,借助理论指导,获得抗蓖麻毒素人源化抗体稳定的工程细胞株。结论抗体可变区的自身结构（构象、理化性质）对其稳定性有很大影响,可以通过抗体结构优化来提高抗体的稳定性。     

3-芳基-4(3H)-喹唑酮衍生物J35构象研究

采用MNDO法计算得到安眠酮类似物-J35的优势构象,所得结果与紫外、核磁共振数据相符。进一步研究表明,不同构象具有不同的分子轨道指数,因此建议:运用分子轨道指数研究药物的构效关系时,应采用药效构象的分子轨道指数;在不知道药效构象的情况下,可采用优势构象的分子轨道指数。     

受体与疾病

受体学(receptorology)是一门新兴的学科。它的任务,是从受体水平上研究分子识别和信号传递的机理,以及由此而产生的生理和药理效应。目前已在受体的分子结构、作用原理、调节机理和免疫学研究等方面取得了相当的进展。受体与临床医学的关系比较密切。现已发现许多疾患时受体产生了变化,并证实一些疾病直接起因于受体的改变。     

G蛋白亚单位基因家族等信号转导分子研究进展

本主要针对以G蛋白亚单位基因家族等信号转导分子研究进展为基础的创新药物分子设计新策略进行概述。就G蛋白的分子结构及其亚单位基因分类;G蛋白亚单位的基因结构特点;G蛋白活性的调节包括G蛋白激活剂、G蛋白拮抗剂和G蛋白信号转导调节因子;基于信号转导分子的药物设计策略,包括G蛋白分子与药物作用靶点、Ras和其他小分子量G蛋白、细胞周期分子、核受体与转录因子、信号转导的抑制剂等进行讨论,并对其前景进行了展望。     

HSP90抑制剂靶向治疗癌症研究进展

1 HSP90结构和功能 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是生物体中普遍存在的高度保守的蛋白质，根据分子量大可分为HSPl00、HSP90、HSP70、HSP60和小HSP五大家族，尤以HSP90和HSP70与信号分子如v-Src、Raf-I、AKT、类固醇激素受体关系密切，在细胞恶性转化和转移过程中发挥重要作用^[1]。HSP90在多肽的重新折叠中不发挥主要作用，而在调节构象不稳定的底物或受体蛋白转导后成熟中起关键作用。     

葡萄球菌蛋白A胶体金分子三维构象的原子力显微镜分析

目的　确定葡萄球菌蛋白A胶体金分子特征性构象。　方法　应用原子力显微镜扫描生理状态下分布在云母表面的葡萄球菌蛋白A胶体金分子 ,并进行理论计算。　结果　葡萄球菌蛋白A胶体金分子为 5 7.0 0nm× 33.0 0nm× 2 1.6 1nm椭圆球形“左轮手枪状”复合物。　结论　原子力显微镜可以在生理状态下直观测定生物大分子纳米尺度结构。葡萄球菌蛋白A胶体金分子的特征性结构可以作为神经细胞膜表面N -甲基 -D -天冬氨酸受体 (NMDAR)原子力显微镜观测的原位标记物。     

反义寡聚核苷酸对阿片类药物药理作用的影响

阿片受体及受体后信号转导分子的反义寡聚核苷酸能影响相应阿片受体亚型激动剂的药理作用 ,其中包括阿片类药物的镇痛及其所致的耐受和依赖。其作用机制可能与抑制阿片受体表达 ,减少阿片受体量 ,影响受体后信号转导分子功能有关。这方面的研究对直接在分子水平探讨特定阿片受体的功能 ,阿片受体分型 ,分析阿片类药物产生镇痛、耐受和依赖等一系列药理作用的确切机制具有重要意义     

急性运动及恢复期大鼠RBCM蛋白构象改变的ESR研究

利用电子自旋共振（ＥＳＲ）技术，以大鼠递增负荷力竭性运动为模型，测定急性运动中及不同时程恢复期红细胞膜（ＲＢＣＭ）蛋白构象的改变。结果表明：ＲＢＣＭ蛋白构象在运动中（３级负荷未）即出现明显改变（ｐ＜０．００１），认为主要由机械因素引起；至运动后即刻达最显著变化，考虑脂质过氧化作用不足及膜蛋白的生物物理特性可能对蛋白构象继续改变起作用；运动后４ｈ膜蛋白运动减慢，与即刻比ｐ＜０．０５，可能与膜蛋白构象恢复或／和脂质过氧化引起的蛋白分子交联有关；直至运动后２４ｈ仍未恢复至正常水平。     

临床用药与药物监测的关系

治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitor-ing,简称TDM)是近年来临床医学中发展较快领域之一,它的兴起是与现代科学技术如微量分析技术、临床药物动力学理论、电子计算机的发展密切相连的。它是通过测定血液中药物的浓度,根据药物动力学的原理,来调整给药方案,以期达到安全有效地使用药物的目的。 一、血药浓度与药理效应 药物经各种给药途径进入体内后,绝大部分随着血流到达作用部位或受体部位,当这些部位的药物浓度达到一定水平时,就产生应有的药理效应。药物在体内的分布是不均匀的,分布多的组织,不一定就是表现药理作用的部位。药物在组织中的分布,或在作用部位与受体的结合,是一种可逆的过程,并且处在平衡之中。由于血浆中药物浓度与组织中细胞外液中药物浓度相平衡,而细胞外液中的药物可以进入细胞与受体结合,并且药物浓度在它们之间存在着一定的比例关系,因此,血浆中药物浓度(简称血药浓度)可以间接地作为受体部位药物浓度的指标,这就是测定血药浓度来表示药效的依据。     

多巴胺受体参与体温调节的研究进展

中枢多巴胺受体包括D1R和D2R两大类，又各有不同的亚型，在机体的体温调节中发挥重要作用，但多巴胺受体不是参与体温调节的惟一因素。本文对多巴胺受体激动剂和拮抗剂的作用特异性进行了重新评价，并总结讨论了两大类多巴胺受体在体温调节中的作用。D1R的活化能够介导体温的下降，而D2R是介导静息体温和稳定体温的主要因素。多巴胺受体之间以及与其他神经递质系统之间存在相互调节和协同作用，共同维持体温平衡。     

免疫调节剂与辐射所致免疫损伤对辐射免疫重建的启示

免疫细胞之间、免疫细胞与细胞因子之间构成关系复杂的调节网络,通过正向激活和负向抑制作用维护免疫功能的稳定和平衡。近年来在器官移植领域对免疫抑制研究较为深入,临床上对抗移植排异的免疫抑制剂快速增长,其作用中心是T细胞相关受体和3条信号通路。研究发现电离辐射所致免疫抑制受体高表达与移植免疫抑制存在类似分子机制,解除其免疫抑制对辐射损伤免疫重建的作用值得探索。新的免疫激活剂提出通过TLR受体（Toll-like receptor）对抗辐射损伤发挥免疫促进作用也取得进展,探索新型免疫激活剂以及逆转免疫抑制对放射病免疫重建可以发挥重要作用。     

分子力学MMPM与量子化学MNDO联算软件包

分子力学和量子化学计算是计算化学中两种基本的方法,是解决有机和药物分子结构以及阐明结构与性能关系的有力工具。物理有机化学和药物构效关系研究中,已有许多文献采用量子化学计算得到的各种分子轨道参数来进行相关分析和理论说明。但是,量子化学计算花费的机时与所计算的电子数目的4次力成正比,对于较大的有机药物分子,往往需要花费很长时间才能完成计算,不利于快出科研成果。分子力学是建立在经典力场和实验参数基础上的一种计算方法,具有直观和优化几何构象花费计算机     

骨骼肌胰岛素受体和葡萄糖载体的组织差异性

胰岛素和运动是调节骨骼肌代谢的两个主要因素。两者对骨骼肌的作用表现出明显的组织差异性。发生这种差异的分子机制仍不甚清楚,可能与骨骼肌的胰岛素受体的结构、功能和葡萄糖载体有关。本文以骨骼肌胰岛素受体和受体后水平来探讨产生这种差异的分子机制。     

肝病患者血清中游离CD44和CD95的检测及其意义

ＣＤ44和ＣＤ95均是细胞表面的受体分子,其中ＣＤ44是细胞表面的粘附分子,介导细胞之间及细胞与胞外基质成分的结合,同时参与淋巴细胞的迁移和归巢;ＣＤ95是细胞凋亡相关的受体分子。正常情况下,ＣＤ44和ＣＤ95存在于细胞膜表面,体液中也可能有低水平的存在,但在自身免疫性疾病、肿瘤及感染状态下,血清中可能会出现这些游离型受体分子的异常表达或出现变异型的受体分子。因此,分析血清中游离的受体分子对于分析它们在各种疾病发生发展中的作用有重要意义,游离受体分子的存在可能成为多种疾病诊断和预后预测的重要指标。本实验室建立了双抗夹…     

雷帕霉素作用与mTOR结构关系的研究进展

目的 阐述雷帕霉素（RAP）作用与哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的构效关系。方法 参考国内外文献,介绍mTOR的基因及蛋白结构,阐述mTOR基因突变体对RAP作用的影响。结论 mTOR基因突变、mTOR蛋白一级结构及构象均可影响mTOR与RAP、FKBP12所形成复合物的结合,从而改变mTOR活性,影响RAP的作用。     

不饱和双键化合物与药物活性研究进展

化合物分子中的不饱和双键与其药物活性之间有着十分密切的关系。在不同的化合物中不饱和双键起到不同的作用：可作为活性中心,可增强药理活性;但有时也会降低药理活性。本文就化合物分子中的不饱和双键与其抗肿瘤、抗氧化、抗炎以及抗菌滑性之间的构效关系进行综述,对进一步了解不饱和双键化合物与药物活性之间的关系以及更好地寻找新药具有重要意义。