直接凝血酶抑制剂比伐卢定的研究现状

比伐卢定在2000年经美国食品药品管理局批准上市,是直接的、特异的、可逆的凝血酶抑制剂,具有抗凝效果的可预测性、不诱导血小板减少及对纤维蛋白结合的凝血酶有效等优势,克服了肝素、水蛭素的局限性。本文对其药理学特点、药效学与药代动力学、药物相互作用、临床应用与不良反应等进行简要综述。     

比伐卢定在PCI治疗中的研究进展

冠心病是我国居民死亡的主要病因,经皮冠状动脉介入治疗手术（PCI）是快速有效解除心肌缺血状态,改善心肌循环的首选方法,有助于降低患者的病死率。此外,在PCI术中需要采用抗凝药物治疗,其是当下PCI手术治疗中不可或缺的重要部分,可直接影响手术的预后。PCI是冠心病和血管闭塞的一种常用支架疗法,其特点是疗程短、创伤小、疗效显著。随着近年来医疗技术的进步,新的抗凝药物与抗凝方案不断涌现。传统的抗凝药物普通肝素与新的药物比伐卢定之间孰优孰劣的讨论持续不断,二者均作为一线药物应用于临床,到目前为止,对何种药物作为首选仍无定论。本文通过对2种药物作用原理的异同和几个有代表性的大型研究（REPLACE-2、ISAR-REACT-3、ACUITY、HORIZONS-AMI、BRIGHT）进行总结归纳,为临床PCI抗凝治疗提供参考。     

比伐卢定在中国健康人群的药代动力学/药效学模型研究

目的 建立静脉注射比伐卢定药代动力/药效学(PK/PD)模型.方法 选36名健康受试者,男女各半,随机分为3组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.50,0.75,1.05 mg·kg-1,在不同时间点监测血药浓度及活性凝血时间(ACT),用WinNonlin软件建立模型.结果 比伐卢定静脉注射二房室线性代谢药代动力学模型AIC值最小,药效学用有基础效应的M-M equation模型,建立比伐卢定PK/PD统一模型,模型数理参数分别为Vc=0.12,k10=3.54,k12=0.75,k21=1.44,E0=126.87,Emax=340.03,EC50=4258.03.经验证,不同剂量组比伐卢定PK/PD曲线预测值落在实测值的95％置信区间内,与实测值吻合良好.结论 建立的比伐卢定PK/PD模型有较好的适用性.     

替罗非班治疗比伐卢定抗凝下急性ST段抬高性心肌梗死经皮冠状动脉介入术中无复流或慢血流

目的观察替罗非班对急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)患者在比伐卢定抗凝下直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中出现无复流或慢血流的疗效。方法 87例STEMI患者在比伐卢定抗凝下直接PCI术中出现无复流或慢血流,均给予硝酸甘油冠脉内推注,仍无复流或慢血流的患者随机冠脉内给予替罗非班10μg·kg-1(治疗组,n=44)或肝素盐水20 m L(8 U·m L-1,对照组,n=43),于给药后5 min时复查造影,观察两组梗塞相关血管的TIMI血流分级(TFG)和校正的TIMI血流帧数计数(CTFC)、出血并发症和30 d主要心血管事件(MACE)。结果给药后5 min两组TFG、CTFC比给药前显著好转(P<0.05),治疗组优于对照组(P<0.05)。两组术后出血并发症和30 d MACE发生率无显著差异(P>0.05)。结论对于STEMI患者在比伐卢定抗凝下直接PCI术中出现无复流或慢血流,冠脉内给予替罗非班效果明显且安全。     

凝血酶抑制剂比伐卢定的临床应用

比伐卢定是2000年被FDA批准上市的抗凝血药物,它通过直接抑制凝血酶发挥抗凝作用,已被批准应用于PCI／PTCA、HIT／HITTS、ACS等领域。现有研究表明比伐卢定在临床抗凝治疗中有较好的安全性,可以用于常规治疗方案（肝素与糖蛋白IIb／IIIa抑制剂）的替代治疗,而且可以降低出血风险和死亡率。本文主要介绍凝血酶直接抑制剂比伐卢定的药理作用及临床研究,总结分析其安全性及经济效益,并且结合国内临床应用情况,分析其在国内的临床运用前景。     

注射用比伐卢定在中国健康受试者中的药代动力学

目的 研究注射用比伐卢定(抗凝药)在中国健康受试者中的药代动力学.方法 48名健康志愿者接受3种不同剂量的单次静脉推注以及序贯(推注后静滴维持剂量)注射用比伐卢定后,用液相色谱质谱-联用法测定其血药浓度,用WinNonlin 5.2.1进行药代动力学参数计算.结果 单次静脉推注0.50,0.75,1.05 mg·kg-1剂量组的主要药代动力学参数如下:C0分别为(4.90±4.56),(6.50±4.66),(6.81±4.13)mg·L-1;t1/2分别为(0.41±0.12),(0.48±0.17),(0.46±0.15)h;AUC0-t分别为(1.13±0.35),(1.97±0.36),(2.29±0.90)h·mg·L-1.序贯组t1/2为(0.94±0.26)h;AUC0-t为(18.03±6.25)h·mg·L-1.结论 中国健康受试者单次静脉推注比伐卢定0.50～1.05 mg·kg-1,药代动力学呈线性动力学特点,在本剂量范围内,能维持较为恒定的血药浓度.     

注射用比伐卢定在中国健康受试者的耐受性研究

目的:初步评价注射用比伐卢定在中国人群的安全性和耐受性.方法:筛选48名中国健康受试者,男女各半,随机分为四组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.5,0.75,1.05 mg·kg-1,或以0.75 mg·kg-1静推后,立即接续以1.75 mg·kg-1·h-1的速度匀速静滴4 h,观察给药前后受试者的临床症状、体征...     

比伐卢定治疗起搏器电极导线血栓的分析与探讨

<正>比伐卢定(bivalirudin)是由水蛭素提取的直接凝血酶抑制剂,是一种新型抗凝药,2000年被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市,应用于经皮冠状动脉介入治疗、肝素诱导血小板减少症、颈动脉支架植入等疾病的治疗~([1]),但在起搏器电极导线血栓中的应用罕见报道。临床药师参与1例临时起搏器植入术后发生电极周围血栓患者的个     

比伐卢定序贯给药在中国健康受试者中的药代、药效及安全性研究

目的：探讨合理的比伐卢定临床序贯给药方案。方法：筛选健康受试者12名,给予比伐卢定0．75mg／kg静脉推注后,1．75mg·kg^-1·h^-1的速度匀速静滴4h,不同时间点采集血样,测定血药浓度、活性凝血时间（ACT）及凝血功能,计算药代动力学、药效学参数,同时观察试验期间的不良事件。结果：序贯给药期间药-时曲线与时-效曲线吻合良好,ACT稳定在220～240S,药效动力学符合M—Mequation模型。试验期间未出现严重不良事件,凝血功能于停药后24h恢复至正常水平。结论：比伐卢定序贯给药（0．75mg／kg静脉推注后,1．75mg·kg^-1·h^-1静滴）的药效及安全性能够满足临床要求。     

抗凝药比伐卢定临床应用研究进展

比伐卢定(bivalirudin)作为一种新型凝血酶抑制剂,具有抗凝效果的可预测性、不诱导血小板减少等优势。本文收集整理了比伐卢定在经皮冠状动脉介入术、颈动脉支架、球囊主动脉瓣成形术、肝素诱导的血小板减少、体外膜肺氧合等领域的最新研究近况,深入分析了其在临床应用方面的不足,为比伐卢定在使用中的安全性及疗效提供参考依据。     

抗凝药比伐卢定国外临床应用进展

比伐卢定(bivalirudin)是一种新型直接凝血酶抑制剂,2000年被FDA批准应用于临床.比伐卢定是水蛭素的衍生物,通过抑制凝血酶的活性位点而起效,国外将其与其他常用抗凝药进行了比较研究,认为比伐卢定可以作为普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂的替代药物用于手术过程中的抗凝治疗.现综述比伐卢定的药理学特点及其在经皮冠状动脉介入治疗、急性心肌梗死溶栓治疗、外周血管介入治疗、心脏外科手术、肝素诱导的血小板减少症、管内放射治疗术等方面的临床研究进展.     

高效液相色谱法测定比伐卢定中三氟乙酸含量

目的建立高效液相色谱法测定比伐卢定中三氟乙酸的含量。方法色谱柱:Kromasil100-5C18柱(4.6mm×200mm,5μm),流动相:0.07%磷酸溶液(pH3.0)-甲醇(98∶2),流速:1.0mL/min,柱温:30℃,检测波长:210nm,进样量:20μL。结果三氟乙酸浓度在198.4～992.0μg/mL范围内,线性关系良好,r=0.9999;检测限为40ng;加样回收率平均为99.9%,RSD为0.41%。结论此法可用于比伐卢定中三氟乙酸含量的测定,准确度高。     

液相色谱串联质谱法测定人血浆中比伐卢定的浓度

目的建立测定人血浆中比伐卢定浓度的液相色谱串联质谱方法。方法用Zorbax 300SB-C18色谱柱;流动相为甲醇-水-甲酸(55∶45∶0.45);流速为0.8 mL.min-1;柱温为35℃;正离子电离、多离子反应监测进行定量分析。结果比伐卢定线性范围为15～10000 ng.mL-1;批内、批间精密度均<10%;低、中、高浓度QC样品提取回收率均>98%。结论本方法专属、灵敏、准确、快速、简便,可用于比伐卢定的临床开发研究及上市后临床应用中的浓度测定。     

Safety of bivalirudin in patients with coronary artery disease

Introduction: Various limitations of unfractionated heparin (UFH) have triggered a search for new antithrombotic therapies for patients with coronary artery disease (CAD). Bivalirudin is a direct thrombin inhibitor with several pharmacological advantages over UFH and is currently endorsed by practice guidelines, particularly in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). To maximize effectiveness of an antithrombotic regimen and reduce complications, both ischemic and bleeding risks should be known when an antithrombotic strategy is chosen.

Areas covered: This review focuses on the safety and tolerability of bivalirudin in patients with CAD in the setting of currently approved indications. Synthesis of evidence has been made from clinical trials, systematic reviews, meta-analyses and registries (1992 – 2011). The reader is provided with an overview of pharmacological properties of bivalirudin and its efficacy, with special emphasis on its safety in patients with CAD.

Expert opinion: Bivalirudin has an impressive safety profile in CAD patients treated with PCI. Bivalirudin is the antithrombotic of choice in suspected or verified heparin-induced thrombocytopenia. For ST elevation myocardial infarction patients undergoing primary PCI, bivalirudin should become the preferred antithrombotic agent together with early institution of antiplatelet therapy.     

替罗非班联合比伐卢定对ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后心肌灌注的影响

目的 为考察替罗非班联合比伐卢定对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后心肌灌注的影响。方法 以110例行急诊PCI的STEMI患者为研究对象,根据随机数字表法分为对照组和联合组,每组55例,对照组于术前给予比伐卢定静脉注射,联合组在对照组的基础上给予替罗非班治疗。观察TIMI血流分级、ST段回降百分比、30 d不良心脏事件。结果 联合组患者TIMI血流分期情况显著优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。联合组患者术后ST段回降情况显著优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。对照组30 d不良心脏事件主要为心绞痛、Q波性心肌梗死及出血,总发生率为15.36%,联合组30 d不良心脏事件主要为心绞痛和出血,总发生率为5.45%,联合组30 d不良心脏事件总发生率显著低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 替罗非班联合比伐卢定能有效改善患者术后心肌灌注情况,减少患者术后不良心脏事件,安全性较高。     

比伐卢定在高龄经皮冠脉介入治疗急性冠脉综合征患者中的疗效及安全性观察

目的 探讨高龄急性冠状动脉综合征（ACS）患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）应用比伐卢定抗凝的疗效及安全性.方法 拟行PCI的年龄≥80岁ACS患者155例,随机分为比伐卢定组（78例）及普通肝素组（77例）.比较两组PCI术后24 h、30 d的主要心脑不良事件（MACCE）及出血发生率.结果 两组患者PCI术后24 h、30 d的MACCE发生率差异均无统计学意义（P〉0.05）.比伐卢定组患者术后出血发生率明显低于普通肝素组（P〈0.001）.结论 与普通肝素相比,比伐卢定在老年ACS接受PCI治疗的人群中,明显减少出血事件,且未增加MACCE发生率.     

比伐芦定对比肝素联合替罗非班用于PCI围手术期抗凝治疗的药物经济学

目的：对比研究比伐芦定及普通肝素联合糖蛋白受体拮抗剂替罗非班（H-T）用于中国急性冠脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入（PCI）围手术期抗凝治疗的成本效果,为中国人群PCI围手术期抗凝治疗药物的合理选用提供理论依据。方法：参考我国随机、双盲、多中心Ⅲ期临床实验BRIGHT的研究结果,通过建立决策树模型及Markov长期外推模型,模拟计算使用比伐芦定或H-T治疗患者的调整质量生命年（QLAYs）及治疗成本,对比伐芦定用于中国人群PCI抗凝治疗的成本效益进行分析和研究。结果：比伐芦定和H-T组的治疗总成本分别为46 404.80元和43 552.14元,使用比伐芦定患者可获得的QALYs为10.07,采用H-GPI治疗方案的患者QALYs为9.98。增量成本效果分析显示,采用比伐芦定可提高患者的健康效益（△E>0）,但同时增加了治疗成本（△C>0）,其增量成本效果比（ICER）为28 575.77元/QALYs,小于3倍部分城市人均GDP,提示采用比伐芦定具有成本效果优势。一维敏感度分析显示本研究结果稳定可靠。结论：在我国目前整体经济形势下,与H-T的二联抗凝方案相比,比伐芦定用于PCI抗凝具有成本效果优势,可替代传统抗凝方案用于ACS患者PCI围手术期抗凝治疗。