昆明种小鼠细胞色素氧化酶CYP1A基因表达的昼夜节律变化

目的探究昆明种小鼠细胞色素氧化酶1A1(CYP1A1)的昼夜节律、性别差异以及对肝毒物毒性变化的影响。方法昆明小鼠在环境控制的SPF饲养室内适应性饲养2周后,于06:00,10:00,14:00,18:00,22:00和次日02:00处死取肝,用逆转录PCR方法检测24h内核激素孤儿受体α(Rev-erbα),时钟基因(Per)1,Per2和CYP1A1,CYP1A2及其调控核受体基因AhR的表达。另取小鼠于6:00和18:00 ip给予对乙酰氨基酚500mg·kg-1,12h后检测血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性。结果细胞色素氧化酶基因CYP1A1,CYP1A2及其调节基因AhR在18:00左右表达最高,且雌鼠的表达高于雄鼠,在6:00左右表达最低,表达峰谷差为4～7倍,其节律变化的差异与Rev-erbα,Per1,Per2的节律差异大致相符。与此节律相对应,对乙酰氨基酚引起的肝毒性在18:00给药高于6:00给药。结论昆明种小鼠细胞色素氧化酶CYP1A1基因表达存在昼夜节律及性别差异,该差异可影响肝毒物如对乙酰氨基酚的代谢和毒性。     

氯氰菊酯对小鼠免疫节律的时间毒性

我们从时间毒理学的角度，研究氯氰菊酯的免疫毒性。经氯氰菊酯染毒后的小鼠，白细胞系统的昼夜节律遭到破坏，同时各免疫相关器官脏器系数的正常节律发生紊乱，尤以肝脏为甚；血清中白蛋白以及α、β和γ球蛋白含量呈非周期性波动，溶血素和特异性抗绵羊红细胞抗体（ＩｇＣ）的含量节律消失；外周血Ｔ淋巴细胞酸性α－醋酸萘酯酶（α－ＡＮＡＴ）的昼夜节律亦被改变。这些结果表明，氯氰菊酯对免疫系统的毒作用不可忽视，而生理节律的异常改变或者消失，可以作为毒性损害的监测指标。     

抗肿瘤药物的时辰药理学给药设计

机体的生理功能及生物化学方面的变化，具有呈一定周期性的机体节律，其中尤其是以24h为周期的昼夜节律，与药物疗效、毒性和体内过程有关。有些药物根据同机体节律相协调用药，可更有效地进行合理的药物疗法。对于抗肿痛药物，最近从研究正常细胞和肿瘤细胞的细胞周期，也开始了与机体节律相协调的给药设计。研究结果发现正常组织的细胞周期有昼夜节律。如人骨髓细胞的DNA合成在8。00～20。00为最大，0：00～4：00为最小；另外，人直肠上皮细胞的DNA合成之高峰也在7：OO左右。因此认为这些细胞的＊＊A合成存在着白天高夜间低的昼夜节律…     

曲马多在小鼠体内的时间药理学

目的　研究曲马多对小鼠的急性毒性、药效学及药代动力学的昼夜节律性。方法　小鼠在08:00 ,12:00 ,16:00,20:00 ,24:00和04:00 ip曲马多后,观察其急性死亡率、对热板和压尾刺激的反应及药代动力学的变化。结果曲马多对小鼠的急性毒性有明显的昼夜节律,且与血药浓度的昼夜节律呈正相关,毒性作用峰值在暗中期;曲马多对小鼠的镇痛作用存在昼夜节律性差异,作用峰值在暗后期;曲马多在小鼠体内的药代动力学有用药时间依赖性。结论　曲马多对小鼠的急性毒性、镇痛作用及药动学均存在昼夜节律性     

抗原与毒物的暴露时序对小鼠免疫毒性的影响

对化学物免疫毒性的检测，常常涉及到抗原和毒物的共同暴露。以小鼠血中ＩｇＧ水平为指标，观察抗原（绵羊红细胞）和毒物（氯氰菊酯）不同的处理时序对免疫毒性的影响。发现各染毒组小鼠ＩｇＧ的含量均值都有不同程度的下降，以同时免疫染毒组降低最为明显。单独免疫组小鼠ＩｇＧ含量的昼夜节律，在先染毒后免疫组和同时免疫染毒组的小鼠中消失。在不同昼夜时点染毒组中，以１４：００时染毒后毒性反应最大。这些结果提示，不同的处理顺序和时间可引起同一化学物不同的免疫毒性的表现。对氯氟菊酯而言，与抗原同时暴露以及在下午１４：００时染毒，是其产生最大免疫毒作用的时序条件。     

节律紊乱与苯影响小鼠肝脂质代谢的独立和交互作用研究

目的 观察节律紊乱和苯单独作用及联合作用时,雌性小鼠肝脂质代谢的变化.方法 通过固定光照周期和定期改变光照周期的方法维持实验动物节律正常或使其节律发生紊乱.选用96只C57BL/6J小鼠,根据体重随机分成节律正常组和节律紊乱组,节律正常组在试验期间均采用常规光照周期,即光照期为8:00 pm～8:00 am,黑暗期为8...     

丙溴磷对家兔组织中血管内皮活性物质的影响

目的　探讨丙溴磷对组织中血管内皮活性物质的影响及意义。方法　对不同染毒剂量、不同染毒时间家兔进行了全血胆碱酯酶 (ChE)活力 ,以及大脑、肝和肾组织中的内皮素 (ET)、一氧化氮 (NO)浓度的测定。结果　与染毒前和对照组比较 ,染毒后家兔全血ChE活力显著下降 (P <0 0 1) ;染毒后家兔组织中ET浓度 [( 9 2 1～ 12 65 )pg ml]较染毒前 [( 7 98～ 10 2 5 )pg ml]有明显增高趋势 ,而染毒后NO浓度 [( 10 3 8～ 17 3 6)nmol ml]较染毒前 [( 15 44～ 2 5 64 )nmol ml]有明显下降趋势 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,且随染毒时间延长变化更明显。结论　丙溴磷所致的血管内皮活性物质的紊乱 ,可能是丙溴磷抑制ChE活力以外的毒性表现     

浅谈时辰用药

临床实践中发现,昼夜不同时间对药物的感应性不同,即昼夜节律。现代生理学和药理学研究表明,人体的激素分泌,酶的活性都呈节律性变化,如皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应在19:00~23:00之间为高峰;吲哚美辛19:00服药的达峰时间比7:00服药的达峰时间延长40%。这就要求用药剂量需随     

氟伏沙明在小鼠体内抗抑郁作用的时辰药理学及其机制研究

目的:研究氟伏沙明在小鼠体内抗抑郁作用的时辰药理学及其可能机制。方法:以生理盐水为对照组,考察相邻2天的9:00、13:00、17:00、21:00、1:00、5:00共6个时间点注射氟伏沙明(30mg.kg-1)对小鼠在水中5min内的不动累积时间的影响,和同日内明、暗期(9:00、21:00)注射氟伏沙明对小鼠在暗箱中10min自发性活动(运动距离、运动时间、静止时间)的影响;另外还检测正常小鼠同日内明、暗期(9:00、21:00)脑组织中5羟色胺(5-HT)转运体(SERT)mRNA表达、5-HT再摄取浓度、sigma-1受体的变化。结果:与对照组比较,氟伏沙明能显著缩短小鼠的不动累积时间(P<0.01),其中21:00组不动累积时间最低,但不影响小鼠自发性活动;与明期(9:00)组比较,正常小鼠暗期(21:00)组脑组织中SERTmRNA表达和5-HT再摄取浓度及sigma-1受体的表达均明显升高(P<0.05)。结论:氟伏沙明在小鼠体内的抑郁作用具有昼夜节律性,该作用可能与中脑SERTmRNA的表达、sigma-1受体表达的昼夜节律变化相关。     

人参皂甙对中枢儿茶酚胺昼夜节律影响的余弦法分析

用荧光分光计法测定小鼠脑内去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)含量的正常昼夜节律变化以及人参总皂甙和利血平等药物对中枢儿茶酚胺昼夜节律的影响。小鼠脑内NE和DA呈现明显的生理节律,峰值期均在暗期出现,而光期含量均较低。人参皂甙(GS)对中枢儿茶酚胺的作用强弱或有无依给药昼夜时辰而异。在暗期ip GS使NE明显降低,而在光期投药则否。对于DA,只有12:00时投药有升高作用,而在其余时间投药则无明显影响。为验证上述结果,ip利血平耗竭脑内单胺类递质,则NE和DA的水平在昼夜不同时辰均展示明显降低,但仍然呈现出有意义的昼夜节律变化。此外,乙醇对中枢儿茶酚胺亦有降低作用。     

敌敌畏对斑马鱼的遗传毒性和生殖毒性作用表现

目的考察敌敌畏对斑马鱼遗传和生殖毒性作用表现。方法 斑马鱼成鱼分别暴露于敌敌畏0,0.95,2.85和4.65 mg.L-1溶液中,在持续染毒7和14 d后,测定斑马鱼性腺指数,显微镜下观察雄鱼精子质膜完整性;血细胞微核实验测定微核率。结果 染毒7 d后,与正常对照组相比,敌敌畏4.65 mg.L-1组斑马鱼的雌鱼性腺指数、雄性精子数量和精子质膜完整性百分比显著降低(P<0.01),血细胞微核率显著增高(P<0.01);敌敌畏2.85 mg.L-1组雄性斑马鱼精子质膜完整性百分比也显著下降(P<0.01)。染毒14 d后,与正常对照组相比,敌敌畏0.95,2.85和4.65 mg.L-1组斑马鱼的雌鱼性腺指数,雄鱼精子数量和精子质膜完整性百分比显著减少(P<0.01),敌敌畏4.65和2.85 mg.L-1组血细胞微核率显著增高(P<0.01)。敌敌畏4.65和2.85 mg.L-1染毒14 d组的雌鱼性腺指数、雄鱼精子数量和精子质膜完整性百分比及血细胞微核率显著高于同浓度7 d染毒组(P<0.01)。结论 敌敌畏对斑马鱼的遗传和生殖毒性作用及其表现说明斑马鱼有望成为遗传和生殖毒性评价模型。     

环磷酰胺与顺铂联合化疗对骨髓细胞P53蛋白表达昼夜节律的影响

目的:探索肿瘤联合化疗副作用最小的时间,以确定最佳给药模式。方法:小鼠按昼夜六个时间点给予环磷酰胺与顺铂联合化疗,用Western blot方法测定小鼠骨髓细胞凋亡相关蛋白p53蛋白表达的昼夜节律。结果:正常小鼠骨髓细胞p53蛋白表达在18:00h最强,22:00h最弱。联合化疗后P53蛋白在22:00h表达最强,18:00h表达最弱。结论:环磷酰胺不同时间用药与顺铂联合化疗在18:00h对小鼠骨髓细胞的抑制作用小。     

浅谈药物的时间药理学及时间治疗学

时间药理学主要研究药物的时效性 ;而时间治疗学是综合运用时间生物学与时间药理学的原理和方法来治疗和预防疾病 ,以获得最佳疗效并减少不良反应。1　药物作用的昼夜节律　　时间生物学表明 :人类各种生理、生化功能、行为和反应以至细胞形态和结构学都具有节律性变化〔1〕。时间药理学证明 :根据人体的生物节律 ,合理选择用药时间 ,将有助于提高药物疗效、降低毒副反应 ,为临床安全合理用药提供了一个新标准、新途径。1 1　药物毒性的昼夜节律 :近年已证明许多常用药物的毒性都有昼夜节律性 ,如 :尼可刹米相同剂量皮下注射小鼠 ,其LD50 …     

有机磷中毒患者血胆碱酯酶活性的变化规律及临床意义

目的研究急性有机磷中毒（AOPP）患者全血及血清胆碱脂酶（ChE）活性的变化规律。方法所有51例患者入院后均给予清除毒物、应用双复磷或氯磷定、阿托品及积极的对症支持治疗。分别于治疗前、治疗后6～12、24、48、72、96、120h及出院时抽末梢血测定全血及血清ChE活性,并于同期测定37名均为健康者血ChE活性作为正常对照。结果全血、血清ChE活性在中毒患者治疗前均较正常对照组明显降低（P〈0.01）,治疗后轻度患者的全血ChE活性恢复较快,至出院时基本恢复正常;中、重度患者的全血ChE活性于治疗后24h降至最低,于48h缓慢回升,至出院时仍未恢复至正常水平;3例死亡患者全血ChE活性持续不回升。血清ChE活性值波动较大,分布较离散,恢复相对较快。结论全血ChE活性是对急情有机磷中毒进行早期诊断,判断疗效和估计预后的重要指标,在治疗上具有重要的指导意义。     

庆大霉素在小鼠的时辰毒性及时辰药代动力学

本文研究了庆大霉素对小鼠的毒性及其药代动力学的昼夜节律性变化。雄性ICR小鼠自实验前两周置于标准的明期和暗期下饲养,自由进食进水。毒性实验剂量为庆大霉素290mg/kg,Sc:药代动力学实验剂量为45 mg/kg,Sc。结果表明,庆大霉素毒性及药代动力学因用药时间不同呈明显的昼夜节律性变化。明期中点用药毒性最大,血药浓度最高,AUC值最大:暗期用药毒性小,血药浓度低,AUC值小。提示了庆大霉素毒性的昼夜节律变化与其药代动力学的的昼夜节律变化有密切关系。     

酰胺磷定(胆碱酯酶重活化剂)的水解及其稳定性

有机磷农药如敌敌畏、乐果等在使用时由于防护不当可引起人的中毒,这主要是有机磷化合物抑制了胆碱酯酶(ChE),使其丧失水解乙酰胆碱(Ach)的能力,以致大量Ach蓄积,造成胆碱能神经功能紊乱,产生一系列中毒症状。有机磷化合物抑制的ChE在老化之前,ChE重活化剂能使其活性恢复,故这类药物也称为ChE复活剂或复能剂。自Wilson等     

氢化考的松、地塞米松对小白鼠血糖影响的昼夜节律性

<正> 氢化考的松和地塞米松为临床常用药物。尤其氢化考的松在炎症等多种疾病中广泛应用。但它们做为肾上腺皮质激素样作用对血糖影响,尤其在血糖呈现昼夜节律时,两种药物对血糖峰、谷期影响如何,还鲜为人知。我们的工作为此提供了实验依据。节律性实验着重控制自然环境条件对动物的影响。首先将小白鼠置光(07:00～19:OO)—暗(19:00～07:00)条件下饲养一周。实验前8h禁食不禁水,用氧化酶法在6个时间点分别测血糖及药物对血糖作用的昼夜节律性。     

大鼠睾丸细胞有丝分裂生理节奏的初步观察

时间生物学研究认为,机体的代谢和功能都具有明显的节律性变化,其中研究最多的是昼夜节律.许多血液学参数,如骨髓细胞的有丝分裂活性、外周血淋巴细胞和嗜伊红细胞计数、血浆铁浓度等都有生理节奏周期,所以评价实验结果时应考虑到正常动物的生理节奏周期。我们对在正常饲养条件下的大鼠睾丸有丝分裂昼夜节律进行了初步观察,结果如下: 方法 取健康雄性Wistar大鼠60只,体重180～220g,     

探讨肝炎病毒感染后转氨酶正常者的治疗指征

目的通过对转氨酶正常的肝炎病毒感染者血清ChE活性的研究,探讨治疗指征.方法随机抽取300例排除其它疾病及药物对肝影响的观察对象进行研究,利用肝炎分型、乙肝两对半情况及肝功能、血清ChE活性测定情况进行分组,观察血清ChE活性变化,比较半年内各观察组发展为肝炎的率.结果虽有肝炎病毒感染,若ChE正常,即使不作任何治疗,半年内发展为肝炎的发病率与正常对照组无显著性差异(P＞0.05),若ChE低于正常范围,与正常对照组比较,半年内发展为肝炎的发病率有显著性差异(P＜0.01),即前者发病率显著增高.同时比较治疗组与非治疗组有非常显著性差异(P＜0.001),说明适时治疗大大减少发病率.结论血清ChE活性是反映肝细胞损害的敏感指标,可估计肝脏的储备功能,对转氨酶正常的肝炎病毒感染者,为避免发展为肝炎,当ChE活性低于正常时可考虑为治疗指征.     

探讨肝炎病毒感染后转氨酶正常者的治疗指征

目的 通过对转氨酶正常的肝炎病毒感染者血清ChE活性的研究,探讨治疗指征。方法 随机抽取300例排除其它疾病及药物对肝影响的观察对象进行研究,利用肝炎分型、乙肝两对半情况及肝功能、血清ChE活性测定情况进行分组,观察血清ChE活性变化,比较半年内各观察组发展为肝炎的率。结果 虽有肝炎病毒感染,若ChE正 常,即使不作任何治疗,半年内发展为肝炎的发病率与正常对照组无显著性差异(P>0.05),若ChE低于正常范围,与正常对照组比较,半年内发展为肝炎的发病率有显著性差异(P<0.01),即前者发病率显著增高。同时比较治疗组与非治疗组有非常显著性差异(P<0.001),说明适时治疗大大减少发病率。结论 血清ChE活性是反映肝细胞损害的敏感指标,可估计肝脏的储备功能,对转氨酶正常的肝炎病毒感染者,为避免发展为肝炙,当ChE活性低于正常时可考虑为治疗指征。