中枢神经系统mTOR信号通路与药物成瘾关系的研究进展

药物成瘾属于一种慢性复发性脑疾病。反复的药物暴露会导致脑环路产生神经适应性变化,进而出现强迫性觅药行为。在生物体内,信号通路转导级联的放大会介导中枢神经系统奖赏环路的重塑。研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路与药物成瘾引起的神经适应性和奖赏效应直接相关。本文就mTOR信号通路及其与药物成瘾关系的研究进展作一综述,为深入探索药物成瘾的分子调控机制提供理论依据。     

外侧纹状体以及相关的内侧前额叶-外侧纹状体神经环路特异性地参与大鼠海洛因觅药动机行为的建立

成瘾的产生是由于初次用药带来的欣快感,使成瘾患者难以控制用药物的冲动,对成瘾性药物形成强烈的用药渴望,从而形成再次觅药和用药的动机。因此为了研究早期用药引起的觅药动机行为,我们选用经典的跑道式自身给药模型(Runway模型),以大鼠为研究对象,模拟人类觅药用药的过程,探讨在觅药动机行为的建立过程中,相关的神经环路与奖赏环路的偶联机制。研究发现:(1)无论是药物奖赏还是自然奖赏,跑道模型可以体现动物对奖赏物的觅求动机强度。通过训练动物跑至通道终点获得成瘾药物(heroin,120μg.kg-1)或者食物(milk tablets),经过连续15 d的训练,大鼠表现出对奖赏物的明显渴求,跑动速度随着训练天数的增加明显变快,表明动物觅求动机强度随着训练次数的增加而增强。(2)以早期基因Arc作为突触可塑性(激活)的标记物,发现外侧纹状体(LStr)只在heroin觅药行为训练前期(第1天和第7天)被特异性激活,而食物奖赏训练不会引起LStr的激活。毁损双侧LStr的多巴胺能神经元可以抑制动物对heroin的渴求,表明LStr特异性地参与heroin诱导的觅药动机行为的建立。(3)利用切断神经环路的方法(disconnection procedure),分别毁损大脑一侧的mPFC,以及毁损对侧脑区LStr的多巴胺能神经元明显抑制了动物对heroin的渴求。但是切断mPFC-LStr神经环路,却不影响食物奖赏行为,表明mPFC-LStr神经环路特异性地参与觅药动机行为的建立。通过自身给药模型的累进比率程序(PR procedure),进一步证实mPFC-LStr环路参与heroin觅药动机行为的建立。研究进一步发现觅药行为产生的分子机制与mPFC-LStr环路中多巴胺受体系统的紊乱相关。Heroin觅药训练导致多巴胺受体在mPFC的表达水平下降,在LStr的表达上调,在MStr的表达不变。综上,LStr及其相关神经环路mPFC-LStr环路特异性地参与了heroin觅药动机行为的建立。环路中多巴胺受体系统的紊乱,可能是导致强迫性觅药行为发生的重要机制之一。     

药物成瘾的强迫觅药模型

药物成瘾患者缺乏对觅药冲动的自我控制能力,并伴有以认知功能损伤为主要特征的认知功能障碍;表现为不顾严重负性后果的强迫性觅药和用药行为(compulsive drug-seeking and drug-taking behavior)。这些强迫症状往往出现在长期使用成瘾药物的患者中,即使在身体戒断症状消退后依然持久地存在,且与成瘾药物的复吸密切相关。因此,理想的药物成瘾模型不仅应造成动物的自主觅药行为及复吸,而且可再现长期使用成瘾药物后出现的强迫觅药冲动及认知功能损伤等核心症状。本文回顾近年有关药物成瘾强迫觅药模型建立及相关神经机制的研究进展;这些研究提示不可抑制的觅药冲动、以及对惩罚的认知缺陷能够较好体现强迫性觅药伴随的认知功能的损伤,并且与大脑前额叶皮质功能紊乱关联密切。强迫觅药行为神经生物学机制的阐明将为理解人类成瘾行为的生物学本质、开发有效治疗成瘾的新药提供策略依据。     

复吸的中枢神经网络

多年来关于药物成瘾的大量实验研究主要是阐明药物强化作用的神经生物学机制以及长期用药导致的中枢奖赏系统的适应性变化。近年来越来越多的研究开始转向复吸行为的神经生物学机制的研究,这部分是由于新的实验手段的建立如复吸的动物模型的建立、脑成像技术的发展和应用等,这些研究所涉及的正是药物成瘾的关键所在:强迫性用药行为、强烈的药物渴求,这些研究必定促进人们对药物成瘾的更深一步认识,为药物成瘾治疗开辟新的治疗途径。本文就近年来有关复吸行为研究的进展做一简单的综述,内容包括复吸理论、复吸行为和渴求的实验研究以及复吸的…     

微小RNA132在突触可塑性以及药物成瘾中的作用

复吸是药物成瘾防治的一个难题,它被认为是由于脑内正常的奖赏相关学习记忆环路被篡夺或改变而导致的病理行为。研究成瘾记忆形成和提取后突触可塑性的机制,对于寻找能够消除成瘾记忆的靶分子极为重要。已有研究显示,成瘾性药物（如可卡因）能诱导成瘾相关脑区中多种非编码微小RNA(microRNA,miRNA)表达水平的变化,而部分miRNAs也被证明可通过调控靶基因的表达参与调控突触结构可塑性。其中,非编码微小RNA 132(microRNA-132,miR-132)不仅与树突棘的形态发生、学习记忆等功能相关,也可能参与药物成瘾过程。因此,本文对miR-132调控突触可塑性的作用作一综述,以期为miR-132在药物成瘾病理性记忆方面的深入研究提供思路。     

药物渴求对复吸行为的始动作用

药物渴求是影响复吸行为最主要的始动因子之一。操作性行为理论认为动物的觅药行为和人类的用药行为主要是由药物正性强化和负性强化的药理学特征来决定的，产生药物渴求，导致复吸行为，外界的条件性刺激可以与觅药/用药行为建立经典的条件性反应，从而对药物渴求和复吸行为产生影响，药物滥用行为不仅具有生物学特征，而且具有明显的社会学特征，因此，药物渴求的理论模式至少包括下列5个方面的内容；（1）奖赏性药物渴求；（2）消除性药物渴求；（3）强迫性药物渴求；（4）获得性药物渴求；（5）社会性药物渴求。我们认为在加强复吸和渴求社会生物学机制研究的同时，也应该注重人类复吸行为的社会学研究，为预防和干预复吸行为提供科学的理论和依据。     

多巴胺D_3受体在中枢神经兴奋剂成瘾中的作用

中枢神经兴奋剂成瘾是一种慢性、易复发性脑疾病 ,主要表现为强迫性觅药、摄药行为和强烈的渴求心理［１］。研究表明 ,从腹侧被盖区投射到伏核、大脑额叶皮层、嗅结节、杏仁核的中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变是产生中枢神经兴奋剂成瘾的重要神经基础。中枢神经兴奋剂通过抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放增加突触间隙多巴胺浓度 ,高于生理水平的多巴胺作用于相应的多巴胺受体 ,从而产生神经适应性和成瘾行为 ［２］。中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点［３ -５］。药物的强化 (奖赏 )…     

miRNAs在甲基苯丙胺成瘾中的作用研究进展

甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)成瘾是机体长期接触METH后,中枢神经系统在分子、细胞、神经环路功能和脑结构等层次发生的代偿性适应,该过程有多种途径和多种机制共同参与。miRNAs作为一种新型基因转录后调控分子和突触的调节因子,大量存在于中枢神经系统,对中枢神经系统具有重要的调控作用。研究表明,miRNAs在METH成瘾中发挥着重要的调控作用。该文对miRNAs在METH成瘾机制中的表达特征及调控作用进行综述,并将与METH成瘾相关的miRNAs分子以及各miRNAs分子在不同组织器官中的差异性表达部位进行归纳整理,为进一步研究miRNAs分子在METH成瘾中的作用及发现新的药物作用靶点提供参考。     

脑内表观遗传因子MeCP2在药物成瘾中的作用研究进展

药物成瘾会引起大脑奖赏区域三种主要表观遗传调控的变化,即DNA甲基化,组蛋白修饰和非编码RNA。甲基化CpG结合蛋白2(Methyl-CpG-binding protein 2,MeCP2)是一种调控基因表达的转录抑制因子,在表观遗传机制中发挥重要作用。MeCP2基因突变引起Rett综合征、孤独症以及其它神经发育障碍性疾病,这已经引起人们对神经元功能中表观遗传修饰重要性的关注。药物成瘾可以诱导行为学和心理学的持续性改变,这些持续性改变由相关神经通路中神经结构的可塑性变化所引起,而MeCP2在调节中枢神经系统突触传递和短时程突触可塑性中起重要作用。本文将讨论MeCP2在中枢神经系统发育和功能中的作用,以及MeCP2参与药物成瘾的潜在重要作用,为药物成瘾的分子机制及临床诊断治疗提供新的思路。     

阿片成瘾的细胞分子机制

成瘾正由于逐渐成为导致死亡、病态、生育率降低的主要原因而受到重视。临床和社会对解决成瘾性问题的迫切需求,促进了成瘾研究的发展。阿片是引起成瘾的主要滥用药物,本文回顾了近30年来阿片成瘾研究领域的主要进展,从细胞分子水平,明确了各种主要成瘾药物作用的最初靶点,阐述了cAMP通路在阿片耐受依赖中的作用及VTANAc这一主要的奖赏环路在成瘾过程中发生的分子细胞变化。