他汀类药物与Alzheimer病的预防和治疗

他汀类药物已广泛应用于降脂治疗。研究表明,他汀类药物对Alzheimer病(AD)具有潜在的治疗作用。本文综述了目前他汀类药物对AD的相关研究报道,并对他汀类药物防治痴呆可能的作用机制进行探讨。     

他汀类药物用于痴呆的预防和治疗

他汀类药物作为羟甲基-戊二酰辅A还原酶抑制剂,通过不同途径阻断了胆固醇的合成,被认为是一类具有多效性的药物.在痴呆方面,有不少研究表明发病前使用他汀可以减少阿尔茨海默症(AD)的发生和AD典型的病理改变,但同时也有研究未能得到这样的结论.关于他汀用于预防AD可能的作用机制,也有不同的看法并开展了不同的研究.今年结束的关于他汀类药物与AD治疗的两项大规模随机对照研究给他汀用于AD治疗带了新的观点和线索,本文将对此进行综述.     

他汀类药物防治卒中的研究进展

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。近年来研究发现,它在防治卒中中起重要作用。本文综述了他汀类药物防治卒中的医学证据,并分析了其作用机制,包括降低血脂、稳定动脉斑块、抗炎、降低血压、抑制血小板的黏附与聚集等作用。     

γ分泌酶研究新进展:γ分泌酶激活蛋白

β淀粉样蛋白(Aβ)聚集是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一,γ分泌酶对Aβ形成起关键作用,但γ分泌酶存在多种底物蛋白,目前多种在研究的γ分泌酶抑制剂临床试验均因同时抑制其他底物蛋白而产生严重不良反应被终止。γ分泌酶激活蛋白(GSAP)可激活γ分泌酶特异性裂解产生Aβ,因此通过抑制GSAP,可选择性减少Aβ,而不影响其他蛋白裂解,有望成为AD的治疗靶点。文中就γ分泌酶激活蛋白生物特性、作用机制及调控因子等进行综述。     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白清除机制的研究进展

β-淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块沉积是阿尔茨海默病(AD)的一个特征性病理改变。在早发型和散发型AD患者脑中均可出现Aβ清除障碍。了解Aβ清除途径的具体机制对寻找有效的AD治疗策略至关重要。本文将对Aβ细胞内降解清除途径、血脑屏障转运清除途径、脑间质液泵流清除途径及脑脊液吸收清除途径的具体机制作一综述。     

α-分泌酶与阿尔茨海默病的治疗

淀粉样前体蛋白(APP)在脑内经β和γ分泌酶的作用生成β淀粉样蛋白(Aβ),也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行降解,生成sAPPα而避免Aβ的生成,sAPPα可对神经细胞产生神经营养和神经保护作用。Aβ在脑内沉积从而对细胞造成毒性作用即Aβ毒性学说被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一。目前AD的治疗策略主要集中于抑制β分泌酶和γ分泌酶的研究。新近的研究显示,一类属于解聚素和金属蛋白酶(主要指ADAM10、ADAM17和ADAM9)分子具有α分泌酶的功能,提高α分泌酶的表达可以降低Aβ,有可能在AD的治疗中具有潜在作用。     

热休克蛋白70在阿尔茨海默病中作用的研究进展

目前的研究发现阿尔茨海默病(AD)患者脑中存在热休克蛋白70(HSP70)表达变化.HSP是机体在应激条件下产生的一组蛋白质,发挥分子伴侣作用而提高细胞对应激原的耐受性,维持细胞的正常生理功能.研究认为HSP70与AD的病理进程有关联, HSP70在抑制Aβ异常聚集及促进Aβ清除、抑制tau蛋白异常磷酸化及TNFs形成、阻断细胞凋亡途径、抗氧化应激等方面均发挥了重要作用,从而减轻AD多种因素造成的神经元损伤,本文就近年来HSP70在AD中作用的研究进展作一综述.     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点(英文)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结。尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD 的药物。本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机制,并从中寻找治疗AD的潜在靶点,有助于阐明AD发病机理以及寻找有效的AD治疗药物。     

阿托伐他汀对Aβ1-40诱导AD大鼠的影响

目的观察阿托伐他汀对Aβ1-40诱导AD大鼠模型的保护作用,探讨其可能机制。方法雄性SD大鼠40只,体质量250～300g,随机分为空白对照组、假手术组、Aβ组、Aβ+生理盐水组、Aβ+阿托伐他汀组,每组8只。后3组在大鼠双侧海马CA1区立体定向注射Aβ造AD模型,假手术组注射生理盐水,正常对照组不作任何处理。Aβ+阿托伐他汀组在造模1周前开始给予阿托伐他汀20mg.kg-1.d-1灌胃,Aβ+生理盐水组给予等量生理盐水灌胃。造模4周后,采用Morris水迷宫衡量大鼠学习记忆水平;测定大鼠脑皮质、海马组织AchE、ChAT活性的变化;蛋白印迹技术检测大鼠海马区GFAP的表达。结果与空白对照组相比,Aβ组大鼠的学习记忆能力明显下降(P<0.05);脑皮质、海马组织内AchE活性明显升高(P<0.05),ChAT活性明显降低(P<0.05),GFAP的表达升高(P<0.05),与Aβ组相比,Aβ+阿托伐他汀组大鼠的学习记忆能力明显提高(P<0.05);大脑皮质、海马组织内AchE明显减低(P<0.05),ChAT活性明显升高(P<0.05),GFAP的表达下降(P<0.05)。结论阿托伐他汀Aβ1-40诱导AD大鼠模型的学习记忆能力有明显提高,其作用机制与抑制AchE和GFAP活性、提高ChAT活性有关。     

阿尔茨海默病药物临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病, 但是目前尚未发现可以逆转AD病情进展的药物。本研究从AD的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、Tau蛋白学说两大发病机制出发, 系统性综述已进入临床研究的抗Aβ、Tau蛋白的AD新药, 阐述其临床试验发现及其作用机制, 并分析其成功或失败的原因, 以期为AD新药的开发提供理论依据。     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结.尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD的药物.本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机...     

自噬在阿尔茨海默病发病中的作用及研究进展

<正>自噬是清除有功能障碍细胞器和潜在毒性蛋白质的一种主要降解途径。其分子机制及信号传导通路的调控非常复杂。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以β淀粉样蛋白(Aβ)细胞外沉积和tau蛋白的细胞内聚集为主要病理特征的神经系统退行性疾病,其发病机制尚不完全清楚。近年来,越来越多的研究显示自噬在β淀粉样蛋白产生和降解过程中起着重要作用,自噬功能异常可能是AD的发病机制之一。本文就自噬在AD发病中作用机制及研究进展综述如下。     

β淀粉样蛋白25-35诱导皮质神经元tau蛋白过度磷酸化

目前阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)研究仍缺乏理想的动物模型,细胞模型通过复制AD的某些分子生化改变,可用于研究AD的发病机制和筛选治疗药物。脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的大量沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大主要分子生化改变。淀粉样瀑布学说认为Aβ可直接诱导神经元tau     

阿托伐他汀对Aβ1-40诱导AD模型的氧化应激及凋亡的影响

目的观察阿托伐他汀对Aβ1-40诱导AD大鼠模型的氧化应激和凋亡的影响。方法雄性SD大鼠40只,体质量250～300g,随机分为空白对照组、假手术组、Aβ组、Aβ+生理盐水组、Aβ+阿托伐他汀组,每组8只。后3组在大鼠双侧海马CA1区立体定向注射Aβ造AD模型,假手术组注射生理盐水,正常对照组不做任何处理。Aβ+阿托伐他汀组在造模1周前开始给予阿托伐他汀20mg/(kg.d)灌胃,Aβ+生理盐水组给予等量生理盐水灌胃。造模4周后,测定大鼠脑皮质、海马组织MDA、SOD及GSH活性的变化;蛋白印迹技术检测大鼠海马区Bcl-2及Caspase-3的表达。结果与空白对照组相比,Aβ组大鼠脑皮质、海马组织内MDA活性明显升高(P<0.05),SOD、GSH活性明显降低(P<0.05),Caspase-3的表达升高(P<0.05),Bcl-2的表达降低(P<0.05),与Aβ组相比,Aβ+阿托伐他汀组大鼠的大脑皮质、海马组织内MDA明显减低(P<0.05),SOD、GSH活性明显升高(P<0.05),Caspase-3的表达下降(P<0.05),Bcl-2的表达升高(P<0.05)。结论阿托伐他汀对Aβ1-40诱导AD大鼠模型有一定的脑保护作用,其机制与抑制氧化应激及抗凋亡有关。     

法舒地尔对大鼠脑缺血再灌注后Rho激酶、Nogo-A表达的影响

目的观察法舒地尔对大鼠缺血再灌注后Rho激酶、Nogo-A表达的影响,探讨其可能的机制。方法将72只成年健康雄性SD大鼠随机分为3组:A假手术组、B缺血再灌注组、C法舒地尔治疗组,每组24只,再分为1 d、3 d、7 d、14 d 4个时间点,每个时间点6只。采用Zea-Longa线栓法建立大脑中动脉缺血再灌注(MCAO)模型,应用免疫组化法观察缺血侧海马CA1区Rho激酶、Nogo-A的表达。结果 (1)B组、C组各时间点Rho激酶表达均高于A组(P<0.05),术后7d最为明显,C组Rho各时间点表达较B组减少(P<0.05)。(2)B组、C组Nogo-A蛋白表达较A组明显增多(P<0.05),C组各时间点的表达较B组减少(P<0.05)。结论法舒地尔可有效抑制缺血再灌注后Rho激酶及Nogo-A的激活从而达到促使轴突再生的作用。     

Rho GAPs影响神经元轴突生长的研究进展

正Rho GTP酶是小G蛋白的亚家族成员,包括Rho A、Rac1和Cdc42等,可以结合并水解GTP。RhoGTP酶激动蛋白(Rho GTPase-activating proteins,Rho GAPs)能通过自身GAP结构域增强Rho GTP酶的水解活性,加速Rho-GTP转变为Rho-GDP,从而促进Rho GTP酶失活。Rho GTP酶通过激活-失活形式的切换控制多条信号通路,从而在细胞功能中     

脑内淋巴引流和Aβ清除机制对阿尔茨海默病防治的研究进展

以减少Aβ沉积为标靶的Aβ疫苗的研究失败使人们开始反思阿尔茨海默病主流病理机制—Aβ级联反应学说的局限性,而新近证实的脑淋巴引流系统在打破了诸多传统观念的同时,也为诠释AD的病理机制提供了新的思路。本文拟全面介绍脑淋巴引流途径以及它们在Aβ清除机制中的作用,进而展望其在未来AD防治中的应用前景。     

阿尔茨海默病的分子生物学

为阐明阿尔茨海默病(AD)的病因,在分子生 物学方面主要进行了以下研究:(1)AD脑内蓄积物质的形成机制;(2)AD的分子遗传学;(3)AD神经细胞死亡。 老年斑(SP)是由沉着淀粉样蛋白的中心部和边缘部线头样神经突起及反应性胶质细胞构成的。该淀粉样蛋白的主要成分为β/A4蛋白,1987年已阐明了它是由长前体(淀粉样β/A4蛋白前体:APP)产生的。目前研究的主要课题是把APP作为一种膜蛋白,研究其分解途径和与之有关的蛋白酶。     

Aβ寡聚体与阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以记忆损害为主要表现渐进性发展的神经退行性疾病，随着老龄化社会发展发病率呈上升趋势，带来巨大的社会经济负担。近年来的研究使AD经典发病机制淀粉样蛋白级联假说受到了挑战，Aβ寡聚体(Aβ oligomers, AβOs)的毒性作用得到了一致性的认可，可能是AD发病的触发因素。关于Aβ寡聚体具体来源、结构和致病机制的认识还不充分，可能不同类型寡聚体致病毒性不一致，作用机制有差别。本文综述了对Aβ寡聚体的新近认知，以及它们的结构特点和致病作用，以求更好的理解Aβ寡聚体和AD的关系，为之后的研究提供可能的方向。