氢化阿托酸在大鼠体内立体选择性时间药代动力学

以余弦法分析氢化阿托酸(HTA)药代动力学参数证明,下列参数具有昼夜节律:标准明暗周期下,S(+)-HTA的T_1/2β和CL,R(-)-HTA的T_1/2β以及外消旋体的CL和MRT;反相明暗周期下,S(+)-HTA的T_1/2β和AUC,R(-)-体的CL以及外消旋体的CL。下列参数具有立体选择昼夜节律:标准明暗周期下,S(+)-HTA的CL,反相明暗周期下,S(+)-HTA的T_1/2β和AUC以及R(-)-HTA的CL。以外消旋体给药后,大鼠体内由R(-)-体向S(+)-体的转化过程,可出现昼夜节律,在两种明暗周期下,峰值相位均位于黑暗期之末,据此,提出HTA的清晨给药治疗方案。     

酒石酸酯/β-环糊精分离体系分离α-环己基扁桃酸对映体

目的建立α-环己基扁桃酸对映体的萃取拆分方法并考察各个影响因素对拆分效果的影响。方法以D-酒石酸酯和β-环糊精为手性选择体来萃取拆分α-环己基扁桃酸对映体。结果考察了酒石酸酯/β-环糊精分离体系中萃取拆分α-环己基扁桃酸对映体的分配行为，着重研究了酒石酸酯烷基链长度、pH值、D-酒石酸酯浓度和β-环糊精浓度对萃取拆分效果的影响。结论D-酒石酸异丁酯与R对映体形成的复合物稳定性比与S对映体形成的好；随着pH值增大，分配比和分离因子都降低；D-酒石酸酯和β-环糊精浓度对萃取拆分的影响较大。     

Spegatrine及其双聚体Dispegatrine对α-肾上腺素受体的影响

本文比较了从中国萝芙木中提出的盐析碱spegatrine(SP) 及其双聚体dispegatrine(DISP)对α₁和α₂受体亲和力及其效应的影响。结果发现SP和DISP对α受体有亲和力,DISP的作用比SP强一个数量级。DISP对NE引起肛尾肌收缩呈拮抗作用,SP对小剂量NE呈抑制作用,对较大剂量NE表现协同作用,DISP和SP对可乐宁抑制输精管收缩均呈拮抗作用,DISP比SP强3～4倍。表明DISP为非选择性的α受体阻滞剂,而SP为α₂受体阳滞剂,对α₁受体作用性质尚待阐明。     

普萘洛尔光学异构体在经不同诱导剂诱导的大鼠肝微粒体P450系统中的代谢特征

采用正常及β萘黄酮（BNF）或苯巴比妥（PB）诱导的大鼠肝微粒体,研究了R(+)和S(-)普萘洛尔代谢酶动力学参数及立体选择性. 实验表明,3种微粒体酶的亲和力均无立体选择性,反应速度有较大差别,并表现出立体选择性. BNF组对两种对映体的催化作用较对照组增强,并对R(+)对映体有选择性;PB组的催化作用较对照组减弱,但对S(-)对映体有选择性. 实验结果提示普萘洛尔经细胞色素P450代谢时,酶活性中心的结合基团无立体选择性,而催化基团具有立体选择性.     

光学活性益康唑和咪康唑的对映体选择性合成及其抗真菌活性

首次用对映体选择性合成法制备了光学活性的益康唑和咪康唑。初步体外抗真菌活性试验结果表明,(R)-(—)-益康唑和(R)-(—)-咪康唑的抗真菌活性高于相应的(S)-异构体和外消旋体。     

枳实及其有效成分N-甲基酪胺对心血管受体作用的研究

用恒速灌流泵灌流狗肾、脑及下肢血管,记录血管阻力。动脉或静脉注射枳实或其有效成分N-甲基酪胺,均明显增加肾、脑的血管阻力,此作用可被酚妥拉明所阻滞,提示系通过兴奋血管α受体产生的。N-甲基酪胺对股动脉血管阻力呈先降低后增高的双相反应,其升高阻力的作用是兴奋α受体所致,而其降低下肢血管阻力的作用可能是兴奋骨骼肌血管β₂受体的表现。在恒速灌流使肾血流量已固定的条件下,枳实和N-甲基酪胺在升高血压与肾血管阻力时,仍有短时间的利尿作用,说明此作用与肾血流量的变化无关。N-甲基酪胺能加强离体和在体心脏收缩力,β-受体阻滞剂心得舒能拮抗此作用。利血平化动物实验结果及升压快速耐受性形成,以及减少心肌去甲肾上腺素含量而不影响多巴胺含量等事实表明:N-甲基酪胺与酪胺相似,通过释放去甲肾上腺素兴奋心血管的α和β受体产生效应。     

多沙唑嗪对映体对兔四种血管α受体的作用

多沙唑嗪(doxazosin，DOX)作为高选择性α₁受体阻断药，是临床上治疗良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)的一线药物，但同时引起心血管系统的不良反应。本研究采用兔离体动脉环张力实验及电场刺激兔离体隐动脉诱发交感嘌呤能血管收缩实验观察R-多沙唑嗪(R-doxazosin，R-DOX)和S-多沙唑嗪(S-doxazosin，S-DOX)对兔耳动脉、肠系膜动脉和肺动脉血管平滑肌α₁受体的作用，以及较高浓度R-DOX和S-DOX对兔隐动脉交感神经突触前膜α₂受体的作用。结果表明，在兔耳动脉、肠系膜动脉和肺动脉，R-DOX和S-DOX竞争性拮抗去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)诱发的血管收缩反应；其pA₂值分别为7.91±0.03和7.53±0.05，7.80±0.05和7.29±0.07以及8.32±0.06和7.97±0.07；且S-DOX的pA₂值均明显小于R-DOX的pA₂值(P<0.01)。R-DOX和S-DOX(0.1～10 μmol·L^-1)对电刺激诱发的血管收缩反应无明显影响；R-DOX或S-DOX(100 μmol·L^-1)显著抑制电刺激诱发的血管收缩反应，完全抑制外源性NA诱发的血管收缩反应，但对1 mmol·L^-1腺苷三磷酸诱发的血管收缩反应无明显影响。上述结果提示，R-DOX和S-DOX对NA诱发兔耳动脉、肠系膜动脉和肺动脉收缩反应具有竞争性拮抗作用，对上述三种血管S-DOX拮抗NA的pA₂值均明显小于R-DOX。此外，R-DOX和S-DOX的浓度升至10 μmol·L^-1时，对血管交感神经末梢突触前膜α₂受体仍无明显影响。     

3-甲基芬太尼衍生物QSAR研究

Hansch途径研究了一系列3-甲基芬太尼衍生物理化性质与镇痛活性间的关系。初步结果表明,镇痛活性与化合物的油/水分配系数之间无规律性变化;与R₂取代基的立体效应(如L,B₁～B₄及MR_R2)和疏水常数(π_R2)间有一定的匹配关系,与R₃取代基的Hammen常数(σ)呈抛物线型。引入1-β羟基亦颇为有利。从作用机理推测,该类衍生物的R₂和可能是与受体相结合的基团,R₁可能仅起药物转运的载体作用,1-β羟基也可能通过氢键参与与受体的互补部位缔合。     

Giβγ亚基介导的磷脂酶A2激活在激动剂所致CCL137 细胞毒蕈碱性乙酰胆碱受体失敏中的作用

卡巴胆碱(CCh)所致CCL137细胞中磷脂酶A₂(PLA₂)激活和毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)结合能力降低，均呈浓度和时间依赖关系，且PLA₂激活早于mAChR对配基结合量的降低，所需浓度亦小于后者.可使Gi蛋白失活的百日咳杆菌毒素能阻抑CCh所引起的变化，表明Gi蛋白在其中起着某种作用.应用各种抗Giα，抗Giβγ或抗β血清，测知CCh可使Giα明显减少，而游离的βγ和β亚基的量不变. 足够量的抗G蛋白β亚基血清可完全阻抑CCh所致PLA₂活性和mAChR结合能力的变化.结果提示，Gi蛋白βγ亚基激活的PLA₂在CCh所致CCL137细胞mAChR失敏中起关键作用.     

苯丙哌林在健康人体内的对映体选择性药物动力学研究

目的　研究苯丙哌林在健康人体内的对映体选择性动力学过程。方法　以非手性HPLC法测定不同时刻血浆样品中苯丙哌林的浓度,再用手性HPLC法测定两对映体的浓度比值,计算得到血浆中(R)-和(S)-苯丙哌林的浓度。结果　6名受试者血浆中S体浓度始终高于R体,S体的AUC_0-t和C_max的均值分别为R体的2.12倍和2.18倍,但二者的T_1/2无显著性差异。服药后0.5 h血浆中S/R对映体浓度比值高达3.8,此后迅速下降,2 h后约为2.2,基本保持恒定到24 h。结论　口服(±)-苯丙哌林后, 两对映体在人体内的药物动力学过程具有显著的立体选择性。     

向日葵二萜化学成分及其细胞毒活性研究

为了研究向日葵(Helianthus annuus L.)的生物活性成分。本文采用色谱法系统研究向日葵的化学成分，根据波谱学分析鉴定了化合物的结构，用MTT法评价其细胞毒活性。从成熟的向日葵花盘中分离鉴定了11个化合物，分别为：对映贝壳杉-2α,16α-二醇(1)，对映贝壳杉-15α,16α-环氧-17-醛-19-酸(2)，对映贝壳杉-16β-醇(3)，phyllocladan-16β-ol (4)，ent-atisan-16α-ol (5)，15-羟基-对映贝壳杉-16-烯-19酸(6)，对映贝壳-15-当归酰氧基-16-烯-19-酸(7)，对映贝壳杉-16-烯-19酸(8)，对映贝壳杉-17-羟基-15-烯-19酸(9)，对映贝壳杉-16β，17-二羟基-19酸(10)和ciliaric acid (11)。其中化合物1和2为新化合物，部分化合物显示一定的细胞毒活性。     

毛细管电泳法分离测定血浆样品中盐酸多奈哌齐对映体

目的分离、测定血浆样品中盐酸多奈哌齐对映体的含量。方法建立高效毛细管电泳法血浆中加入内标L-酒石酸布托菲诺后，碱化并以异丙醇-正己烷(3∶97)提取血浆样品，采用未涂层熔融石英毛细管柱(70 cm×50 μm ID)，以25 mmol·L^-1磷酸-三乙胺(pH 2.5)为运行缓冲液，2.5%磺化β-环糊精为手性添加剂，进样电压为-20 kV，进样时间为15 s，运行电压为-20 kV。对盐酸多奈哌齐对映体进行电泳分离，并进行家兔血浆样品中盐酸多奈哌齐对映体定量分析的方法验证。结果在上述电泳条件下，盐酸多奈哌齐对映体可达基线分离。测得血浆样品中R(-)-多奈哌齐的回归方程为：A_s/A_i=0.024 2+0.289 2C，r=0.999 2，S(+)-多奈哌齐的回归方程为：A_s/A_i=0.010 8+0.273 7C，r=0.999 7，线性范围为0.1～5 mg·L^-1，检测限为0.05 mg·L^-1。结论本法与手性柱HPLC法相比，有高效、快速和经济等优点。     

南重楼Paris vietnamensis活性物质的分离与鉴定

目的研究南重楼Paris vietnamensis (Takht.)中具有细胞毒活性的甾体皂苷类化学成分。方法采用柱色谱进行分离纯化，通过光谱分析和理化方法鉴定化合物结构，并进行体外细胞毒活性筛选。结果从南重楼中分离得到11个甾体皂苷类化合物，化合物1结构为：3β,5α,6α-三羟基-7(8)-烯-异螺甾烷醇-3-氧-β-D-葡吡喃糖基(1→3)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(1)，命名为南重楼皂苷A。化合物2～11分别为：25(R)-薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)-β-D-葡吡喃糖苷(2)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-鼠李糖吡喃基(1→2)-β-D-葡吡喃糖苷(3)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(4)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-β-D-葡吡喃糖基(1→3)［α-L-鼠李吡喃糖基-(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(5)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(6)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)-β-D-葡吡喃糖苷(7)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)-β-D-葡吡喃糖苷(8)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(9)；25(R)偏诺皂苷元-3-氧-β-D-葡吡喃糖基(1→3)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(10)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(11)，体外筛选表明部分甾体皂苷类化合物具有细胞毒作用。结论化合物1为一新化合物，化合物2，3，6～11均为首次从南重楼中获得。化合物3，4，6，8具有对肝癌HepG2和胃癌SGC-7901的细胞毒活性。     

外消旋普罗帕酮在经诱导的大鼠肝微粒体中N-去丙基化的立体选择性

采用对照及β-萘黄酮(β-NF)或地塞米松(Dex)诱导的大鼠肝微粒体,应用GITC柱前衍生化,反相高效液相色谱法研究了消旋普罗帕酮〔(R/S)-PPF〕体外代谢的立体选择性. 实验结果表明,在Dex,β-NF诱导的微粒体中有N-去丙基普罗帕酮生成。在β-NF,Dex预处理组,(R/S)-PPF低浓度时的经肝微粒体代谢具有立体选择性,R(-)对映体的清除大于S(+)对映体,高浓度时的代谢无立体选择性. R(-)对映体的K_m值显著低于S(+)对映体,而V_max值无显著性差异. 在Dex预处理组中的立体选择性大于β-NF组. 在对照组中代谢无立体选择性,且K_m,V_max值均小于β-NF,Dex预 处理组。结果提示,CYP1A,CYP3A4亚族对普罗帕酮(PPF)的N-去丙基化有贡献. (R/S)-PPF的N-去丙基化具有浓度依赖性的立体选择性.     

恩格列净及达格列净对棕榈酸诱导的心肌细胞损伤的保护作用及其机制

目的 探讨钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂恩格列净（empagliflozin,EMPA）及达格列净（dapagliflozin,DAPA）对棕榈酸（palmitic acid,PA）诱导H9c2心肌细胞损伤的保护作用及其可能机制。方法 采用PA诱导H9c2心肌细胞损伤,CCK-8法筛选PA、EMPA及DAPA的最佳给药浓度;Western blotting检测TLR4、p-AKT、p-mTOR、Nrf2和HO-1的蛋白表达水平;ELISA法检测IL-1β、IL-6和TNF-α的含量;荧光显微镜和流式细胞术检测PA诱导H9c2心肌细胞中ROS水平。结果 PA 100 μmol·L^–1刺激24 h可诱导H9c2心肌细胞存活率明显下降（P<0.01）,IL-1β、IL-6、TNF-α、TLR4蛋白表达、p-mTOR蛋白表达及ROS水平明显增加（P<0.01）,p-AKT、Nrf2和HO-1蛋白表达显著降低（P<0.01）;与模型组比较,经EMPA及DAPA处理后,细胞存活率明显增加（P<0.01）,IL-1β、IL-6、TNF-α、TLR4蛋白表达、p-mTOR蛋白表达及ROS水平明显降低（P<0.05或P<0.01）,p-AKT、Nrf2和HO-1蛋白表达显著上调（P<0.05或P<0.01）。结论 EMPA及DAPA对PA诱导的心肌细胞损伤均具有保护作用,其机制可能与下调TLR4、p-mTOR蛋白表达,增强AKT蛋白磷酸化,激活Nrf2/HO-1通路,抑制ROS的生成有关。     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△⁴-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED₅₀分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

葛根对β-肾上腺素能受体阻滞作用的研究

本文报告了葛根浸膏具有较为广泛而显著的β-受体阻滞效应。且对β₁-受体的作用强于β₂-受体。相当于0.5～5mg/ml或750mg/kg的葛根能分别对抗异丙肾上腺素0.17～1.7μg/ml或10μg/kg诱发的离体或在体心脏的兴奋作用。此外,相当于750mg/kg的葛根除能阻滞10μg/kg异丙肾上腺素及肾上腺素舒血管(β-受体效应)所致的降压作用外,尚能降低正常心率(平均下降43.7%)及血压(平均下降40±6mmHg)的作用,这些结果为葛根用来缓解心绞痛,治疗快速型心律失常及高血压等提供了根据。将葛根(750mg/kg)与心得宁(0.1mg/kg)抗异丙肾上腺素(10μg/kg)所致的β-受体效应加以比较,表明两者作用大体相似,减慢心率的作用心得宁似乎稍强于葛根。降压作用葛根略优于心得宁,且葛根无明显的抑制心脏的作用。根据上述事实,可以认为葛根是一种有效的β-受体阻滞剂。     

心喘灵(XC-1)及其衍生物XC-2对肾上腺素受体及动脉平滑肌的作用

本文用放射配基结合法研究了心喘灵(XC-1)及其衍生物XC-2对肾上腺素受体的亲和力,用离体器官方法观察了二者对α受体功能的影响,用酶分析法研究了两药对β受体功能的影响。两药各种作用强度相近,对大鼠脑皮层细胞膜α受体有中等强度亲和力(Ki10^-6mol/L),对兔主动脉和大鼠肛尾肌α₁受体均有中等强度阻断作用,但对大鼠输精管突触前α₂受体只有微弱的阻断作用。二药抑制由ISO激动的腺苷酸环化酶活性的IC₅₀均为3.6×10^-5mol/L。此外,二者都能拮抗CaCl₂,KCl和5-HT引起的主动脉条收缩反应并有直接扩张血管的作用。     

维拉帕米对映体在人体的药代动力学

目的： 考察维拉帕米(VPM)和去甲维拉帕米(NVPM)对映体的药代动力学特性。 方法： 8名汉族男性健康志愿者分别po外消旋VPM 80 mg和静滴5 mg,以三甲基-β-环糊精为手性选择剂,毛细管电泳法同时测定VPM和NVPM对映体的血浆浓度,用二房室开放模型拟合药-时曲线。结果： po VPM的R/S(AUC),R/S(CL)和R/S(C_max)比率分别为3.66±1.86,0.3±0.053和4.82±0.58;NVPM的R/S(C_max)和R/S(AUC)比率为2.58和2.36。iv VPM的R/S(AUC),R/S(CL)和R/S(C_max)比率分别为1.04±0.29,1.01±0.3和1.36±0.12。R-(+)-VPM和S-(-)-VPM的绝对生物利用度为30.3±19和9.8±5.9。结论： VPM有较大的对映体特异性首过代谢,选择优对映体S-(-)-VPM为监测对象有利于临床合理使用外消旋VPM。     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。