三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的临床前毒理研究报告

三尖杉混合酯碱,即三尖杉酯碱(harringtonine)和高三尖杉酯碱(homoharringtonine)的混合物已进行过临床前药理研究,并于临床试治白血病中获得较满意的疗效,但此两个生物碱的组合比例在不同的制剂之间以及不同批号之间难以保持一致,给临床使用带来了很大不便,而且,两者的生物学特性究竟有何异同,亟待阐明。我们为提供毒理学资料给临床同志参考并从毒理学角度比较两药的特点,进行了两药的临床前毒理研究,现将主要结果总结报导如下,以供参考。     

小剂量阿糖胞苷,三尖杉酯硷和维甲酸治疗急性白血病

自1989年8月我们用小剂量阿糖胞苷(10mg/m~2q12h)、三尖杉酯硷(0.02—0.03mg/kg·d)和维甲酸(60～80mg/日)治疗9例10人次急性髓系白血病患者,其中M35例,M41例,M53例。5例M3及1例M4获完全缓解,1例M5临床症状及血象明显改善,但骨髓象未获缓解,改用DAT方案化疗后获完全缓解。另2例M5发生严重骨髓抑制,因颅内出血死亡。1例M3复发后再次用此方案化疗获第二次缓解。本组有效率为80％完全缓解率为70％。生存期2～21个月,临床及实验室观察表明小剂量诱导分化剂联合化疗既有诱导白血病细胞分化成熟作用,也有细胞毒作用,可提高单种诱导剂的疗效,是一种治疗急性白血病的可行方法。     

三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱鞘内注射治疗中枢神经系统白血病40例疗效分析

我院于1979年1月—1982年2月,用我院及中国医学科学院药物研究所从海南粗榧中提出的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱部分加用甲氨蝶呤或地塞米松作鞘内注射治疗中枢神经系统白血病40例,现将其疗效分析如下。 一般资料 1.年龄 最小5岁,最大52岁,其中30岁以下27例。 2.性别男29例,女11例。 3.细胞类型 急粒21例、慢粒急变5例、慢粒3例;急淋8例、慢淋急变1例,急性单核细胞型2例。     

小剂量高三尖杉酯硷治疗急性非淋巴细胞性白血病32例初步观察(摘要)

临床及药理研究证实三尖杉酯硷能使白血病细胞核酸含量明显减少,分裂指数显著降低,是有效的细胞周期非特异性的抗白血病药物,但尽管近年各种新药出现及各种化疗方案应用以杀灭尽多的白血病细胞,但其缓解率及缓解期尚难再提高,促使探索新的     

高三尖杉酯碱治疗乳腺癌49例的临床研究

60年代末期以来,晚期乳腺癌化学治疗的疗效有很大的提高。常用的几种联合化疗方案如:环磷酰胺、甲氨喋吟与5-氟脲嘧啶,或环磷酰胺、阿霉素,与5-氟脲嘧啶等,有效率都在50％以上。很少病人能治愈,复发病人和绝经期后病人疗效更差。1981年Bonadonna氏分析影响乳腺癌化疗疗效的     

高三尖杉酯碱治疗慢性粒细胞白血病

 　目的　研究高三尖杉酯碱（HHT）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的疗效及安全性。方法　12例初诊CML患者,HHT 2.5 mg·m-2·d-1,静脉滴注维持6 h以上,持续14 ~ 21 d为 1个疗程。有效者每月HHT维持治疗,并以外周血中性粒细胞绝对值≥1.0×109／L、血小板≥40×109／L调整用药时间,一般用药5～14 d。每3个月或3个疗程后复查染色体。6个月后以羟基脲（Hu）维持治疗。结果　12例患者中,7例（58.3 %）获血液学完全缓解（CHR）,3个疗程后,总的细胞遗传学反应率50 %（3例CCR,3例MCR）;另5例（41.7 %）在治疗3个月内进入加速期或急变期（4例发生在HHT 1个疗程后）。12例患者中有6例出现严重骨髓抑制,均发生于CHR者。结论　HHT治疗CML-CP,可获得较高的血液学和细胞遗传学缓解率,但也可能早期进入加速期或急变期。     

高三尖杉酯碱亚急性毒性研究初步报告

三尖杉混合酯碱,即三尖杉酯碱(harringtonin)和高三尖杉酯碱(homoharringtonin)的混合物已进行过临床前药理研究,并于临床试治急性白血病中获得较满意的结果。但此两个生物碱的组合比例在不同单位的制剂之间以及不同批号之间难以保持一致,给临床使用带来了很大不便。     

高三尖杉酯碱治疗乳腺癌的再探讨

为了观察高三尖杉酯碱能否提高治疗乳腺癌的CMF联合化疗方案(环磷酰胺、氨甲喋呤与氟脲嘧啶)的疗效,作者曾报道试用三种化疗方案的结果:1.CMF方案;2.CMFH方案;3.CHF方案。在后两方案中加入高三尖杉酯碱,发现CMFH方案的疗效较CMF方案稍高,而CHF方案的胃肠道副作用严重,患者不易接受,且疗效也不比CMF方案高。因此,自1983年7月后作者放弃了CMF方案,进一步增加新病例比较CMF与CMFH方案的疗效。     

高三尖杉酯碱在血液病中的应用及研究进展

高三尖杉酯碱（homoharringtonine,HHT）在我国用于血液病治疗已有40多年历史,广泛地应用于急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征的治疗,也可用于真红细胞增多症和原发性血小板增多症等骨髓增生性疾病的治疗。该药具有治疗效果明显且毒副作用较小等特点,随着美国FDA批准半合成高三尖杉酯碱（semisynthetic homoharringtonine,ssHHT）用于慢性粒细胞白血病的治疗,该药受到了更加广泛地关注。本文对该药的理化性质和药代特点,及其治疗血液疾病的相关研究进展进行了综述,以期进一步阐明其治疗作用机制、耐药性和不良反应情况,为临床应用提供依据。     

高三尖杉酯碱治疗急性白血病机制的研究

目的：探讨高三尖杉酯碱(HHar)对AML的疗效明显优于ALL的可能机制。方法：以成人AL原代细胞为研究对象,利用其遗传性和体内细胞相似的特点,模拟人体用药后的最大血药浓度,采用高、中、低3种浓度梯度对HHar进行研究。采用光镜、扫描电镜、透射电镜、DNA凝胶电泳、二苯胺法、流式细胞术等方法,充分证实HHar确可诱导AL原代细胞凋亡。并进一步选取其中较为经济的光镜下计数细胞凋亡率、二苯胺法定量测定凋亡细胞的DNA片段化率及锥虫蓝染色光镜下计数坏死率3种方法定量观察HHar对ALL及AML原代细胞的诱导凋亡和杀伤,得出相应的时间—剂量—效应关系,并进行对比分析。结果：HHar可诱导AL原代细胞凋亡,AML原代细胞对HHar诱导凋亡的敏感性高于ALL原代细胞。结论：AML原代细胞对HHar诱导凋亡的敏感性高于ALL原代细胞,这是其临床疗效优于ALL的可能机制。     

siRNA-2提高HL-60细胞对高三尖杉酯碱敏感性的实验研究

 目的 研究以bcl-2基因为靶标的有效siRNA对HL-60细胞高三尖杉酯碱（HT）药物敏感性的影响。方法 通过脂质体将siRNA转入HL-60细胞株并与HT联合培养，于24，48，72 h，用MTT法检测对细胞生长的抑制，用流式细胞仪检测HL-60细胞bcl-2蛋白的表达率，细胞内活性氧（ROS）水平变化及细胞线粒体膜电位的变化。结果 siRNA明显提高HT对HL-60细胞的生长抑制效应；抑制细胞bcl-2蛋白的表达，提高细胞内ROS水平，降低线粒体膜电位（P＜0.05）。结论 以bcl-2基因为靶标的siRNA能提高白血病细胞HL-60对HT敏感性。     

高三尖杉酯碱治疗慢性期慢性粒细胞白血病41例的长期疗效

目的 研究小剂量长疗程高三尖杉酯碱(LD-HHT),对慢性粒细胞白血病慢性期(CMI-CP)完全血液学缓解(CHR)及疾病无进展长期生存的影响.方法 对2002年5月前我院确诊的CML-CP患者41例,行肌肉注射或静脉滴注给药:HHT 1 mg/d持续8周,2 mg/d持续4周,间歇4～5周,再进行下1个疗程,并作为维持治疗方案.血象分类中有原粒、早幼粒细胞者:WBC升至4.0×109/L左右给药,降至1.2×109/L时停药,不受间歇期限制.结果 连续LD-HHT长疗程治疗4年,于2006年5月间统计时,39例无疾病进展生存5年(95%),2例急变(5%).其中27例达CHR(66%),12例仍在CMI-CP(29%).结论 LD-HHT长疗程治疗能显著延长CML的慢性期,提高患者血液学缓解率.     

高三尖杉酯碱诱导原代白血病细胞凋亡及临床意义

目的研究高三尖杉酯碱(HHT)对原代急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)细胞的促凋亡作用及临床意义。方法以20例急性白血病(AL)患者(ALL 7例,ANLL 13例)为研究对象,DNA片段原位末端标记(TUNEL)方法检测凋亡细胞。结果HHT体外处理后ANLL和ALL细胞均出现典型凋亡细胞。HHT对ALL和ANLL细胞促凋亡作用差异无显著性[TUNEL阳性率(17.34±9.60)%对(26.64±20.67)%,P>0.05]。与柔红霉素(DNR)比较,HHT对ALL细胞促凋亡作用较弱[TUNEL阳性率(17.34±9.60)%对(31.64±18.84)%,P<0.05]。联合应用HHT和阿糖胞苷(A ra-C)处理原代ALL细胞,TUNEL阳性细胞率高于单用HHT处理(P<0.001)。体外HA联合处理TUNEL阳性细胞率≥39.6%组,CR率80.0%,TUNEL阳性细胞率<39.6%组,CR率25.0%。结论HHT对原代ALL和ANLL细胞均有促凋亡作用。     

含高三尖杉酯碱方案治疗初治急性髓系白血病46例效果和生存分析

目的探讨以高三尖杉酯碱（HHT）为主的化疗方案治疗急性髓系白血病（AML）的缓解率,评价AML不同染色体核型、基因突变对总生存（OS）率、无事件生存（EFS）率的影响。方法将80例初治AML患者用随机信封法分为HAA、HDA、DA、IA方案治疗组,比较各组诱导完全缓解（CR）率,并将AML患者分为染色体核型“好、中、差”三组,分别比较OS、EFS。结合患者是否表达预后较差的基因突变,利用染色体与基因型两者总体评价OS、EFS。结果用含有HHT方案治疗初治AML46例,总CR率78．3％（36／46）,高于DA方案组总CR率66．7％（10／15）及IA方案组的63．2％（12／19）,三种方案组CR率差异无统计学意义（P〉0．05）。不同染色体核型对于生存具有较大影响,染色体核型“差”者OS、EFS较染色体核型“好”或“中”者下降程度显著。结合染色体和基因型分组对于显示预后总体OS、EFS的下降趋势更明显。结论含HHT的治疗方案CR率与传统DA、IA方案相似,提示高三尖杉酯碱治疗的有效性。不同染色体及基因突变对于AML预后具有较大影响。     

高三尖杉酯碱诱导急性白血病原代细胞凋亡和杀伤作用的研究

目的　探讨高三尖杉酯碱 (HHar)对AML的疗效明显优于ALL的可能机制。方法　以成人AL原代细胞为研究对象 ,采用高、中、低三种浓度梯度对HHar进行研究。采用光镜、扫描电镜下观察细胞凋亡的形态变化 ,透射电镜下观察细胞超微结构改变 ,DNA凝胶电泳、二苯胺法、流式细胞术等方法 ,证实HHar确可诱导AL原代细胞凋亡。尔后采用光镜计数细胞凋亡率、二苯胺定量测定凋亡细胞的DNA片段化率及台盼蓝染色光镜下计数坏死率三种方法来观察HHar对ALL及AML原代细胞的诱导凋亡和杀伤 ,得出相应的时间、剂量、效应关系 ,并进行对比分析。结果　HHar对AML原代细胞诱导凋亡的敏感性高于ALL原代细胞。结论　Hhar对AML原代细胞诱导凋亡的敏感性高是其临床疗效优于ALL的可能机制     

高三尖杉酯碱诱导急性白血病原代细胞凋亡和杀伤作用的研究

目的：探讨高三尖杉酯碱（HHar）对AML的疗效明显优于ALL的可能机制。方法：以成人AL原代细胞为研究对象，采用高、中、低三种浓度梯度对HHar进行研究。采用光镜、扫描电镜下观察细胞凋亡的形态变化，透射电镜下观察细胞超微结构改变，DNA凝胶电泳、二苯胺法、流式细胞术等方法，证实HHar确可诱导AL原代细胞凋亡。尔后采用光镜计数细胞凋亡率、二苯胺定量测定凋亡细胞的DNA片段化率及台盼蓝当然光镜下计数坏死率三种方法来观察HHar对ALL及AML原代细胞的诱导凋亡和杀伤，得出相应的时间、剂量、效应关系，并进行对比分析。结果：HHar对AML原代细胞诱导凋亡的敏感性高于ALL原代细胞。结论：Hhar对AML原代细胞诱导凋亡的敏感性高是其临床疗效优于ALL的可能机制。