芹菜素囊泡的体内药动学和组织分布研究

 目的使用非离子表面活性剂制备芹菜素囊泡,并对其进行大鼠体内药动学和小鼠体内组织分布的研究。方法采用乙醇注入法制备芹菜素囊泡,尾静脉注射芹菜素囊泡和自制芹菜素溶液,利用高效液相色谱法检测血浆和各组织中的芹菜素浓度,利用统计学方法计算芹菜素在大鼠体内的药动学参数及小鼠的组织分布参数。结果芹菜素囊泡包封率为(69.48±2.5)%,粒径为(148±5.03)nm。经尾静脉给予剂量为2mg·kg^-1的芹菜素注射液和芹菜素囊泡注射液,体内药动结果显示,与注射液组相比,芹菜素囊泡组t_1/2延长了2.02倍,AUC_0-∞增加了1.85倍,MRT_0-∞增加了2.16倍,组织分布结果显示,芹菜素囊泡在肝、肺、脑部AUQ(are under the amount of drug vs time curve,Q=C×V)显著增加,在心脏、肾脏AUQ减小。结论芹菜素囊泡明显延长了芹菜素在体内的循环时间,降低了药物在心、肾的蓄积,使得为临床提供安全有效的芹菜素制剂成为可能。     

注射用紫杉醇脂质纳米粒的制备、体外释放及体内药动学研究

 目的 制备注射用紫杉醇脂质纳米粒,并考察其理化性质、体外释放及体内药动学性质。 方法 采用高压乳匀结合冷冻干燥工艺制备注射用紫杉醇脂质纳米粒;考察脂质纳米粒形态、粒径分布、载药量及超滤离心法测定包封率;考察了制剂的稳定性和安全性;以市售紫杉醇注射液为对照,考察其体外释放特性及大鼠体内药动学行为。 结果 注射用紫杉醇脂质纳米粒的平均粒径为 25.6 nm ;包封率为（ 99.55 ± 0.25 ） % ,载药量为（ 1.37 ± 0.78 ） % ;与 5% 葡萄糖溶液或 0.9%NaCl 注射液配伍 8 h 内稳定;安全性良好,无溶血现象;在 0.8 mol·L^-1 水杨酸钠溶液中 24 h 的累积释放百分率分别为 99.8% 和 99.9% ,释放行为符合一级动力学方程;紫杉醇注射液与脂质纳米粒溶液在大鼠体内的平均滞留时间 (mean residence time , MRT) 分别为 1.10 和 1.85 h ,两者 24 h 内药 - 时曲线下面积 (AUC) 分别为 6.78 和 33.6 mg·h·L^-1 。 结论 采用高压乳匀 - 冷冻干燥工艺制备注射用紫杉醇脂质纳米粒,对纳米粒起到了很好的保护作用,避免了药物的渗漏;载药量和包封率较高,粒径分布均匀;与注射液相比,脂质纳米粒的体外释放显著慢于注射液,具有缓释效果。     

紫杉醇纳米混悬剂的制备及其在动物体内药动学与组织分布研究

 目的 制备紫杉醇纳米混悬剂,并考察其在大鼠体内的药动学及小鼠体内的组织分布特征。方法 采用重结晶结合高压均质法制备紫杉醇纳米混悬剂,以纳米粒粒径和Zeta电位为指标,考察紫杉醇纳米混悬剂的影响因素,对制得的纳米混悬剂进行表征。采用高效液相色谱法测定大鼠血浆及小鼠组织中的紫杉醇浓度。结果 紫杉醇纳米混悬剂粒径为214.4 nm,PI值为0.09,平均Zeta电位为-22.7 mV,体系稳定。紫杉醇纳米混悬剂和紫杉醇注射液在大鼠体内的消除半衰期分别为5.65和3.77 h;AUC分别为5.20和20.34 μg·h·mL-1;MRT分别为3.20和2.75 h;CL分别为2.05和0.56 L·kg-1·h-1。与紫杉醇注射液相比,紫杉醇纳米混悬剂在小鼠肝、脾、脑组织中的药物含量显著增加。结论 紫杉醇纳米混悬剂的处方简单,制备工艺稳定,且具有良好的肝、脾靶向性,对减轻药物不良反应,降低心、肾毒副作用具有一定的意义。     

紫杉烷类药物对SD大鼠CYP3A1作用效应的研究

 目的研究紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉醇对Sprague-Dawley(SD)大鼠肝细胞CYP3A1活性的作用。方法本实验将15只雄性SD大鼠随机分为空白对照组(尾静脉注射给予生理盐水,每只1mL,每日1次,连续3d)、地塞米松诱导组(灌胃给予地塞米松,100mg·kg^-1·d^-1,连续3d)、酮康唑抑制组(腹腔注射给予酮康唑,50mg·kg^-1·d^-1,连续3d)、紫杉醇实验组(尾静脉注射给予紫杉醇,6.7mg·kg^-1·d^-1,连续3d)、多西紫杉醇实验组(尾静脉注射给予多西紫杉醇,30mg·kg^-1·d^-1,连续3d)。采用HPLC检测以睾酮为探针药物经大鼠肝微粒体温孵后转化的代谢产物6β-羟基睾酮的生成速率以评价各组间CYP3A1酶的活性。结果空白对照组、地塞米松诱导组、酮康唑抑制组、紫杉醇实验组、多西紫杉醇实验组6β-羟基睾酮的生成速率分别为(643.1±6.0),(2671.1±225.7),(78.3±4.8),(724.8±36.6)和(489.3±70.6)pmol·mg(pro)^-1·min^-1;数据经SPSS16.0统计软件分析,表明紫杉醇组和多西紫杉醇组6β-羟基睾酮的生成速率与地塞米松诱导组、酮康唑抑制组的差异均有极显著性(P<0.01),与生理盐水空白对照组的差异均无显著性(P>0.05)。结论紫杉醇和多西紫杉醇对大鼠肝细胞CYP3A1酶活性无诱导或抑制作用。     

在体血管微透析技术的建立及对大鼠体内丹参素药动学参数的研究

 目的 建立自由活动大鼠颈静脉血管微透析技术,比较大鼠在麻醉与清醒两种状态下丹参素药动学的差异。方法 设计颈静脉微透析组件,包括颈静脉导管、导管固定装置、阻塞管及软微透析探针,可预先手术将导管插入实验动物颈静脉,另一端用导管固定装置固定在动物背部。另在下肢静脉处植入给药导管,一并在背部固定。 手术恢复后,将微透析探针沿导管插入血管,在动物自由活动状态下进行血液微透析采样。10只SD大鼠分两组,每组5只,作颈静脉微透析预处理后,通过给药导管按40 mg·kg^-1单剂量静注丹参素,分别在麻醉与清醒状态自由活动状态下进行血液微透析,应用HPLC紫外检测器测定透析液样品中丹参素浓度,绘制血药浓度-时间曲线,并计算药动学参数。结果 成功获得清醒自由活动状态与麻醉状态下丹参素在大鼠体内的药-时曲线,计算得到大鼠在清醒与麻醉状态下丹参素药动学参数,分别为：AUC_0-∞（3 517.3±7 754.5）、（10 739.8±2 458.8） mg·min·L^-1;MRT_0-∞ （37.0±7.7）、（67.7±3.8） min;t_1/2zeta（69.6±33.4）、（123.1±16.1） min;ρ_max（290.0±90.3）、（256.4±15.5） mg·L^-1;CL_z（11.7±2.0）、（3.9±1.0） mL·min^-1;V_ssz （423.8±57.0）、（260.9±58.9） mL·kg^-1。结论 成功建立了自由活动大鼠颈静脉血管微透析技术。应用该技术对丹参素在清醒自由活动和麻醉大鼠体内药动学过程进行了比较研究,结果表明,两种状态下的药动参数有显著性差异。取血等强应激可能影响药动学过程,因此自由活动大鼠血液微透析技术有可能成为药动学研究的重要方法 。
     

奈替米星在烧伤患者体内药代动力学研究

 目的:测定奈替米星(netilmicin,NET)在10名烧伤患者体内药代动力学参数、渗出液药物浓度和尿药浓度。方法:采用荧光偏振免疫法测定一次静滴6mg·kg^-1奈替米星注射剂后不同时间的血、尿、烧伤渗出液中药物浓度,用3P97计算药代动力学参数。结果:烧伤患者静滴6mg·kg^-1NET后t_1/2为(240±109.98)min;Cls为(0.0973±0.0198)mg·min^-1·μg^-1·ml^-1;用药8h后血浓度为(1.56±0.66)μg·ml^-1;12h尿排出率(73.36±10.04)%;24h尿排出率(83.39±9.46)%。结论:奈替米星(6mg·kg^-1)用于烧伤患者可有效控制烧伤后感染,但体内药代动力学差异较大,应进行药物浓度监测。     

静脉输注白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药动学研究

 目的 研究异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理患者静脉输注大剂量白消安的药动学特征。方法 17例allo-HSCT预处理患者静脉输注白消安0.8 mg·kg^-1,q6h,共16剂。在首剂和第9剂给药时,分别于给药前及给药后不同时间点采集血样,用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度,用DAS软件进行药动学房室模型拟合,计算药动学参数。结果 首剂和第9剂静脉滴注给药后白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程均符合二室模型,其主要药动学参数分别为：CL（0.004 2±0.001 8）与（0.002 8±0.001 3）L·min^-1·kg^-1、AUC_0-t（612.3±182.8）与（1 005.4±286.2）μmol·min·L^-1、AUC_0-∞ （899.5±298.6）与（1 484.4±623.0）μmol·min·L^-1;ρ_max（2.95±0.81）与（4.53±1.42）μmol·L^-1。不同性别患者的主要药动学参数有显著差异。结论 静脉滴注白消安在allo-HSCT预处理患者体内过程符合二室药动学模型,主要药动学参数个体差异大且与性别有关,开展治疗药物监测仍有必要。
     

水飞蓟素自微乳化胶囊的制备及大鼠体内药动学

 目的研制水飞蓟素自微乳化胶囊并对其进行体内外评价。方法通过溶解度试验和伪三元相图的制备筛选处方;制备水飞蓟素自乳化胶囊,考察其乳化后微乳的粒径、形态和体外溶出情况;以原料药作对照,RP-HPLC测定了大鼠灌胃后的血药浓度,用DAS ver1.0软件计算药动学参数。结果以辛癸酸甘油酯为油相,Cremophor RH40为表面活性剂,Transcuto lP为助表面活性剂,制备得自微乳化溶液,稀释100倍后测定粒径为18.8nm,胶囊在10min内基本上能全部溶出;大鼠体内药动学研究结果得自微乳化胶囊和原料药的主要参数分别为t_max=(1.0±0.00),(1.80±0.45)h;ρ_max=(14.62±2.42),(5.75±1.23)mg·L^-1;AUC=(83.60±11.03),(36.00±5.90)mg·h·L^-1。结论将水飞蓟素制成自微乳化胶囊能显著提高其体外溶出和体内吸收。     

甘草次酸在大鼠体内药动学的RP-HPLC研究

目的：建立大鼠血浆中甘草次酸浓度的高效液相测定方法，探讨甘草次酸在大鼠体内的药动学过程。方法：大鼠按1.0 mg·kg^-1尾静脉注射甘草次酸后0.08，0.17，0.25，0.33，0.5，0.75，1，2，3，4，6 h眼底采血，乙腈沉淀血浆，HPLC测定血浆中甘草次酸浓度，以DAS软件拟合药动学参数。结果：甘草次酸血药浓度在50～2 000 ng·mL^-1线性良好，r=0.999 7，测得低中高浓度回收率分别为(105.2 ±2.23)%，(102.5±2.95)%，(98.4±2.32)%，日内、日间低中高浓度RSD均小于4%。甘草次酸在大鼠体内药-时曲线符合二室开放模型，主要药动学参数为：t_1/2α=(0.153±0.023) h，t_1/2β=(2.365±0.866) h，C_max =(2.074±0.100) mg·L^-1，CL=(0.715±0.082) L·h^-1·kg^-1，V_d =(2.427±0.872) L·kg^-1，AUC_{0～6 h} =(1.302±0.151) mg·h^-1·L^-1。结论：建立的RP-HPLC适用于体内甘草次酸的含量测定及药代动力学研究，甘草次酸在体内的分布迅速、广泛。     

3种剂量9-硝基喜树碱大鼠单次灌胃给药后的药动学研究

 目的建立测定血浆中9-硝基喜树碱的反相高效液相色谱法,研究其在大鼠体内的药动学规律及特点。方法SD大鼠单次灌胃9-硝基喜树碱后于不同时间点自眼眶后静脉丛取血,用HPLC测定其血药浓度,用DAS(1.0)软件计算药动学参数。结果血药达峰浓度c_max随给药剂量的递增而递增(2 mg·kg^-1组为653.02 ng·mL^-1,3 mg·kg^-1组为832.9 ng·mL^-1,5 mg·kg^-1 组为2 731.15 ng·mL^-1),达峰时间t_max不随给药剂量增加而延长(2 mg·kg^-1组为0.32 h,3 mg·kg^-1组为0.45 h,5 mg·kg^-1组为0.3 h),药时曲线下面积AUC_0-∞随剂量递增而增加(2 mg·kg^-1组为856.49μg·h·L^-1,3 mg·kg^-1组为1 485.69μg·h·L^-1, 5 mg·kg^-1组为3 995.39μg·h·L^-1)。结论3种剂量9-硝基喜树碱大鼠单次灌胃后的药动学参数显示其在大鼠体内转化或消除均较快,呈一房室模型,药物的体内过程表现为线性药动学特征。     

山楂叶提取物类脂体与益心酮片对大鼠急性心肌缺血药效的比较研究

目的： 对山楂叶提取物类脂质体和市售的益心酮片进行“大鼠急性心肌缺血”药效作用比较,阐明山楂叶提取物类脂质体的药效作用特点。 方法： 将大鼠随机分为空白对照组、模型组、益心酮片组、山楂叶提取物类脂质体组,每组10只。益心酮片组和山楂叶提取物类脂质体组大鼠均ig给予17.28 mg·kg^-1剂量的山楂叶提取物,每天1次,连续7 d;模型组、空白对照组大鼠ig等体积蒸馏水（10 mL·kg^-1）。第5天和第6天除空白对照组外,其余各组均在给药后1 h分别ip异丙肾上腺素4.2 mg·kg^-1,每天1次,以建立大鼠急性心肌缺血模型;空白对照组大鼠相应ip等量生理盐水。末次给药1 h后,用10%水合氯醛麻醉,腹主动脉取血。以大鼠血清心肌酶 活性,丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性及主要脏器系数作为观察指标,比较山楂叶提取物类脂质体及市售益心酮片对“急性心肌缺血”作用特点。 结果： 与空白对照组比较,模型组AST,LDH,CPK活性和MDA含量均显著升高（P<0.05）,SOD活性极显著性降低（P<0.001）;与模型组比较,益心酮组仅LDH活性、MDA含量显著性降低（P<0.05）,山楂叶提取物类脂质体组AST,LDH,CPK活性均显著性或极显著降低（P < 0.05或P<0.01）,MDA含量显著性降低（P<0.05）,SOD活性极显著性升高（P<0.01）;与益心酮组比较,山楂叶提取物类脂体组AST,LDH,CPK活性和MDA含量差异无统计学意义,SOD活性显著性升高（P<0.05）。山楂叶提取物类脂质体对大鼠主要脏器系数未见明显影响。 结论： 山楂叶提取物类脂体和益心酮片在临床等效剂量下均明显改善急性心肌缺血大鼠的血清心肌酶损伤程度,降低MDA的含量,对异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血损伤具有显著的保护作用,但益心酮片对SOD的活性影响没有显著差异,山楂叶提取物类脂体对SOD的活性显著性升高。     

喜树碱非离子表面活性剂载体组成对其形态和粒度分布的影响

目的：考察喜树碱非离子表面活性剂载体组成对其形态和粒度的影响。方法：选用脱水山梨醇硬脂肪酸酯，脱水山梨醇棕榈酸酯，脱水山梨醇月桂酸酯，聚氧乙烯基（2）硬脂醇醚和胆固醇等作为膜材制备喜树碱非离子表面活性剂载体，用透射电镜和激光衍射粒度测定仪测定其形态和粒度分布。结果：制成的非离子表面活性剂载体多为圆形成椭圆形及多边形，含胆固醇的非离子表面活性剂载体一般为圆形，脱水山梨醇脂肪酸酯类非离子表面活性剂载体的圆形度好于聚氧乙烯基（2）硬脂醇醚非离子表面活性剂载体，不含胆固醇的非离子表面活性剂载体为多边形；包裹药物的非离子表面活性剂载体粒径较空白非离子表面活性剂载体大，多边形非离子表面活性剂载体的粒径较圆形非离子表面活性剂载略大，结论：在制备工艺相同的情况下，喜树碱非离子表面活性剂载体的组成可影响其形态和粒度分布。     

针刺对肺癌大鼠体内紫杉醇脂质体趋向性的影响

目的观察针刺“肺俞”、“太渊”对紫杉醇脂质体在肺癌大鼠体内趋向性的影响,为抗肿瘤药物的靶向性研究开辟新的途径。方法,紫杉醇脂质体用”“锝标记,选用单纯尾静脉注射药物以及注射药物分别与针刺“肺俞”、“太渊”（相关穴位）、“神门”（无关穴位）相结合等4种方法对造模成功的肺癌大鼠进行干预（每组18只）。分别于静脉注射后60、90、120min（每个时间点取6只）后处死大鼠,用γ-放射免疫记数器分别测定肺、肝、肾等脏器紫杉醇脂质体的药物含量。结果针剌“肺俞”和“太渊”在全部或部分时间点使肺癌大鼠肺组织紫杉醇脂质体含量增加。针刺“神门”未能使肺组织药物含量升高。结论针刺“肺俞”和“太渊”对紫杉醇脂质体在肺癌大鼠体内的分布具有趋向性影响,“肺俞”对药物在肺脏的靶向性影响大于“太渊”。     

紫杉醇种属间药动学相关性的荟萃分析

 目的 应用基于模型化的荟萃分析的方法,建立紫杉醇种属间相关性的定量评价方法,为新药研发的种属间外推与剂量确定提供参考。 方法 以紫杉醇药动学为关键词,检索Pub-Med、中国知网（CNKI）、万方等数据库建库相关文献。按照纳入排除标准对检索文献进行筛选,并按种属进行分类,摘录每篇文献的血药浓度数据,应用非线性混合效应模型法（NONMEM）分别对人、大鼠、小鼠进行建模。采用正态化预测分布误差（normalized prediction distribution errors,NPDE）法对建立的模型进行验证,并依据相关生长规律法对药物种属间相关系数进行计算。 结果 通过非线性混合效应模型法法模型化,人、大鼠、小鼠的药动学行为均符合二室模型,与文献检索结果一致。正态化预测分布误差对最终模型结果进行可视化检验,模型结果准确可靠。依据相关生长规律法（allometric scaling）对3个种属的清除率CL和总表观分布容积V_total的相关系数进行计算,结果分别为r²=0.997 4和r²=0.937 2,种属间相关系数的线性关系良好。 结论 以紫杉醇为例,成功地建立了基于模型的Meta分析方法,能够定量的评价和预测种属间相关性。     

不同聚乙二醇相对分子质量对包载羟基喜树碱的PEG-PHDCA纳米囊泡体外释放和体内药动学行为的影响

 目的探讨不同聚乙二醇(PEG)相对分子质量对包载羟基喜树碱的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)纳米囊泡体内外行为的影响。方法采用薄膜分散-水化超声法制备了羟基喜树碱的PEG-PHDCA纳米囊泡,在研究该纳米囊泡的形态、粒径、载药量、包封率、冷冻干燥工艺后对其体外释药特征及体内药动学参数进行测定。结果纳米囊泡的载药量、体外释药、体内药动学行为等与不同PEG相对分子质量有关。随着PEG相对分子质量从2000上升到10000,囊泡的载药量从3.04%下降到1.99%;体外释药符合Higuchi方程,随PEG相对分子质量的上升,囊泡的释药速率加快;在SD大鼠的药动学实验中,血药浓度-时间曲线符合二室开放药动学模型,PEG相对分子质量为2000,5000,10000的PEG-PHDCA纳米囊泡可分别将HCPT的血浆半衰期从0.72h延长到7.17,11.46,6.39h(P<0.001),AUC分别为HCPF的8.40,24.50,6.24倍(P<0.001)。结论在本实验范围内,PEG相对分子质量为5000的PEG-PHDCA载药纳米囊泡体外具有一定的缓释作用,体内具有最佳的长循环效果。     

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??OBJECTIVE To synthesize a prodrug of paclitaxel which is modified by palmitic acid at the 2??-hydroxyl position and prepare paclitaxel palmitate liposomes(PTX-PA-L), and then compare the pharmacodynamics and safety of PTX-PA-L in S180 tumor-bearing rats with paclitaxel injection. METHODS The derivative of paclitaxel was synthesized using 4-dimethylaminopyridine(DMAP) as acid binding agent and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylenediamine(EDC) as dehydrating agent. PTX-PA was characterized by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy(600 MHz ¹H-NMR). PTX-PA-L were prepared using film dispersion-ultrasonic method. The particlesize and Zeta potential were measured using Malvern Zeta-sizer Nano S and the morphologywas characterized by TEM. The S180 sarcoma model in ICR mice was established to study the antitumor efficiency of PTX-PA-L in vivo. The hematological toxicity and body weight change of the mice were evaluated to study the safety of PTX-PA-L. RESULTS The prodrug PTX-PA was synthesized successfully. The liposomes had good morphological characteristics and light blue opalescence and the particle size was(104.82??1.23) nm. The pharmacodynamic study showed that compared with paclitaxel injection, PTX-PA-L had better antitumor efficacy on S180 tumor-bearing mice and the blood index indicated less decrease of white blood cells and neutrophils. CONCLUSION PTX-PA-L can improve the antitumor efficacy significantly and reduce the toxicity of paclitaxel injection.     

大鼠肝药酶活性改变对紫杉醇药动学的影响

 目的 通过考察CYP3A的变化对大鼠体内紫杉醇代谢的影响,评价紫杉醇与其它可能合用的药物之间的相互作用。方法 本研究将135只♀Wistar大鼠随机分入空白组、诱导组或抑制组。各组CYP3A的水平由于使用诱导剂或抑制剂而有所不同。大鼠尾静脉注射紫杉醇10 mg·kg^-1后,采集动态血浆标本,以HPLC测定血药浓度,采用PCNONLIN程序进行房室模型数据拟合。结果 大鼠CYP3A被诱导和抑制时,紫杉醇代谢发生了明显的改变。空白对照组,诱导剂组和抑制剂组的c_max分别为68.91,56.51和108.53 μg·ml^-1,AUC为82.48,53.96和189.47 μg·h·ml^-1,而CL则为0.0242,0.037和0.0105 L·h^-1。结伦 大鼠CYP3A亚族在紫杉醇生物转化过程中起着重要作用。对酶作用的认识有利于预测并控制药物不良反应和可能的药物相互作用。     

mPEG-DSPE修饰的紫杉醇脂质体的制备及其药动学研究

 目的采用甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)修饰紫杉醇脂质体,并考察其在大鼠体内的药动学行为。方法合成两亲线型聚合物mPEG-DSPE;采用薄膜分散法制备mPEG-DSPE修饰的紫杉醇脂质体;并用HPLC测定紫杉醇在大鼠体内的血药浓度。结果得到的紫杉醇脂质体粒径为(411.8±31.9)nm,包封率为(82.47±2.15)%。紫杉醇注射液和修饰后脂质体的t_1/2β分别为1.48和10.48h,后者AUC约为前者的3.13倍。结论mPEG-DSPE修饰的紫杉醇脂质体具有显著的长循环特性,并可提高其体内的利用度。