阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药HBeAg（＋）慢性乙型肝炎临床观察

目的探讨阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药HBeAg（＋）慢性乙型肝炎的疗效。方法 78例拉米夫定耐药的HBeAg（＋）慢性乙型肝炎患者随机分入ADV＋LAM联合组（A组）40例,予ADV 10mg/d＋LAM 100 mg/d;ADV组（B组）38例,予ADV 10mg/d。观察24周和48周时ALT复常率、HBV DNA转阴和HBV血清学标志物的变化。结果 A组在治疗24周和48周HBV DNA转阴率,均高于同期B组HBV DNA转阴率（60.0%vs 34.2%,P〈0.05）（、77.5%vs 50.0%,P〈0.05）,具有统计学意义。两组24周和48周ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率差异无统计学意义。结论对于拉米夫定耐药的HBeAg（＋）慢性乙型肝炎加用或换用阿德福韦酯均可取得一定疗效。加用较换用阿德福韦酯能更好地抑制拉米夫定耐药的HBeAg（＋）慢性乙型肝炎患者HBV DNA。     

换用或加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药乙型肝炎患者疗效观察

目的 观察换用和加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药乙型肝炎患者疗效.方法 拉米夫定耐药患者125例分为换用阿德福韦酯治疗组(A)和加用阿德福韦酯治疗组(B).检测治疗0、12、24、36、48周时HBV DNA定量、血清HBeAg/抗HBe.统计治疗后各观察点HBV DNA ＜103 copes/mL患者人数、病毒学突破和反弹人数;观察治疗达48周患者HBeAg/抗HBe血清学转化率.结果 治疗达48周A、B组HBV DNA ＜103 copes/mL患者比例分别为61%、79%,组间差异无统计学意义;HBeAg/抗HBe血清学转化率分别为23.5%、14.3%,组间差异无统计学意义.病毒学突破率A组31.6%、B组10%,A组病毒学突破率高于B组(P=0.019).结论 换用或加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者半数以上有效.加药组病毒学突破率低于换药组.     

拉米夫定联合阿德福韦酯与替比夫定单药治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的效果

目的 比较拉米夫定(LAM)联合阿德福韦(ADV)与替比夫定(LDT)单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者的效果.方法 将60例HBeAg阳性CHB患者随机分为两组:LAM+ ADV组为LAM 100 mg/d联合ADV 10 mg/d治疗,LDT组为单用LDT 600 mg/d治疗.在12、24、48、72周比较两组患者在不同时间阶段HBV DNA水平、HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率及ALT复常率.观察终点时比较两组患者病毒反弹及安全性和耐受性.结果 治疗过程中第12、24、48、72周LAM+ ADV组血清HBV-DNA水平分别为(3.06±1.18)、(2.56±0.93)、(2.28±0.63)及(2.39±0.70) lg IU/mL;而LDT组为(2.82±1.20)、(2.59±1.18)、(2.53±1.39)、(2.35±0.63) lg IU/mL.第12、24、48、72周LAM+ADV组HBV DNA转阴率分别为46.6％、63.3％、76.7％、76.7％,而LDT组分别为56.7％、70.0％、73.3％、80.0％.两组患者HBV DNA水平、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率以及ALT复常率在治疗12、24、48、72周时比较差异均无统计学意义(P＞0.05).所有患者无严重的不良反应.结论 LAM+ ADV联合治疗和LDT单药治疗HBeAg阳性CHB患者均能取得较高的病毒学阴转率、HBeAg转阴率以及ALT复常率,都是有效和安全的.     

恩替卡韦和替比夫定抗病毒治疗中HBeAg血清学转换影响因素探讨

目的分析恩替卡韦和替比夫定治疗慢乙肝过程中血清HBV DNA和HBeAg含量的变化及其联系,探讨二者对HBeAg血清学转换的作用及其在抗病毒治疗中的价值及临床意义。方法选择分别应用恩替卡韦治疗(53例)和替比夫定治疗(31例)的HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者共84例,观察治疗后48周内发生HBeAg血清转换者和无HBeAg血清转换者不同时间点HBV DNA下降水平及其转阴率、血清HBV DNA载量与HBeAg水平的关联。结果 HBV DNA在核苷类似物治疗早期迅速下降;发生HBeAg血清转换者较无转换者HBV DNA下降幅度大,HBV DNA转阴率高;基线血清HBV DNA和HBeAg含量成正相关(r=0.49,P<0.05),治疗48周后相关性消失;HBeAg血清学转换与基线血清HBV DNA、HBeAg定量以及治疗12周后的HBV DNA转阴率有关。结论发生HBeAg血清学转换者较无转换者HBV DNA下降速度快,病毒转阴率高,基线HBeAg、HBV DNA载量低,可通过观察HBV DNA下降水平和转阴率预测核苷类似物的治疗效果。     

HBV基因型与阿德福韦酯治疗的病毒学应答

[目的]评价阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效,研究HBV基因型与阿德福韦酯治疗后病毒学应答的关系。[方法]56例血清HBV DNA载量≥10 拷贝/mL并符合其他入选标准、不符合排除标准的慢性乙型肝炎患者进入此研究。头12周随机分为阿德福韦酯治疗组和安慰剂治疗组,比较12周时两组HBV DNA水平差异。12周后所有患者使用阿德福韦酯治疗,所有患者接受阿德福韦酯治疗40周,比较40周治疗后和基线相比HBV DNA载量的变化、ALT复常率及HBeAg血清转换率。HBV DNA载量检测采用实时定量PCR法,HBV基因型采用线性探针分析法(INNO-LiPA)检测。[结果]12周双盲治疗结束时,阿德福韦酯组和安慰剂组的HBV DNA载量较基线分别下降3.1±1.4 log拷贝/mL和O.3±1.1 log拷贝/mL。所有患者治疗40周后,HBV DNA载量平均下降3.6±1.2 log拷贝/mL,71%(40/56)的患者ALT复常,20%(9/46)基线HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换,29%(16/56)出现完全应答。52例进行了HBV基因型检测,28 f54%)为B型,24(46%)例为C型,未检测到其他基因型。两种基因型患者基线HBV DNA载量、ALT水平及HBeAg状态无明显统计学差异。阿德福韦酯治疗40周后,两组基因型患者HBV DNA载量、ALT复常率及:HBeAg血清转换率无统计学差异。[结论]阿德福韦酯能明显抑制HBV复制,促进ALT复常和HBeAg血清转换。阿德福韦酯抑制HBV疗效与感染HBV基因型B型或C型无关。     

替比夫定治疗阿德福韦酯疗效不佳的慢性乙型肝炎的疗效

目的观察替比夫定治疗阿德福韦酯疗效不佳的慢性乙型肝炎的疗效。方法58例阿德福韦酯初始治疗疗效不佳的患者随机分为三组,A组20例,停用阿德福韦酯,换用替比夫定600mg／日治疗,疗程48周。B组20例,停用阿德福韦酯,换用拉米夫定100mg／日治疗,疗程48周。C组18例,继续阿德福韦酯10mg／日治疗,疗程48周。观察后续治疗前后肝功能,HBV标志物、HBVDNA变化情况及耐药情况。结果各组疗程完成后A组肝功能复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率均高于B、C两组,差异有显著性统计学意义,且耐药率更低。结论对阿德福韦酯疗效不佳的慢性乙型肝炎患者的治疗,采用替比夫定后续治疗可能是很好的选择。     

恩替卡韦与阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒作用的比较

目的比较恩替卡韦与阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒（HBV）的疗效。方法选择慢性乙型肝炎病人HBeAg阳性,HBV DNA〉10^5拷贝／mL,血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为正常值或正常上限的2-5倍,血清总胆红素小于正常值50％的41例病人,随机分为恩替卡韦组（20例）和阿德福韦组（21例）。治疗的wk2、wk4、wk8、wk12、wk16、wk24、wk48分别检测血清ALT、HBV DNA水平及乙型肝炎病毒血清学标志物（HBVM）,并观察药物的安全性。结果恩替卡韦组在治疗wk2时HBV DNA水平下降幅度较阿德福韦组大,分别为-3．1 log10 copies／mL与-2.2 log10 copies／mL,ALT复常率分别为85％与76％,均高于阿德福韦组;恩替卡韦与阿德福韦酯治疗后,血清HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及不良事件发生率两组相比差异无统计学意义。结论恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎HBV DNA下降幅度较阿德福韦显著,ALT复常率高,且不受ALT水平的影响。     

替比夫定联合阿德福韦酯与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效比较

目的比较阿德福韦酯（ADV）与替比夫定（LDT）初始联合与恩替卡韦（ETV）单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的安全性及疗效,找到更有效更安全的治疗方法。方法：将符合标准的86例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分成联合用药组和单独用药组,联合用药组服用阿德福韦酯及替比夫定,单独用药组服用恩替卡韦,每组43例,治疗疗程为48周,记录不同时间两组肝功能、肾功能、出凝血时间、HBVDNA定量的变化、CTP评分和MELD评分,并进行组间比较。结果：联合治疗组和单药组在治疗第24周、48周时ALT复常两组差异均无统计学意义,治疗第24周、48周时,HBeAg阴转例数两组差异有统计学意义,治疗第24周、48周时,两组HBVDNA低于检测值的例数差异无统计学意义。结论：LDT与ADV初始联合更适用于临床,且联合组HBeAg血清学转换率高于单药组,具有统计学意义。     

阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效及其与血清TNF-α变化的关系

目的 分析阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)的疗效及其与血清TNF-α水平变化的关系.方法 对203例HBeAg阳性CHB患者采用ADV(名正)10mg/d治疗48周,观察24周和48周疗效,包括HBV DNA转阴、ALT复常、HBeAg转阴及血清转换、应答率,并用ELISA测定基线及48周血清TNF-α水平.结果 203例患者24周和48周HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率及血清转换率、应答率分别为31.5%、59.1%、15.8%、8.9%、13.3%和58.6%、78 3%、29.6%、16.7%、25.6%.24周和48周HBV DNA载量较基线下降的中位值分别是3.56log10拷贝/毫升和4.35log10拷贝/毫升,且48周疗效均优于24周(P＜0.05),而除HBV DNA未转阴组、ALT未复常组外,余疗效组TNF-α水平在48周较基线均下降明显(P＜0.001).结论 HBeAg阳性CHB患者ADV治疗48周能够有效地抑制HBV,降低血清TNF-α水平.     

替比夫定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢乙肝临床观察

目的探讨替比夫定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性.方法 216例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者被随机分为替比夫定及阿德福韦酯联合治疗组(A组)72例,替比夫定组72例(B组),阿德福韦酯组(C组)72例,比较3组在治疗后12周、24周、36周、48周时的疗效.结果治疗后12周、24周、36周、48周时,A组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率均高于B组及C组,均有显著差异(P<0.05).结论慢乙肝初始治疗选择替比夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗48周疗效显著,发生临床耐药率极低,安全性高,值得进一步尝试.     

拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究

目的观察拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）初始联合治疗与恩替卡韦（ETV）单药治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法选择我院2008年7月～2010年6月符合抗病毒治疗的未曾使用过核苷（酸）类似物的初治慢性乙型肝炎患者334例,分为联合组192例,单药组142例,联合组应用LAM 100 mg,ADV 10 mg,每日1次,单药组应用ETV0.5 mg,每日1次。分别在基线,12、24、36、48、72、96周时留取血清,采用化学发光法定量检测HBsAg和HBeAg,采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测HBV DNA水平,采用PCR产物直接测序法检测病毒耐药基因。结果①两组在治疗12周和24、36、48周时时,HBV DNA〈500拷贝/mL的比率,差异无统计学意义（P〉0.05）。②治疗72周和96周时,HBV DNA〈500拷贝/mL的比率,联合组分别为77%、78%,单药组分别为77%、76%,两组比较差异有统计学意义（均P〈0.05）。③治疗96周时,联合组未见病毒学突破和耐药发生,而单药组检测到1例恩替卡韦相关耐药基因变异位点。结论 LAM和ADV初始联合治疗,在减少病毒学突破和耐药发生及长期疗效发面优于ETV单药治疗。     

联合用药对阿德福韦单药治疗应答不佳的E抗原阳性慢性乙型肝炎患者的疗效观察

目的评价恩替卡韦联合阿德福韦对阿德福韦单药治疗应答不佳的E抗原阳性慢性乙肝患者的疗效。方法共25例经过阿德福韦单药治疗1年而HBV DNA仍大于1000拷贝/ml的慢性乙肝患者被纳入,并且采用阿德福韦联合恩替卡韦治疗作为优化治疗方案。结果患者在恩替卡韦联合阿德福韦治疗开始后的第3个月和第6个月,HBV DNA阴转率分别达到68%和92%,生化学应答率分别达到76%和96%,E抗原消失率分别是8%和12%,E抗原血清学转换率分别是4%和8%。在6个月的联合治疗观察期内,所有患者耐受良好,未发生任何不良事件。结论采用恩替卡韦联合阿德福韦进行优化治疗对于阿德福韦单药治疗应答不佳的E抗原阳性慢性乙肝患者是一种较好的选择。     

阿德福韦酯应答不佳的慢性乙型肝炎患者加用恩替卡韦进行优化治疗的临床研究

目的分析阿德福韦酯应答不佳的E抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎患者加用恩替卡韦进行联合治疗的疗效。方法阿德福韦酯治疗1年而乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）仍阳性的慢性乙型肝炎患者被纳入,采用阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗作为优化治疗策略。结果共纳入25例患者,本组患者在治疗3个月和6个月时均取得了较好的应答率;在联合治疗开始后的第3个月和第6个月,HBV DNA阴转率分别达到64%（16/25）和92%（23/25）,丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率分别达到72%（18/25）和96%（24/25）,HBeAg消失率分别是8%（2/25）和24%（6/25）,HBeAg/Anti-HBe血清学转换率分别是4%（1/25）和12%（3/25）。在头6个月的联合治疗期内,患者耐受良好,所有患者均未发生任何严重不良事件。结论阿德福韦酯应答不佳的慢性乙型肝炎患者,采用恩替卡韦联合阿德福韦酯进行优化治疗可获得较好的疗效。     

恩替卡韦和阿德福韦酯单药治疗低ALT水平异常并HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效

目的 了解恩替卡韦、阿德福韦酯单药治疗血清ALT水平为正常值上限（ULN）的1～2倍、HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的临床疗效.方法 前瞻性观察我院应用恩替卡韦和阿德福韦酯治疗的ALT水平为ULN的1～2倍、HBeAg阴性中年慢性乙型肝炎患者的疗效.其中60例为恩替卡韦组,47例为阿德福韦酯组,剂量为恩替卡韦0.5 mg/d、阿德福韦酯10 mg/d,疗程至少96周.32例患者治疗前接受肝穿刺组织病理学检查.治疗过程中每3个月监测1次ALT、HBV DNA水平,同时观察药物不良反应及耐药性.结果 失访6例,其中恩替卡韦组4例、阿德福韦酯组2例.治疗前行肝穿刺组织病理学检查的35例患者中,30例（86％）有明显的肝组织炎症（≥G2）或肝纤维化（≥S2）.96周时,ALT复常率阿德福韦酯组和恩替卡韦组分别为67％（30/45）、95％（53/56）,两组差异有统计学意义（x2=13.33,P＜0.01）;HBV DNA水平低于检测值下限率阿德福韦酯组和恩替卡韦组分别为78％（35/45）、100％（56/56）（x2=13.81,P＜0.01）.恩替卡韦组未发现耐药病例,阿德福韦酯组耐药率4％ （2/45）.治疗过程中两组均未发现与恩替卡韦及阿德福韦酯相关的药物不良反应.结论 ALT水平为ULN的1～2倍、HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者大部分有较明显肝脏炎症或纤维化,恩替卡韦治疗的临床疗效优于阿德福韦酯.     

聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎优化策略初探

目的探讨聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a）联合阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）的临床疗效及理想策略。方法 2005年1月至2009年12月纳入河北医科大学第三医院接受Peg-IFNα-2a治疗的HBeAg阳性CHB患者40例（A组）,对HBV DNA≥1.0×107拷贝/ml或纤维化分期≥S3者（A1组,20例）,初始联合ADV治疗;余者（A2组,20例）Peg-IFNα-2a初始单药治疗。24周复评HBV DNA、HBeAg、HBsAg定量,具备以下三项之一者：HBV DNA下降〈2 lg拷贝/ml,HBeAg〉100 S/CO,HBsAg下降〈1 lg I U/ml,后续均Peg-IFNα-2a联合ADV治疗;余者Peg-IFNα-2a单药治疗。并遵循配对原则选择同期Peg-IFNα-2a（B组）、ADV（C组）单药治疗组各40例对照。于24周、48周、72周评估用药疗效、安全性、耐药和复发等。结果治疗24周,A1组患者HBV DNA下降值、抑制率、阴转率均优于A2组[（3.27±0.65）lg拷贝/mlvs（1.46±0.32）lg拷贝/ml,85%vs55%,75%vs40%,P〈0.05];整体A、B组在HBV DNA下降值[（2.86±0.45）lg拷贝/mlvs（1.18±0.24）lg拷贝/ml]、抑制率（70%vs48%）、阴转率（58%vs30%）,ALT复常率（80%vs58%）差异均有统计学意义（P〈0.05）。治疗48周,A组HBeAg阴转率、转换率明显高于B组（68%vs45%,63%vs30%,P〈0.05）和C组（68%vs33%,63%vs15%,P〈0.01）。72周时,各组间差异趋势与治疗结束时一致,A组总体HBeAg阴转率、转换率略有上升,并新增2例HBsAg阴转患者。结论 Peg-IFNα-2a联合ADV治疗对血清、病毒学应答优于单药治疗,尤其结合基线特征以及HBV DNA、HBeAg、HBsAg变化,根据应答指导用药方案（RGT策略）,其不失为CHB抗病毒优化治疗理想策略之一。     

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎过程中发生病毒突破患者的(HBV)P基因变异分析

目的观察阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）单药治疗慢性乙型肝炎（慢乙肝）过程中发生病毒突破的患者乙型肝炎病毒（HBV）P基因区变异发生情况。 方法选取51例阿德福韦酯单药治疗（10mg/d,疗程＞12月）发生病毒突破的慢乙肝患者作为研究对象,分别检测随访发现病毒突破时患者的血清ALT、HBV DNA水平,并采用PCR产物直接测序法分析HBV P区基因的变异发生情况。结果51例患者中有37例检测出阿德福韦酯耐药相关变异,且rt181位点变异多于rt236位点（分别为33例和8例,其中两位点联合变异4例,P＜0.001）。联合变异患者其血清HBV DNA水平高于单一变异患者［分别为（6.53±0.45）log10拷贝/mL、（5.37±1.08）log10拷贝/mL,P＝0.043］。结论在应用阿德福韦酯单药治疗的慢乙肝患者中可筛选出HBV P基因区的相关耐药变异,不同耐药位点患者的HBV DNA水平可有差异。     

Cytokine Profiles and Virological Marker Monitoring during 48 Weeks Peginterferon Alfa Treatment for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B

Objective This study aimed to investigate whether cytokine profiles and virological markers might add value in monitoring the effects of peginterferon(PEG-IFN) therapy for hepatitis B e-antigen(HBeAg)positive chronic hepatitis B(CHB).Methods HBeAg positive patients with CHB were treated with PEG-IFN for 48 weeks. Clinical biochemical, and HBV serological indexes, as well as cytokines, were detected at baseline and every12 weeks.Results A total of 116 patients with CHB were enrolled in this study...     

阿德福韦酯(阿迪仙)治疗慢性乙型肝炎患者4年临床疗效观察

目的观察阿德福韦酯(阿迪仙)片10 mg/d治疗慢性乙型病毒性肝炎患者4年的疗效和安全性。方法对240例慢性乙型病毒性肝炎患者,采用随机、双盲、对照的研究设计,按1∶1的比例分为阿德福韦酯(阿迪仙)治疗组(120例)或对照组(120例);观察阿德福韦酯(阿迪仙)长期治疗的临床疗效。评价指标包括:丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率、HBV DNA转阴率及药物安全性。结果治疗组在各时间点ALT的复常率均高于对照组,2组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。1年时达76.8%;2年后维持在58%左右。HBV DNA转阴率4年分别为48.3%,38.3%,44.2%,43.3%,2组差异有统计学意义(P<0.01)。4年观察期间2组均无明显不良反应。结论阿德福韦酯(阿迪仙)10 mg/d剂量治疗慢性乙型肝炎患者4年安全、有效。     

脂肪肝对阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎抗病毒疗效的影响分析

目的：探讨脂肪肝对慢性乙型肝炎（C HB ）抗病毒疗效的影响。方法选择2011年1月至2014年4月在该院门诊就诊的乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性CHB患者204例为研究对象,按照是否合并脂肪肝分为2组,其中单纯CHB患者122例为对照组,CHB合并非酒精性脂肪肝（NAFID）患者82例为观察组。两组患者均给予阿德福韦酯（10 mg／d）口服抗病毒治疗24周,观察两组氨基转移酶复常率（生物化学应答）、HBeAg阴转率（血清学应答）及HBV‐DNA阴转率（病毒学应答）的差异。并将两组中治疗后获得病毒学应答的患者再次进行比较,观察在获得病毒学应答患者中,单纯CHB组和CHB合并NAFLD组氨基转移酶复常率、HBeAg阴转率的差异。结果 CHB合并 NAFLD组氨基转移酶在治疗24周复常率为58．5％,显著低于单纯CHB组（72．1％）,差异具有统计学意义;单纯CHB组 HBV‐DNA 在治疗24周阴转率（67．2％ vs ．51．2％）及 HBeAg 阴转率（52．5％ vs ．37．8％）均显著高于合并NAFLD组,差异具有统计学意义;在获得病毒学应答患者中,单纯CHB组氨基转移酶复常率为96．3％,显著高于CHB合并NAFLD组（66．7％）,差异具有统计学意义。而在获得病毒学应答患者中,HBeAg阴转率在单纯CHB组为78．0％,在CHB合并NAFLD组为73．8％,单纯CHB组略高于合并NAFLD组,但二者差异无统计学意义。结论脂肪肝对HBeAg阳性CHB患者应用阿德福韦酯抗病毒疗效有影响,而合并NAFLD是CHB抗病毒治疗时达病毒学应答和血清学应答而未达生物化学应答的重要原因。