奎奴普丁/达福普汀对革兰氏阳性球菌的体外抗菌活性

目的 体外测定奎奴普丁／达福普汀(QD)抗革兰氏阳性球菌的活性并与万古霉素(VCM)和替考拉宁(TEC)敏感性结果比较。方法 收集2001年6月～2002年8月间本院临床分离的270株革兰氏阳性菌株，采用K—B法测定细菌药敏。结果 QD对甲氧西林敏感或耐药的金黄色葡萄球菌(MSSA，MRSA)、甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)、屎肠球菌和链球菌的抗菌性活性与VCM和TEC相同，敏感率均为100％；QD对粪肠球菌和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌的抗菌活性(分别为19．5％和94．8％)不如VCM(100．0％和100．0％)和TEC(92．7％和97．9％)。结论 QD对MRSA、MSSA、MSCNS、屎肠球菌和链球菌具强大抗菌活性。     

喹奴普丁-达福普汀治疗多重耐药革兰阳性细菌感染的研究进展

喹奴普丁-达福普汀是第一个经静脉给药的水溶性、半合成链阳性菌素(streptogramin)衍生物,其2种有效成分以30:70的比例混合,分别应用时只有抑菌作用,联合应用则有协同杀菌作用。该品对大多数革兰阳性细菌具有杀菌活性,对屎肠球菌只有抑菌作用。喹奴普丁和达福普汀分别与细菌50S核糖体亚单位23S RNA的不同部位结合,通过抑制细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用。目前FDA仅批准该药用于治疗成人严重或致命性耐万古霉素屎肠球菌菌血症相关性感染、甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌及A组酿脓链球菌引起的皮肤及皮肤组织感染。儿童应用喹奴普丁-达福普汀的安全性及疗效尚未被充分证实。该药的主要不良反应为静脉刺激与肌痛/关节痛。虽然喹奴普丁-达福普汀不经肝脏细胞色素P450酶代谢,但其却是CYP 3A4酶抑制剂,与经过CYP 3A4代谢的药物合用时可发生明显的药动学相互作用,导致这些药物的血浆浓度升高。     

链阳性菌素类药物国内外市场信息与研发动态

随着抗生素的广泛使用,细菌的耐药性日益严重,尤其是多重耐药菌,如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)不断产生,引发严重的院内感染,危及患者的生命。多药耐药菌感染的诊治面临很大的挑战,链阳性菌素的出现缓解了此问题。通过查阅文献与临床调查等收集链阳性菌素类药物信息,进而对其国内外市场信息与研发动态进行分析,并预测链阳性菌素类药物的市场前景,为政府宏观调控及相关生产企业立项、选题、借鉴,提供参考依据。     

异丁茶碱的合成

异丁茶碱的合成ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＯＦＩＳＢＵＦＹＬＬＩＮＥ骆宝基李遂一卢泽ａ刘伟ｂ（河南省医药工业研究所，开封４７５００３；ａ河南省医药学校，开封４７５００１；ｂ河南大学化学系，开封４７５００１）ＬＵＯＢａｏ－Ｊｉ，ＬＩＳｈｕｉ－Ｙｉ，ＬＵＺｅａ...     

西司他丁的合成

以２，２－二乙氧基乙酸乙酯为原料，经４步反应合成７－溴－２－氧代庚酸（２），收率４７．８％；以２，２－二甲基－１，３－丙二醇为原料，经６步反应合成（＋）－（Ｓ）－２，２－二甲基环丙烷甲酰胺（３），收率６．５％。２与３经加成、脱水形成丙烯酸结构（４），再连接半胱氨酸得西司他丁，收率１９．７％。     

奎扎替尼的合成

对硝基苯酚(2)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(3)发生亲核取代反应得到4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吗啉(4),4经10%钯炭氢化还原得到4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺(5)。5经2步环化反应得到7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑(8)。8经铁粉和氯化铵还原得到4-[7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]咪唑并[2,1-b][1,3]-苯并噻唑-2-基]苯胺(9)。另以3-氨基-5-叔丁基异?唑(10)和氯甲酸苯酯反应得苯基(5-叔丁基异?唑-3-基)氨基甲酸酯(11)。用9与11反应得到奎扎替尼(1),终产物纯度为99.17%,总收率为55%(以2计)。该方法所使用起始原料2价廉易得,且3的用量大大降低,反应条件相对温和,后处理操作简便,可为工业化生产提供参考。     

拉奎莫德的合成工艺优化

目的分析比较拉奎莫德的合成方法并且进行工艺优化。方法以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始原料与氯甲酸苄酯、乙酰氯进行环合反应,再经甲基化、缩合、酰胺化反应制得拉奎莫德。结果合成的拉奎莫德的总收率为77.8%,纯度为99.1%。其结构经1H-NMR和MS确证。结论工艺改进后,操作简化,成本降低,收率提高,适合工业化生产。     

盐酸罗沙替丁乙酸酯的合成

间羟基苯甲醛和哌啶缩合得到的3-(1-哌啶甲基)苯酚,与3-氯丙胺在DMF中于90～95℃直接缩合制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺,再依次和氯乙酰氯和乙酸钾经缩合反应得到抗溃疡药盐酸罗沙替丁乙酸酯,总收率59%.     

Quinupristin/dalfopristin

Gram-positive pathogens are associated with both community- and hospital-acquired infections. These infections may be life-threatening in hospitalised patients, especially in those with significant underlying acute or chronic diseases. Prompt and appropriate antimicrobial therapy is essential for avoiding morbidity and mortality. The concept of appropriate therapy is being redefined by increasing antimicrobial resistance, especially amongst Gram-positive pathogens. This has been most dramatic with penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in the community, including cross-resistance to other classes of antimicrobial agents. In the US, the incidence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) with community isolates is significant. For hospital-acquired Gram-positive pathogens, MRSA, vancomycin-resistant Enterococcus species and vancomycin-intermediate resistant and -resistant S. aureus are a great concern, particularly as the frequency of recovery of these pathogens from infected patients increases. The net result of these various resistance issues is a reduction in the number of appropriate antimicrobial agents for treating infected patients. Quinupristin/dalfopristin is a parental streptogramin with a spectrum of activity that includes Gram-positive pathogens, including those resistant to other classes of antimicrobial compounds. In this review, data summarising the frequency of recovered Gram-positive pathogens from various infectious diseases, the escalating prevalence of resistance amongst Gram-positive pathogens and the factors making quinupristin/dalfopristin a suitable agent for treating patients infected with Gram-positive organisms will be discussed.     

奈韦拉平的合成

2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟酰胺与环丙胺于室温在氯化亚铜催化下偶联,所得N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-环丙胺基烟酰胺在碱性条件下闭环即可得到抗病毒药奈韦拉平,总收率达82%。     

7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药，设计合成了21个7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物，并测定其体内外抗菌活性。化合物结构经¹H NMR和HRMS得到确证，并用单晶X-衍射分析确定其双键构型。化合物14a和14m表现出优秀的广谱抗菌活性，它们对所实验的12株革兰氏阳性菌的活性，总体上明显优于3个对照药，特别是对包括MRSA和MRSE在内的金葡菌和表葡菌的活性是吉米沙星和巴罗沙星的4～16倍、左氧氟沙星的8～64倍。它们对金葡菌的MIC值分别是0.25～1 mg·L^-1和0.125～1 mg·L^-1，对表葡菌的MIC值分别是0.5～4 mg·L^-1和1～8 mg·L^-1，对小鼠系统感染的体内保护作用与吉米沙星、莫西沙星基本相当(P>0.05)。     

1997-1999年北京妇产医院抗感染药与感染率调查

目的：对一个医院药品消耗情况的分析研究,不仅可以对其消耗的,数量和药费金额有全面的了解,而且还可以对具体时段内一定社会范围内疾病的发病情况有所了解,并预测药品的需求,从而指示药物的发展方向。方法：本研究所用原始资料来源于北京妇产医院1997－1999全部709671张处方。统计中以WHO1997年规定的规定日剂量（DDD）为基本单位。结果：按年消耗药品的DDD数排序,列前六位的亚治疗类有：青霉素、抗真菌类,大环内酯类,氟喹诺酮类,头孢菌素类,抗阿米巴药及抗滴虫药。结论：本研究结果今后对我妇产医院和类似医院的抗感染药使用具有一定的参考价值。     

恩替卡韦的合成

(1S,2S,3S,5S)-3-苄氧基-5-[6-苄氧基-2-[(三苯甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(苄氧基)甲基]环戊醇在碳酸氢钠作用下先被TEMPO/碘氧化,所得产物再与由镁/四氯化钛/二氯甲烷/THF形成的亚甲基化体系反应生成(1S,3R,4s)-N-(三苯甲基)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(4),在三氯化硼/甲醇/水的作用下脱除保护基制得恩替卡韦,总收率约44％.     

氯法拉滨的合成

1-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖经重排获得的1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖，与硫酰氯、咪唑反应生成易离去基团磺酰咪唑酯，经氟代、溴化得1-溴-2-脱氧-2-氟-3，5-二-D-苯甲酰基-α-D-阿拉伯糖，再与2-氯腺嘌呤缩合后脱保护即可制得抗白血病药氯法拉滨，总收率5％。     

碘普罗胺的合成

3-氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酸(6)经与甲氧基乙酰氯反应、碳酸氢钠作用下水解后再经氯代得3-[(2-甲氧基)乙酰胺基]-5-(2,3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯(4),4与N-甲基-2,3-二羟基丙胺反应制得碘普罗胺,总收率为80%(以6计)。     

利巴韦林的合成

1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺经六甲基二硅胺烷活化,所得1-三甲基硅烷基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和四乙酰核糖经缩合得1-β-D-三乙酰呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,再经甲醇的氨饱和溶液氮解,制得抗病毒药利巴韦林,总收率约为65%.     

氟曲马唑的合成

邻氟苯甲酰氯与苯经付-克反应、与对溴氟苯发生格氏反应、甲磺酰氯磺酰化，最后与咪唑发生取代反应制得抗真菌药氟曲马唑，总收率59％。     

舒尼替尼的合成

乙酰乙酸乙酯经Knorr反应、水解脱羧、甲酰化、水解、酰胺化得N-（2-二乙胺基乙基）-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺（8）;另以对氟苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺经羰基化、环合、还原得5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮（13）。8和13在三乙胺存在下缩合得抗肿瘤药舒尼替尼,总收率约13%（以乙酰乙酸乙酯计）。