丙戊酸群体药动学模型的建立与临床应用

目的建立门诊癫痫患者应用丙戊酸的群体药代动力学模型,并进行血药浓度预测。方法162例门诊癫痫患者连续服用丙戊酸钠达稳态,测定其谷浓度附近血样标本共196个。用非线性混合效应模型（NONMEM）考察固定效应对丙戊酸相对清除率的影响。结果体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL（L/h）之间的拟合模型为CL=0.00482×WT＋0.110×TAMT＋0.394×CBZS＋0.108×PHT＋0.0822×PB＋0.0583。将11例患者血药浓度预测值与实测值作线性回归,其方程为DV=1.0632×PRED—3.2665（μg/ml）,r=0.     

应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型

目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药。方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料。将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数K_a、V_d和Cl的影响。用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对最终模型的性能进行内部验证。PPK验证组(n=118):用最终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对最终模型进行外部验证。结果:PPK最终模型为:K_a=1.18×e^ηKa h^-1; V_d=0.30×e^ηVd L·kg^-1; Cl=0.008×(WT/18)^-0.92×e^ηCl L·kg^-1·h^-1。体质量负相关影响Cl。拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明最终模型稳定、预测结果可靠。外部验证最终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L^-1,MAE=0.72 mg·L^-1,MSE=0.76(mg·L^-1)²,RMSE=0.87 mg·L^-1。血药浓度实测值和最终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R²=0.998 1。外部验证说明最终模型预测准确度高。结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型。模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势。     

丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立

目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:最终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS 0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.     

丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学

目的建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(non linearm ixed-effectmodel,NONMEM)程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型。结果建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL/F=0.959×1.04x,(x=0,1),V/F=1.35,ka=2.38 h-1,说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性。结论初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础。     

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型

目的:建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学药效学(PPKPD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础。方法:回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据。血药浓度是常规监测的稳态浓度。用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型。现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPKPD模型。药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级。应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPKPD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率。结果:应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23μg·ml-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的最大概率及浓度为(30μg·ml-1,32.3%)、(50μg·ml-1,26.3%)、(65μg·ml-1,36.5%);血药浓度超过78μg·ml-1时,1级的概率大于50%;浓度为100μg·ml-1时,1级的概率约84.2%。结论:用NONMEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPKPD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。     

Bayesian法估算丙戊酸动力学参数

目的采用丙戊酸(VPA)群体药动学参数结合Bayesian法估算癫疒间患者VPA的个体药动学参数。方法60例癫疒间患者口服VPA达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样,用荧光偏振免疫法(FPIA)测得血清中VPA血药浓度谷值。用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响。结果按口服一级吸收和消除的一房室开放模型用Bayesian法计算得VPA药动学参数清除率CL为(8.98±2.50)mL.h-1.kg-1,逐步回归CL方程:CL=5.858+1.423X5+1.593X11,式中X5表示身高(cm)体重(kg)比,X11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0。估算的个体稳态VPA血药浓度谷值平均为(54.19±20.50)mg.L-1,实测结果平均为(53.58±20.85)mg.L-1,估算结果与实测结果之间无显著性差异(P>0.05)。结论可采用Bayesian法估算癫疒间患者VPA动力学参数CL和预测癫疒间患者个体稳态VPA血药浓度谷值;当癫疒间患者身高体重比增加或合并使用苯妥英时VPA动力学参数CL增加。     

贝叶斯法估算丙戊酸药动学参数及个体化给药

目的:采用癫痫患者丙戊酸群体药动学参数结合贝叶斯(Bayesian)法估算癫痫患者丙戊酸的个体药动学参数;制定或优化欲达预期血药浓度所应实施的给药方案,使癫痫患者丙戊酸给药有效、合理、毒副作用小.方法:癫痫患者口服丙戊酸达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样57人次,用荧光偏振免疫法(Fluorescence Polarization Immunoassay,FPIA)测得血清中丙戊酸和游离丙戊酸血药浓度谷值.用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响.结果:按口服一房室一级吸收和消除的开放模型用Bayesian法估算得丙戊酸药动学参数清除率CL,平均值为(8.7±0.6)mL·h-1·kg-1,逐步回归方程:CL(mL·h-1·kg-1)=3.972 1.631X5 1.608X11;稳态血药浓度谷值Cp0逐步回归方程:Cp0(mg·L-1)=57.58-0.71X4-12.145X5 2.705X7 0.403x17.式中X4表示体重(kg),X5表示身高(cm)体重(kg)比,X7表示每日每千克体重的给药剂量(mg·d-1·kg-1),x11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0,x17表示血清肌酐(μmol·L-1).实测丙戊酸稳态血药浓度谷值(52.4±5.4)mg·L-1与估算值(53.5±5.2)mg·L-1间差异无统计学意义,P＞0.05.结论:可采用Bayesian法估算癫痫患者丙戊酸动力学参数和进行个体化给药的拟定或调整给药方案.     

丙戊酸钠和丙戊酸镁在大鼠体内的药动学研究

目的 研究丙戊酸钠和丙戊酸镁在大鼠体内的药动学特征,评价其优势丙戊酸盐,为临床合理用药提供参考。方法 SD大鼠随机分为2组,分别灌胃给予丙戊酸钠片和丙戊酸镁片。于不同时间点眼眶取血。采用HPLC测定血清中丙戊酸的血药浓度,计算2种丙戊酸盐在大鼠体内的药动学参数,并比较2种丙戊酸盐之间的差异。结果 HPLC测定丙戊酸血药浓度方法专属性好,血清丙戊酸浓度在10.00~110.00 μg·mL^-1内线性关系良好。精密度、稳定性和回收率均符合要求。丙戊酸钠和丙戊酸镁在大鼠体内的主要药动学参数：T_1/2分别为（14.02±3.86） h和（12.11±1.95） h;T_max分别为（3.67±0.58） h和（2.67±0.26） h;C_max分别为（67.10±10.87）μg·mL^-1和（75.67±12.94）μg·mL^-1;AUC_（0-t）分别为（969.86±72.08）μg·mL^-1·h和（1 093.56±48.69）μg·mL^-1·h;AUC_（0-∞）分别为（1 178.10±185.29）μg·mL^-1·h和（1 279.35±109.18）μg·mL^-1·h;MRT_0-t分别为（10.73±2.05） h和（13.06±3.24） h。V_d分别为（16.31±2.18） L和（23.47±2.19） L;CL分别为（0.056 3±0.009） L·h^-1和（0.051 1±0.004） L·h^-1。结论 与丙戊酸钠相比,丙戊酸镁在大鼠体内的药动学参数具有一定的优势,可能是一种更具有治疗优势的丙戊酸盐。     

苯妥英钠对丙戊酸钠药动学的影响

目的：研究苯妥英钠（PHT）对丙戊酸钠（VLA）在癫痫治疗中的药动学影响及VAL在唾液中与血液中浓度的相关性。方法：监测病人血清中PHT和VAL浓度,用药动学软件PKBP－N1拟合。结果：与VAL单用相比,PHT可显著降低VAL的血中药物浓度,AUC（P＜0．05）,缩短t1/2。VAL的唾液浓度与其血中浓度相关性不显著（P＞0．05）。结论：在癫痫联合用药治疗中,PHT对VAL的药动学有显著影响,故需监测二者的血药浓度,以达到合理用药。此外,不能用唾液中VAL的浓度作为药物浓度指标。     

群体药动学原理建立卡马西平和丙戊酸的定时定量给药模型及临床应用

目的:建立国人卡马西平和丙戊酸的群体药动学模型,并将其应用于临床,建立定时定量给药的癫痫临床药学服务模式。方法:筛选国内多中心卡马西平(carbamazepine,CBZ)和丙戊酸(valproic acid,VPA)的稳态谷浓度数据,建立适合神经内科癫痫患者个体化给药的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,利用建模中心外数据评价所建模型的预测能力。结果:建立了CBZ的PPK最终模型: K_a(h^-1)=1.2, CL(CL/F)(L·h^-1)=0.074×TAMT_CBZ^0.41×WT^0.267×1.42(若合用苯妥因钠,否则为1)×1.18(若合用苯巴比妥,否则为1)×0.84(若年龄>65岁,否则为1),V(V/F)(L)=1.21×WT; VPA的PPK最终模型:K_a(h^-1)=1.9,CL(CL/F)(L·h^-1)=0.102×(WT/60)^0.696×TAMT_VPA^0.197×1.36(若合用CBZ,否则为1)×1.25(若合用苯妥英钠,否则为1)×1.11(若合用苯巴比妥,否则为1),V(V/F)(L)=0.14×WT;其中,K_a为吸收速率常数,CL为表观清除率,V为表观分布容积,F为生物利用度,TAMT_CBZ、TAMT_VPA为CBZ、VPA的日剂量(mg·d^-1),WT为体质量(kg)。经建模中心外数据验证,所建模型预测能力较强。建立的定时定量药学服务应用于临床后,取得了较好的临床疗效(案例略)。结论:新临床药学服务有助于医疗团队提高抗癫痫治疗质量。     

非线性混合效应模型法估算门诊癫痫患者丙戊酸的相对清除率

目的 :用非线性混合效应模型 (NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸 (VPA)的相对清除率。方法 :5 6例门诊癫患者 po VPA达稳态 ,得到谷浓度数据 71点 ,用 FPIA法进行检测。采用 NONMEM法估算其清除率 (CL ) ,并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响。结果 :按口服一房室开放模型得到 CL(L/ h)的最终回归方程为 :CL=(0 .0 0 896· WT 0 .0 919·L 0 .787· DCBZ)· (1 0 .2 96· m)。其中 WT为患者的体重 (kg) ;L 的值当体重小于 30 kg时为 1,其余为 0 ;DCBZ的值为卡马西平 (CBZ)按体表面积折算的日剂量 (g· m- 2 · d- 1 ) ;m的值当 VPA剂量大于 1.3g/ d时为 1,否则为 0。结论 :当VPA剂量 >1.3g/ d或合并使用 CBZ时 ,CL 增加 ,儿童 CL/ WT大于成人。     

Physiologically based pharmacokinetics of valproic acid in rabbits

Protein-binding parameters of valproic acid (VPA) in rabbit serum were determined. Due to the non-linear binding, the binding percentage decreased from 91 to 41% when the serum concentration of VPA rose from 10 to 1000 μg/ml. The hepatic clearance of VPA as unbound drug followed Michaelis-Menten kinetics. A physiologically based pharmacokinetics model was adopted to interpret the overall disposition of VPA in rabbits which incorporated the non-linear plasma protein binding and non-linear intrinsic hepatic clearance. The predicted plasma and tissue concentrations were found to be in good agreement with the observed concentrations. The reason why the plasma concentration versus time curves appear to be apparently parallel in spite of remarkable changes in the unbound concentration among three different doses could be explained by the association effects in which an increase in the total plasma concentration may produce a decrease in intrinsic hepatic clearance consistent with Michaelis-Menten kinetics resulting in an increase in the unbound fraction of VPA in plasma.     

丙戊酸致癫痫患者血氨升高的群体药效学分析

目的：建立群体药效学（PPD）模型考察丙戊酸（VPA）致癫痫患者血氨升高的量-效关系,以促进安全用药。方法：搜索提取已发表的研究资料,以患者VPA血浆药物浓度作为药动学指标,血氨浓度作为药效学指标,采用非线性混合效应建模进行数据分析。药效学结构模型选用Sigmoid-E_max模型。用拟合优度、自举法和直观预测检验对模型的预测性能进行内部验证。用未参与建模的数据对模型进行外部验证。结果：PPD模型参数的群体典型值分别为：E₀（基线效应值）=25.09 μg·dL^-1,EC₅₀（达最大效应一半时效应室浓度）=107.26 mg·L^-1,γ（陡度因子）=4.00,E_max（最大效应参数）=471.95 μg·dL^-1。内部验证和外部验证结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。结论：本研究成功建立了能够反映患者丙戊酸血药浓度与血氨水平之间定量关系的PPD模型,可为临床安全用药提供参考。     

拉氧头孢对映异构体在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的:建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者中的群体药动学模型,研究拉氧头孢在儿童患者体内的药动学特点,为拉氧头孢在儿童患者中的个体化用药提供依据。方法:检测145例静脉滴注拉氧头孢患儿的血药浓度,收集患儿临床资料。采用非线性混合效应模型法建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中药动学模型,并用自举法、拟合优度图和正态化预测分布误差进行验证。采用蒙特卡洛模拟评价不同给药方案的合理性。结果:四房室模型可以较好描述拉氧头孢对映异构体在儿童患者体内的药动学特征。最终模型稳定,预测结果可靠。拉氧头孢R和S对映异构体的表观分布容积(V_d)分别为5.57 L和4.15 L,清除率(CL)分别为0.78 L·h^-1和1.32 L·h^-1。体质量对拉氧头孢异构体药动学参数有显著影响。结论:该研究成功建立了拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中的药动学模型,可为拉氧头孢的个体化用药提供参考。     

Population pharmacokinetics of valproate in Chinese children with epilepsy

Aim： The aim of the present study is to establish a population pharmacokinetic （PPK） model of valproate （VPA） in Chinese epileptic children to promote the reasonable use of anti-epileptic drugs. Methods： Sparse data of VPA serum concentrations from 417 epileptic children were collected. These patients were divided into 2 groups： the PPK model group （n=317） and the PPK valid group （n=100）. The PPK parameter values of VPA were calculated by NONMEM software using the data of the PPK model group. A basic model and a final model were set up. To validate the 2 models, the concentrations of PPK valid group were predicted by each model, respectively. The mean prediction error （MPE）, mean squared prediction error （MSPE）, root mean squared prediction error （RMSPE）, weight residues （WRES）, and the 95% confidence intervals （95% CI） were also calculated. Then, the values between the 2 models were compared. Results： The PPK of VPA was determined by a 1-compartment model with a first-order absorption process. The basic model was： Ka=3.09 （h^-1）, V/F=20.4 （L）, CL/F=0.296 （L/h）. The final model was： Ka=0.251＋2.24-（1-HS） （h^-l）, V/F=2.8 8＋0.157-WT （L）, CL/F=0.106^0.98.CO＋ 0.0157·AGE （L/h）. For the basic model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -23.53 （-30.36,-16.70）, 3728.96 （2872.72, 4585.20）, 39.62 （34.34, 44.90）, and-0.06 （-0.14, 0.02）, respectively. For the final model, the MPE, MSPE, RMSPE, WRES, and the 95% CI were -1.16 （-4.85, 2.53）, 1002.83 （1050.64,1143.61）, 23.04 （21.12, 24.96）, and 0.08 （-0.04, 0.20）, respectively. The final model was more optimal than the basic model. Conclusion： The PPK model of VPA in Chinese epileptic children was successfully established. It will be valuable to facilitate individualized dosage regimens.