中国汉族癫癇患者中CYP3A41G基因多态性与卡马西平药物浓度的相关性研究

目的观察CYP3A4*1G基因多态性与中国汉族癫癇患者卡马西平稳态药物浓度的相关性。方法检测177例中国汉族癫癇患者卡马西平单药治疗的稳态药物浓度,采用LDR-PCR测序分型检测CYP3A4*1G基因多态性。结果 CYP3A4*1G基因AA型的卡马西平标准化浓度为(0.23±0.065)μg·mL-1,AG型为(0.25±0.065)μg·mL-1,GG型为(0.28±0.074)μg·mL-1。3种基因型间标准化血药浓度差异有统计学意义(P0.01),且AA型低于GG型(P0.01),AG型低于GG型(P0.05),AA型低于AG型(P0.01),差异均有统计学意义。结论 CYP3A4*1G基因型影响中国汉族癫癇患者的卡马西平药物浓度,可能是卡马西平药物浓度个体差异的影响因素。     

中国汉族癫患者CYP3A5*3基因多态性与卡马西平药物浓度的相关性研究

目的:观察CYP3A5*3基因多态性与中国汉族癫患者卡马西平稳态药物浓度的相关性。方法:检测采用177例卡马西平单药治疗的中国汉族癫患者的稳态药物浓度,LDR-PCR测序分型检测CYP3A5*3基因多态性。结果:CYP3A5*3基因AA型的卡马西平标准化浓度为(0.23±0.066)μg.mL-1,AG型为(0.24±0.053)μg.mL-1,GG型为(0.31±0.073)μg.mL-1。3种基因型间标准化血药浓度差异有统计学意义(P<0.000 1),且AA型低于GG型(P<0.000 1),AG型低于GG型(P<0.000 1),差异均有统计学意义。AA型虽有低于AG型趋势,但差异无统计学意义(P=0.087)。CYP3A5*3各基因型间血药浓度、剂量校正浓度间差异与上述结果类似。结论:CYP3A5*3基因型影响中国汉族癫患者的卡马西平药物浓度,是造成卡马西平药物浓度个体差异的可能因素。     

卡马西平对诱发电位的影响及意义

目的 研究长期口服卡马西平治疗癫癎对诱发电位的影响,并讨论其意义.方法选择尚未治疗的癫癎病人31例作为试验组;以性别、年龄与癫癎组相匹配的健康正常人26例作为对照组.两组先分别做脑干听觉诱发电位（BAEP）、事件相关电位P300、视觉诱发电位（VEP）和体感诱发电位（SEP）,之后癫癎组开始卡马西平治疗,服药一年后再作上述各项检查.结果 癫癎组病人治疗前各项电生理学指标与正常对照组相比无显著性差异;癫癎组卡马西平治疗后各项电生理指标与治疗前相比BAEP各波、P300以及VEP的P100波潜伏期均显著延长;SEP的潜伏期无显著变化.结论 神经电生理学检查可以早期发现长期服用卡马西平导致的亚临床毒性.     

卡马西平加重癫癎鼠失神发作的机制探讨

目的探讨卡马西平加重癫癎失神发作的机制.方法13周龄雌性GEARS鼠14只分为2组,用微导管在双侧丘脑网状核(Rt)或丘脑腹侧基底核(VB)各注射0.2μL卡马西平(含卡马西平15 nMOL)或溶剂.注射药物后即刻记录90 min脑电图并分析.结果在VB注射卡马西平与注射溶剂相比,脑电图癫癎失神发作的累积时间和频率明显增加(P=0.01,n=7和P=0.03,n=7).而在Rt注射卡马西平组与溶剂组比较,两组间各项指标均无统计学差异.结论在VB注射卡马西平可加重癫癎鼠的失神发作,而注射于Rt对其无影响.提示卡马西平加重癫癎鼠失神发作的神经解剖部位在VB.     

卡马西平加重癫鼠失神发作的机制探讨

目的探讨卡马西平加重癫癎失神发作的机制。方法13周龄雌性CEARS鼠14只分为2组,用微导管在双侧丘脑网状核(Rt)或丘脑腹侧基底核(VB)各注射0．2μL卡马西平(含卡马西平15nMOL)或溶剂。注射药物后即刻记录90min脑电图并分析。结果在VB注射卡马西平与注射溶剂相比,脑电图癫癎失神发作的累积时间和频率明显增加(P=0．01,n=7和P=0．03,n=7)。而在Rt注射卡马西平组与溶剂组比较,两组间各项指标均无统计学差异。结论在VB注射卡马西平可加重癫癎鼠的失神发作,而注射于Rt对其无影响。提示卡马西平加重癫癎鼠失神发作的神经解剖部位在VB。     

P-糖蛋白对卡马西平和苯妥英钠通过大鼠血脑屏障影响的研究

目的观察P糖蛋白(Pglycoprotein,PGP)拮抗剂维拉帕米对卡马西平和苯妥英钠通过大鼠血脑屏障的影响,探讨PGP在难治性癫癎多药耐药机制中的作用。方法在健康大鼠大脑皮质内安置微透析探针,腹腔注射卡马西平(20mg/kg)和苯妥英钠(50mg/kg),在给药后不同时间点收集透析液,并用高效液相技术检测其中的药物浓度,通过微透析探针局部给予维拉帕米,观察后者能否提高大鼠皮质脑细胞外液中抗癫药物的浓度。结果维拉帕米升高了脑细胞外液中卡马西平[60min:(1.74±0.28)μg/ml,90min:(1.87±0.31)μg/ml]和苯妥英钠[30min:(1.08±0.30)μg/ml;60min:(1.54±0.22)μg/ml;150min:(0.91±0.19)μg/ml]的药物浓度,前者在给药后60～90min显著增高(P<0.05),后者在给药后30～150min显著增高(P<0.05)。结论PGP限制卡马西平和苯妥英钠顺利通过血脑屏障,降低脑皮质细胞外液抗癫癎药物浓度,难治性癫时PGP表达增加可能是引起患者对抗癫癎药物产生多药耐药的原因。     

卡马西平对成年癫癎大鼠海马齿状回BrdU/NeuN表达水平及其对空间记忆的影响

目的 研究卡马西平对成年癫癎大鼠海马齿状回新生神经元的影响及其与空间记忆之间的关系.方法 采用氯化锂和匹罗卡品联合诱导大鼠癫痫 间模型,利用5-溴脱氧尿苷嘧啶与神经元核性蛋白双标记观察海马齿状回内源性神经前体细胞分化为成熟神经元的情况;利用行为学分析评价大鼠的空间记忆.结果 (1)卡马西平可增加癫癎大鼠海马齿状回新生成熟神经元的数量(P＜0.05);(2)卡马西平对癫癎大鼠的空间记忆有明显改善作用(P＜0.01).结论 卡马西平增加癫癎大鼠海马齿状回新生成熟神经元形成,是其改善癫癎大鼠空间记忆的可能机制之一.     

卡马西平对匹罗卡品诱导成年癫癎大鼠海马齿状回神经发生影响的研究

目的研究卡马西平对成年癫癎大鼠海马齿状回神经发生的影响。方法采用氯化锂和匹罗卡品联合诱导大鼠癫癎模型,于干预后第6d腹腔注射5-溴脱氧尿核苷嘧啶标记海马齿状回内源性神经前体细胞的增殖情况;用免疫组织化学方法及免疫荧光双标方法观察海马齿状回新生细胞的增殖、存活、分化及迁移情况。结果 （1）卡马西平可明显抑制癫癎大鼠海马齿状回新生细胞增殖;（2）卡马西平可明显促进癫癎大鼠海马齿状回新生细胞的存活;（3）卡马西平可增加癫癎大鼠海马齿状回新生神经元的数量,但不增加新生细胞分化为成熟神经元的比例;（4）卡马西平对新生神经细胞的异位迁移无抑制作用。结论卡马西平对癫癎大鼠海马齿状回神经发生的影响是其控制癫癎临床症状的可能机制之一。     

奥卡西平与卡马西平单药治疗儿童部分性癫(癎)的对照研究

目的 比较奥卡西平与卡马西平单药治疗儿童部分性癫(癎)的疗效.方法 71例新诊断的儿童部分性癫(癎)患者按单双号顺序分为奥卡西平组(35例)和卡马西平组(36例),并给予相应的药物治疗;6个月后进行疗效评价,观察不良反应.结果 奥卡西平组和卡马西平组分别有25例及29例完成6个月治疗;脑电图改善率分别为44.0%及44.8%;显效率分别为92.0%及86.2%;不良反应发生率分别为22.2%及41.2%,两组间比较差异无统计学意义(均P>0.05);卡马西平组2例出现严重不良反应.结论 奥卡西平与卡马西平单药治疗新诊断的儿童部分性癫(癎)均有很好的疗效,不良反应及耐受性相似,但奥卡西平组未见严重的不良反应.     

老年房颤患者VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林代谢和药效的影响

目的：探讨维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1）1639G／A（rs9926231）与细胞色素P450酶2C9基因（CYP2C9）1061A／C（rs1057910）多态性对中国汉族老年房颤患者华法林代谢和药效的影响。方法：用PCR—RFLP技术检测248例≥60岁房颤患者及262例≥60岁健康对照者的VKORC1—1639G／A、CYP2C91061A／C基因多态性。用HPLC法检测190例口眼华法林14d后国际标准化比值（1NR）达标1．5～3．0患者血药浓度,比较华法林代谢的药效差异。结果：两组-1639G／A与1061A／C各基因型分布差异无统计学意义（P〉0．05）;INR达标组1061AA型比AC＋CC型华法林维持剂量高、INR值低（P〈0．05）,1639AA型比GA＋GG型华法林维持剂量低（P〈0．05）;调整体表面积和剂量后,1061AC＋CC型华法林血药浓度高于AA型（P〈0．05）;调整体表面积、剂量及血药浓度后,-1639AA型INR大干GA＋GG型（P〈0．01）。结论：对中国老年房颤患者来说,VKORC1及CYP2C9基因多态性可能影响华法林药效;VKORC1多态性可能是中国汉族人群华法林维持剂量较低的原因之。     

托吡酯与卡马西平治疗脑梗死后继发癫（癎）患者的疗效比较

目的 比较托吡酯与卡马西平治疗脑梗死后继发癫（癎）的临床疗效.方法 选取2011-05-2013-05我院收治的72例脑梗死后继发癫（癎）患者,采用随机对照方法分为观察组和对照组各36例.对照组在常规治疗基础上应用卡马西平,观察组在常规治疗基础上应用托吡酯,比较2组临床疗效、癫（癎）发作次数及不良反应.结果 观察组总有效率91.7%,对照组为80.6%,观察组总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）;观察组3个月和6个月内癫（癎）发作次数均显著少于对照组,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论 托吡酯治疗脑梗死后继发癫（癎）的临床疗效明显优于卡马西平,可有效降低癫（癎）的发作次数,且不良反应少,值得临床应用和推广.     

抗癫癎药物的皮肤不良反应

癫癎（epilepsv）是中枢神经系统常见病和多发病,流行病学调查显示,其患病率约为0．70％,全球范围内约有5000万例癫癎患者。目前,抗癫癎药物（AEDs）仍是有效控制癫癎发作的主要手段,临床常用抗癫癎药物主要包括丙戊酸（VPA）、苯巴比妥fPB）、地西泮（DZP）、托毗酯（TPM）、拉莫三嗪（LTG）、左乙拉西坦（LEV）、苯妥英（PHT）、卡马西平（CBZ）、加巴喷丁（GBP）、乙琥胺（ESX）、奥卡西平（OXC）、噻加宾（TGB）和普瑞巴林（PGB）等。     

托吡酯对癫痫大鼠海马细胞外液氨基酸和神经元凋亡的影响

目的研究托吡酯对癫癎大鼠海马区细胞外液氨基酸和神经元凋亡的影响.方法采用戊四氮(PTZ)致癎模型,大鼠癫癎发作后连续给予托吡酯(TPM)80 mg·kg-1·d-1和卡马西平40 mg·kg-1·d-1,共14 d.以TUNEL方法标记DNA片段,原位检测海马凋亡的神经细胞.脑内微透析技术采集大鼠海马细胞外液,反相高效液相色谱技术测定氨基酸类神经递质的含量.结果TPM组、卡马西平组与对照组比较,凋亡细胞数存在显著差异(P＜0.001),TPM组与卡马西平组相比无显著差异(P＞0.05).TPM可明显升高海马细胞外液γ-氨基丁酸(GABA)水平,并降低谷氨酸(Glu)浓度.结论TPM可减轻大鼠癫癎发作后的神经元损伤,这种作用可能是氨基酸变化的结果;但在我们的实验中,没有发现TPM对癫癎后脑损伤比卡马西平有更明显的神经保护作用.     

白细胞介素-10启动子基因多态性与缺血性卒中相关性的Meta分析

目的 系统评价IL-10启动子基因（IL-10-1082A/G、IL-10-819T/C ）多态性与缺血性卒中（i s chemi c stroke,IS）发病风险的相关性。 方法 计算机检索Pubmed、Embase、Web of Science、万方数据库及中国知网数据库发表的有关IL-10启 动子基因多态性与IS发病风险相关性的研究,检索时限为从建库至2019年2月,由2名评价者按照纳入 与排除标准选择研究、提取资料。采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。 结果 共纳入13篇病例对照研究,其中12篇文献研究了IL-10-1082A/G 基因多态性与I S的易感性,6 篇文献研究了IL-10-819T/C 基因多态性与I S的易感性。结果显示,在总体人群中,IL-10-1082A/G基因多 态性与I S发病风险之间存在相关性（G vs A：OR 0.71,95%CI 0.59～0.86,P＜0.001;GG vs AA：OR 0.61, 95%CI 0.49～0.76,P＜0.001;AG vs AA：OR 0.72,95%CI 0.55～0.94,P =0.020;GG+AG vs AA：OR 0.68, 95%CI 0.53～0.87,P =0.002;GG vs AG+AA：OR 0.68,95%CI 0.52～0.89,P =0.005）;而IL-10-819T/C 基因多态性与IS发病风险无明显相关性（P＞0.05）。对中国人群进行亚组分析后,Meta分析结果与总 体人群一致。 结论 IL-10-1082A/G基因的多态性与IS风险显著相关,该基因是卒中易感基因;而IL-10-819T/C基因 多态性与IS的发病风险无明显关联。     

成人幕上脑胶质母细胞瘤术后癫癎发作的预防

目的探讨成人幕上脑胶质母细胞瘤（GBM）术后预防性应用抗癫癎药物对癫癎发作的影响。方法回顾性分析86例术前无癫癎发作的幕上GBM病例资料,根据病人术后预防性应用抗癫癎药物情况分为对照组（不使用抗癫癎药物）、研究1组（使用抗癫癎药物4周）和研究2组（使用抗癫癎药物24周）,统计术后癫癎发作情况和术后24周各组Karnofsky评分。结果术后4周内出现癫癎发作对照组5例（16．7％）,研究组1例（1．8％）,两组癫癎发作有显著性差异（P〈0．05）。术后5～24周新发癫癎发作对照组7例（23．3％）．研究1组7例（25．0％）,研究2组1例（3．6％）,研究2组新发癫癎发作屁著低于对照组和研究1组（P〈0．05）。研究2组术后24周Karnofsky评分为66．96±10．30,明显高于对照组和研究1组（P〈0．05）。结论预防性应用抗癫癎药物可减少GBM术后癫癎发作发病率,术后癫癎发作治疗困难且影响生活质量,术后预防性应用抗癫癎药物应当不少于24周。     

维拉帕米对耐苯妥英钠和卡马西平癫(癎)模型大鼠电生理和行为的影响

目的 观察P-糖蛋白(PGP)拮抗剂维拉帕米对耐苯妥英钠(PHT)和卡马西平(CBZ)癫(癎)大鼠电生理指标和行为学的影响.方法 建立慢性杏仁核点燃癫(癎)大鼠模型,筛选出耐药组和治疗有效组,给予维拉帕米,观察其对各组大鼠后放电阈值(after discharge threshold,ADT)、后放电时程(after discharge duration,ADD)等电生理指标和行为学的影响.结果 相对于耐药对照组,耐药组大鼠在预先给予维拉帕米后,使用抗癫(癎)药物后ADT[(238.0±32.2)μA]明显高于耐药对照组[(177.0±23.3)μA,P＜0.05];ADD时程明显缩短,Racine行为分级明显下降(P＜0.05).结论 维拉帕米可以协助抗癫(癎)药物(AEDs)改善耐药大鼠的电生理活动,降低点燃后发作分级,提示有效抑制PGP有助于改善多药转运体高表达导致的癫(癎)耐药.     

乙醇脱氢酶1C 基因多态性与中国北方汉族男性酒精依赖的关联

目的：分析中国北方汉族男性乙醇脱氢酶1C（ADH1C）基因多态性与酒精依赖的关联。方法选取60例符合DSM －Ⅳ诊断标准的中国北方汉族男性酒精依赖患者及60名与之匹配的健康志愿者,测定其ADH1C基因上rs698位点的多态性,对酒精依赖组及健康对照组间各基因型和等位基因频率分布的差异进行比较。结果酒精依赖组患者的基因型分别为AA型32例,AG型27例,GG型1例,健康对照组AA型27人,AG型30人,GG型3人,两组间基因型和等位基因频率分布的差异无统计学意义（P＞0．05）。结论中国北方汉族男性ADH1C基因rs698位点多态性与酒精依赖无关联。     

难治性癫癎患者外周血中MDR1基因的表达及临床意义

目的 研究难治性癫癎患者外周血中多药耐药1(MDR1)基因的表达以及抗癫癎药物和癎性发作在难治性癫癎多药耐药发生中的作用.方法 采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)半定量检测120例研究对象外周血中MDR1基因mRNA的表达.根据析因设计分癎性发作和抗癫癎药物两个因素,共分为A组(难治性癫癎组)、B组(癫癎治疗有效组)、C组(癎性发作未用药组)和D组(健康正常对照组),各30例.结果 4组的外周血中MDR1基因的表达水平明显不同(F=4.456,P=0.005),其中癎性发作引起MDR1mRNA的表达明显增高(F=10.005,P=0.002),抗癫癎药物的作用则不明显(F=0.919,P=0.340),抗癫癎药物与癎性发作两者之间没有交互作用(F=2.445,P=0.121).结论 难治性癫癎患者外周血中MDR1基因mRNA的表达上调是癎性发作而非使用抗癫癎药物的结果,外周血中MDR1基因mRNA表达水平的监测可以作为评价癫癎耐药的一项指标.     

SORL1基因多态性与轻度认知功能障碍的关联分析

目的 分析北京地区汉族人群SORL1基因多态性与轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的关联性.方法 采用病例对照的关联分析方法,提取来自北京地区的汉族人群MCI患者(病例组)139例和健康对照213名外周血基因组DNA,应用聚合酶链反应-高分辨溶解曲线(polymerase chain reaction-high resolution melting curve,PCR-HRM)技术结合测序验证法检测SORL1基因rs668387位点单核苷酸多态性的分布情况,分析SORL1基因多态性与MCI的相关性.结果 MCI组中SORL1基因rs668387位点AA、AG和GG基因型频率分别为28.8％、45.3％和25.9％,对照组分别为29.1％、48.4％和22.5％;MCI组A、G等位基因频率分别为51.4％和48.6％,对照组分别为53.3％和46.7％,两组间基因型及等位基因频率分布差异无统计学意义(x2 =0.566,P=0.753;x2 =0.230,P=0.631).男性MCI组与相同性别对照组AA、AG、GG基因型分别为39.0％、34.1％、26.8％和29.3％、46.3％、24.4％,A、G等位基因频率分别为56.1％、43.9％和52.4％、47.6％,二者分布差异无统计学意义(x2=1.826,P=0.401;x2 =0.294,P=0.588).女性MCI组与相同性别对照组AA、AG、GG基因型分别为24.5％、50.0％、25.5％和29.0％、49.6％、21.4％,A、G等位基因频率分别为49.5％、50.5％和53.8％、46.2％,二者分布差异无统计学意义(x2=0.839,P=0.657;x2=0.841,P=0.359).结论 SORL1基因rs668387位点单核苷酸多态性与北京地区汉族人群MCI发生无明显相关性.     

奥卡西平活性代谢产物测定在儿童局灶性癫治疗中的应用

目的探讨奥卡西平活性代谢产物10-单羟基卡马西平(MHD)血药浓度测定在儿童局灶性癫治疗中的应用价值。方法共110例儿童局灶性癫患者于奥卡西平单药或药物联合治疗3个月后,采用高效液相色谱法测定MHD血药谷浓度。结果 110例患儿奥卡西平平均治疗剂量(25.52±7.28)mg/(kg·d),MHD中位血药谷浓度7.00(4.95,10.50)mg/L,89例(80.91%)12 mg/L。Spearman秩相关分析,MHD血药谷浓度与奥卡西平治疗剂量呈正相关(rs=0.337,P=0.000)。奥卡西平治疗剂量仅年长(7岁)局灶性癫患儿低于年幼(≤7岁)患儿且差异有统计学意义[(23.13±5.56)mg/(kg·d)对(28.09±8.06)mg/(kg·d);t=3.778,P=0.000],而男性与女性(t=1.067,P=0.288)、药物难治性与非药物难治性(t=1.417,P=0.159)、单药治疗与药物联合治疗(t=1.671,P=0.098)组间差异无统计学意义;MHD血药谷浓度仅药物难治性局灶性癫患儿低于非药物难治性患儿且差异有统计学意义[6.32(3.05,8.58)mg/L对8.30(5.75,10.85)mg/L;Z=2.380,P=0.017],而男性与女性(Z=0.604,P=0.546)、年长与年幼(Z=0.179,P=0.858)、单药治疗与药物联合治疗(Z=1.583,P=0.113)组间差异无统计学意义。结论 MHD血药谷浓度与奥卡西平治疗剂量呈正相关关系;为达到相同的MHD血药浓度,年幼局灶性癫患儿应服用更大剂量的奥卡西平;奥卡西平治疗儿童药物难治性局灶性癫时,应根据MHD血药浓度及时调整药物剂量。