促血管生成素-2对胃癌血管生成的双向效应

目的　探讨促血管生成素 2 (Ang 2 )在胃癌血管生成中的作用。方法　运用RT PCR和S P免疫组化方法检测Ang 2mRNA、血管内皮生长因子 (VEGF)、CD34蛋白在 36例胃癌及其相应癌旁胃黏膜组织中的表达。结果　胃癌组织及其相应癌旁胃黏膜组织均见有Ang 2mRNA阳性表达 ,胃癌组织Ang 2mRNA的总体表达水平与微血管密度 (MVD)未见明显相关。胃癌组织Ang 2mRNA表达水平低于癌旁胃黏膜组织者 2 7例 ,其癌组织中 ,Ang 2mRNA的表达水平与MVD呈正相关 (r=0 .4 11,P <0 .0 5 ) ;同时 ,VEGF阳性表达者的MVD(45 .4 5± 10 .30 )明显高于VEGF阴性染色者 (30 .15± 8.6 9,P <0 .0 5 ) ,即在Ang 2表达上调的情况下VEGF促进血管生成。胃癌组织Ang 2mRNA表达水平高于癌旁组织者 9例 ,其癌组织中Ang 2mRNA的表达水平与肿瘤组织的MVD呈负相关 (r =- 0 .75 8,P <0 .0 5 ) ,VEGF的阳性表达者与阴性染色者间 ,MVD差异无显著性 ,即Ang 2抑制血管生成与VEGF的表达无相关性。结论　Ang 2对胃癌血管生成具有双向调节作用。     

裸鼠肺癌移植瘤中NRP-1的表达及其意义

目的:探讨非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)中神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1,NRP-1)的表达与肿瘤发展及血管新生的关系。方法:用RT-PCR方法体外检测人肺腺癌细胞株A549中血管内皮生长因子(vascularendo-thelialgrowthfactor-165,VEGF165)mRNA的表达。此细胞株皮下接种裸鼠,建立两组荷瘤时间不同的肺癌移植瘤模型,两组移植瘤块均经常规HE染色鉴定。用免疫组化S-P法检测两组移植瘤块中NRP-1的表达,并用全自动图像分析系统分析其平均吸光度,同时对两组移植瘤内微血管密度(microvesseldensity,MVD)值进行测定。结果:A549细胞株表达VEGF165mRNA,经常规HE染色鉴定裸鼠肺癌皮下移植瘤模型建立成功。NRP-1在瘤内血管内皮细胞及部分A549细胞的胞浆中有表达。两组移植瘤中NRP-1的平均吸光度分别为0·11±0·02,0·18±0·02(P<0·05),MVD值分别为13±1·58,24±2·92(vessels/mm2)(P<0·05),且NRP-l的平均吸光度与MVD值呈线性正相关(Pearson相关系数r=0·92,P=0·0002)。结论:两组荷瘤时间不同的裸鼠肺癌皮下移植瘤中NRP-1的表达及MVD值随时间进展增加,肿瘤中NRP-1的表达与血管新生有关。     

胃癌组织中环氧化酶-2的表达与微血管密度和VEGF的关系

目的 :探讨环氧化酶 -2 (COX 2 )在胃癌组织中的表达及其与微血管密度(microvesseldensity ,MVD)和血管内皮生长因子 (vascularendothelial growthfactor ,VEGF)的关系。方法 :采用免疫组织化学法 ,检测 43例胃癌患者手术切除标本中COX 2和VEGF的表达 ,并计数MVD。结果 :COX 2在胃癌组织的阳性表达率为60 5 % ,明显高于对照组 ,P <0 0 1;并且与胃癌淋巴结的转移和临床分期有关 ,与肿瘤大小、浸润深度、分化程度均无关。COX 2和VEGF表达一致符合率为 5 3 5 % ,两者表达有显著相关性 ,P <0 0 1。COX 2阳性和VEGF阳性组MVD值 (2 2 0 8± 3 69、2 2 12± 3 5 0 )均高于COX 2阴性和VEGF阴性组 (17 68± 3 5 0、16 15± 3 2 3 ) ,P <0 0 5 ;COX 2和VEGF均为阳性者的MVD值最高 (2 2 86± 3 40 ) ,P <0 .0 5。结论 :COX 2、VEGF的表达以及MVD的测定可作为判断胃癌恶性潜能的重要生物指标。COX 2、VEGF的表达对肿瘤血管形成可能起重要作用 ,联合检测COX 2、VEGF的表达对了解肿瘤血管形成的机制有一定的作用     

内皮抑素基因抑制兔VX2肝癌肝动脉栓塞后肿瘤血管生成的实验研究

目的:研究内皮抑素基因治疗对介入栓塞后兔VX2肝肿瘤血管生成的抑制作用.方法: 建立兔VX2肝癌模型,分为栓塞(TAE)组,肝动脉注射(IHA)组和瘤内注射(IT)组.三组动物均经肝动脉注入超液化碘油进行肝动脉栓塞.IHA组在栓塞的同时,经肝动脉注入携带内皮抑素基因的真核表达质粒pCEP-Pu,IT组在栓塞的同时直接瘤内注射pCEP-Pu.测定栓塞前后血清谷丙转氨酶(ALT)含量.栓塞后第7天处死动物,计算抑瘤率.免疫组化方法检测肿瘤微血管密度(MVD)及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白的表达,Western印迹杂交测定VEGF蛋白表达,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测VEGF mRNA的表达.结果: IHA组和IT组MVD分别为(16.5±5.7)和(18.8±7.4),显著低于TAE组MVD(28.6±10.6)(P<0.05).组化及Western印迹杂交结果均显示IHA组和IT组VEGF蛋白表达显著低于TAE组. RT-PCR结果显示IHA组和IT组VEGF165 mRNA表达显著低于 TAE组(P<0.01),分别为(2.03±0.42),(2.01±0.39)和(2.58±0.42).三组栓塞前后血清ALT水平无差异(P>0.05). 三组栓塞后肿瘤体积差异无显著性 (P>0.05).结论: 介入栓塞的同时经肝动脉注射内皮抑素基因可方便、有效地阻止栓塞后残留肿瘤的血管生成,无明显的肝脏毒性.     

促血管生成因子及受体在肝癌生长中的作用

目的　探讨不同的促血管生成分子及受体在肝癌血管生成中的作用。方法　收集临床切除的肝癌标本 15例 ,应用RP PCR和Westernblot方法检测肝癌标本中不同部位的血管内皮生长因子 (VEGF)及其受体 (KDR)和血管生成素 (Ang1、Ang2 )及其受体 (Tie2 )的表达。以免疫组织化学检测内皮细胞特异性的标志分子CD34,并且分析血管密度与促血管生成因子表达的关系。结果　在肝癌组织中 ,VEGF和Ang2的表达水平与其他部位比较 ,差异有显著性 (P <0 .0 1) ;血管的分布以癌组织及癌旁组织中密度最高。KDR、Ang1和Tie2的表达虽然在各部位间差异无显著性 ,但在癌组织和癌旁组织中的表达存在不同程度的升高。结论　在肝癌的生长过程中 ,VEGF/KDR和Angiopietins/Tie2两条通路均有不同程度的活化 ,但不协调 ,使得肝癌组织中的血管处于不成熟状态 ,这为进一步开发抑制血管生成的抗肿瘤生长药物提供了科学依据     

肝细胞癌组织中VEGF、MMP-2和MVD的表达及其相关性研究

[目的]研究肝细胞癌(HCC)组织中血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶-2(MMP-2)蛋白的表达及其临床意义,并探讨其与血管生成的关系.[方法]采用免疫组化法检测60例肝癌组织及癌旁肝组织中VEGF及MMP-2的表达,用CD34标记免疫组化法检测微血管密度(MVD).[结果]VEGF及MMP-2在癌组织中的阳性率分别为63.33%和60.00%,而在癌旁组织中的阳性率分别为33.33%和26.67%,癌组织与癌旁组织比较差异有显著性(P＜0.01).癌组织的MVD为54.92±8.55,癌旁组织的MVD为21.36±6.63,两者差异有显著性(P＜0.01).VEGF在人肝癌组织中的表达与术后复发、肝外转移、临床分期、门静脉癌栓、肿瘤直径相关.MMP-2在人肝癌组织中的表达与临床分期、门静脉癌栓、肝外转移及术后复发相关.在癌组织中MVD与VEGF及MMP-2的表达呈正相关,VEGF与MMP-2的表达亦呈正相关.[结论]HCC中VEGF及MMP-2的高表达与肿瘤血管形成有关,在HCC的发生、发展及术后复发过程中起重要作用.     

iNOS反义寡核苷酸对肿瘤血管生成抑制的研究

目的:探讨诱导型一氧化氮合成酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)的反义寡核苷酸对肿瘤血管生成的抑制作用。方法:将人工合成的互补于iNOS基因翻译起始部位的反义-寡核苷酸(AS-ODN)及其错义-寡核苷酸(Mis-ODN)经脂质体介导转染入A549细胞后,了解其产生一氧化氮(nitricoxide,NO)的能力;将AS-ODN及其错义序列、空白对照分别在第1、4、7、12和18天注入接种有A549肺腺癌细胞的裸鼠的腹腔中,于第21天检测小鼠体内肿瘤的大小、肿瘤内血管密度(microvesseldensity,MVD)和肿瘤组织血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达的情况。结果:体外实验显示,iNOS的AS-ODN组和对照组相比,对A549细胞产生NO的抑制能力较强,并呈时间和剂量依赖性。在动物实验中,iNOS的AS-ODN对肿瘤的抑制作用较Mis-ODN和空白序列为强,差异均有统计学意义,F值分别为3·24和3·89,P值分别为0·044和0·032;AS-ODN组、Mis-ODN组及空白对照组中MVD的平均值分别为6·9±3·2、11·8±6·8和12·9±5·4,AS-ODN组MVD较Mis-ODN组和空白组明显降低,差异均有统计学意义,F值分别为5·53和7·63,P值分别为0·006和0·001;同时其VEGF的表达阳性率较Mis-ODN组明显下降,u=-2·457,P=0·017。结论:iN-OS的AS-ODN可降低肿瘤细胞产生NO的能力,在动物体内可降低肿瘤VEGF的表达和新生血管的生成,抑制肿瘤的生长。     

膀胱癌Survivin和VEGF的表达与血管生成关系的研究

目的:探讨膀胱癌组织中凋亡抑制基因存活素(Survivin)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达与膀胱癌血管生成的关系。方法:应用免疫组化S-P法检测69例膀胱癌组织和8例正常膀胱粘膜组织(对照组)中Survivin和VEGF的表达,同时分析不同Survivin和VEGF表达状态下膀胱癌组织微血管密度(MVD)的变化。结果:膀胱癌组和对照组Survivin阳性率分别为71.0%(49/69)和0(0/8),二组比较差异亦有统计学意义(χ2=11.31,P<0.01);膀胱癌组和对照组VEGF阳性率分别为66.7%(46/69)和0(0/8),二组比较差异有统计学意义(χ2=10.62,P<0.01);膀胱癌组织中Survivin和VEGF的表达呈正相关(r=0.785,P<0.01)。将膀胱癌分为4组,A组(n=39)为Survivin /VEGF ,B组(n=13)为Survivin-/VEGF-,C组(n=7)为Survivin-/VEGF ,D组(n=10)为Survivin /VEGF-。4组MVD分别为46.69±11.28、30.72±5.10、36.18±8.62、34.47±7.98,A组MVD显著高于其他3组(P均<0.01)。结论:膀胱癌中Survivin可能通过信号传导网络参与调控VEGF的表达而促进血管生成,导致肿瘤恶性进展。     

索拉非尼联合三氧化二砷对肝癌细胞移植瘤和血管生成抑制作用的探讨

目的:检测索拉非尼(Sorafenib)单药、三氧化二砷(As2O3)单药以及两药联合对肝癌细胞移植瘤和血管生成抑制作用,探讨两药联用的协同抗肿瘤机制.方法:BALB/C 裸鼠皮下接种肝癌HepG2细胞,成瘤后随机分成Sorafenib、As2O3 单药组和Sorafenib+As2O3联合用药组, 另设不加药的对照组,观察各组肿瘤生长情况,免疫组织化学法检测各组移植瘤组织的微血管密度(MVD)及VEGF表达情况.结果:与对照组比较,单药Sorafenib、As2O3组及联合组的瘤体积和瘤质量均显著减少,P值均为0 000;联合组的瘤体积和瘤质量较单药Sorafenib及As2O3组显著减少,P<0 05.As2O3和Sorafenib组的血管密度较对照组减少, P值均为0 000;联合用药组的血管密度较As2O3和Sorafenib组减少,P值均为0 000.与对照组相比,Sorafenib、As2O3单药组和联合组VEGF表达明显减少, P值分别为0 024、0 039和0 002;与Sorafenib和As2O3单药组相比,联合组VEGF的表达下降更明显,P值分别为0 037和0 028.结论:Sorafenib及As2O3协同抑制肝癌细胞移植瘤的生长和血管生成.     

干扰素α-2b抑制肝癌裸鼠移植瘤的生长作用

目的:探讨干扰素α-2b对人肝细胞癌裸鼠皮下移植瘤模型中肿瘤组织环氧合酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)表达及肿瘤血管生成的抑制作用.方法:将32只人肝癌皮下移植瘤裸鼠随机分为4组,每组8只.实验按IFN-α-2b不同用量分为治疗A组(10 000IU/d),治疗B组(20 000IU/d),治疗C组(40 000IU/d),对照组注射生理盐水,连续用药35d,观察4组裸鼠肿瘤组织生长增殖状况.应用免疫组化方法检测肿瘤组织COX-2和VEGF的蛋白表达;CD34标记血管内皮细胞测定肿瘤微血管密度(MVD);应用TUNEL方法检测肿瘤细胞凋亡的变化.结果:干扰素-α-2b治疗组肿瘤重量和体积均显著低于对照组(P＜0.01),抑瘤率分别为27.78%,65.22%和49.64%;治疗组肿瘤组织COX-2和VEGF表达水平及MVD显著低于对照组(P＜0.01);治疗组肿瘤组织中凋亡细胞的比例明显增加,与对照组比较有显著性差异(P＜0.01).治疗B组肿瘤重量和体积、COX-2和VEGF表达水平及MVD、凋亡指数与A组和C组比较有显著性差异(P＜0.05),抑瘤效果显著;A组和C组比较,差异无显著性(P＞0.05).结论:干扰素-α-2b抑制荷瘤裸鼠肝癌细胞的生长,诱导肿瘤细胞凋亡,可能与其下调C0X-2和VEGF表达有关;干扰素-α-2b治疗肝癌呈一定的量效关系,中等剂量(20 000IU/d)抑瘤作用最明显.     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Cancer immunotherapy

Unprecedented progress has seen made in the last decade in the field of cancer immunotherapy. The recent approval of nivolumab （Opdivo）, the first anti-programmed cell death-1 （PD-1） antibody, for metastatic melanoma in Japan, marked a milestone in the rapidly advancing field of cancer immunotherapy. Nivolumab together with ipilimumab （Yervoy）, the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4） antibody, are the first 2 drugs in the class of ＂immune checkpoint inhibitors＂ that have delivered impressive responses in patients with metastatic melanoma and renal cell cancer （RCC） as well as a variety of solid tumors.     

异基因造血干细胞移植后患者肝损害病因与临床特征分析

 【摘要】　目的　总结异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者肝损害的发生率、发生原因、诊断方法与治疗选择。方法　回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2006～2010年接受allo-HSCT的83例良、恶性血液病患者中Ⅱ～Ⅳ级肝损害的发生率、各种病因的构成比、临床表现以及诊断方法,分析移植后不同时期肝损害病因的差异、治疗方法、疗效。结果　83例allo-HSCT患者中,发生Ⅱ～Ⅳ级肝损害45例（54.2 %）。按肝损害致病病因分类,预处理化疗所致7例,环孢素所致9例,肝静脉闭塞病（HVOD）所致2例,肝脏移植物抗宿主病（GVHD）所致24例,乙型肝炎病毒再激活所致2例,多器官衰竭所致1例。发生于移植后1个月内者20例（44.4 %）,以药物性肝损害为主,1个月～100 d者13例（28.9 %）,101 d～1年者12例（26.7 %）,均以肝脏GVHD为主。经减停肝损害药物、抗排异、保肝等治疗后,27例治愈,10例好转,2例未愈,6例死于原发病复发或移植相关并发症。结论　肝损害是allo-HSCT后常见的并发症,药物及肝脏GVHD是其最主要的致病原因,肝损害与其发生时间的相关性可作为肝损害病因学诊断的参考依据。根据肝损害的病因选择针对性的治疗方法,可取得较好的疗效。     

Pharmacokinetics and dosage of fluconazole in continuous hemofiltration (CAVH, CVVH) and hemodialysis (CAVHD, CVVHD)

Continuous haemofiltration (CAVH, CVVH) and haemodialysis (CAVHD, CVVHD) are increasingly used in patients with acute renal failure (ARF). The elimination rates of fluconazole vary considerably among the different procedures. In CVVHD, the elimination rate is, depending on the combined dialysate/ultrafiltrate flow rate, the most marked compared to CVVH and intermittent dialysis with a fluconazole clearance exceeding the values of healthy persons in CVVHD 2 L/h. To achieve therapeutic plasma levels during continuous renal replacement therapy, the same loading dose as in patients without renal failure should be applied, followed by the adjusted maintenance dose for anuric patients multiplied by a factor taking the extracorporeal elimination of the absorbed dose into account (CAVH, CVVH: x 2.2, ultrafiltrate flow 0.5 L/h; CAVHD, CVVHD: x 3.8, combined dialysate/ultrafiltrate flow 1.5 L/h). Despite the broad therapeutic margin of fluconazole, drug monitoring is recommended with respect to the very limited number of investigations with relatively low dosages up to 200 mg/day and--which is of paramount importance--to achieve therapeutic drug levels in vital indications.