SKP2、p27kip1与人类消化系统肿瘤的研究现状

细胞周期的调控是一个及其复杂的过程,涉及到多因子在多层次上的作用.在细胞周期的调节过程中,细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)及与细胞周期蛋白(cyclin)复合物(cyclin-CDK)在细胞周期进程中能促使细胞突破R点,由G1期进入S期,起正性调控作用.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors,CDKI)通过与cyclin-CDK复合物结合抑止了CDK活性,使细胞周期停留在G1期,起着负性调节作用.通过近几年研究发现,p27kip1是细胞周期负性调控因子的典型代表,作为一种候选的抑癌基因已受到广泛重视.细胞S期激酶相关蛋白2(S-phasekinase associated protein 2,SKP2)因能降解p27kip1,使之成为人类肿瘤发生、发展以及治疗决策研究的热点.下面就SKP2、p27kip1与人类消化系统肿瘤的研究做综述如下.     

p27kip1与消化系肿瘤的研究进展

细胞周期调控与肿瘤发生、发展的相关性是近年来研究的一个热点 ,p2 7kip1是新近发现的一种抑癌基因 ,对肿瘤细胞的增殖有重要调控作用 ,与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。本文对 p2 7kip1及其与消化系肿瘤的相关性研究进展作一综述。1　p2 7kip1及其蛋白的结构1 994年Polyak等[1 ] 在研究细胞间接触抑制和TGF - β诱导细胞停滞于G1期时发现了 p2 7kip1蛋白 ,随后他们获得了人、貂和鼠的 p2 7cDNA ,次年Pietenpol等利用人的 p2 7cDNA作探针得到了p2 7基因。p2 7kip1基因定位于人的 1 2号染色体 1 2p1 2 .0～1 2 p1 3 .1交界处 ,含 2…     

p27kip1和 p16INK4A 基因在鼻咽癌组织中的甲基化表达及意义

目的探讨 p27kip1和 p16INK4A 基因启动子区甲基化在鼻咽癌早期诊断和治疗中的作用.方法采用甲基化特异性PCR 方法对54例鼻咽癌组织(观察组)和20例正常鼻咽上皮组织(对照组)的 p27kip1和 p16INK4A 基因启动子区甲基化状态进行检测及对比分析.结果观察组患者 p27kip1和 p16INK4A 基因启动子区甲基化检出率分别为62.96%(34/54)和46.30%(25/54),两者同时甲基化19例,总检出率为74.1%(40/54);对照组均未检测到 p27kip1和 p16INK4A 基因启动子区甲基化;两组间差异有统计学意义(P<0.01).p27kip1和 p16INK4A 基因启动子甲基化与鼻咽癌患者年龄、性别、T 分期、N 分期、TNM 分期、病理类型等临床特征均无相关性(P >0.05).鼻咽癌患者 p27kip1基因甲基化与 p16INK4A 基因甲基化无明显相关关系(r=0.2507,P >0.05).结论鼻咽癌中 p27kip1基因甲基化可能是其基因表达调节的一种重要方式,p27kip1和 p16INK4A 基因甲基化具有肿瘤特异性,为鼻咽癌早期事件,有望成为早期分子生物学诊断的标志物,将来还可能作为去甲基化基因治疗的靶点.     

p27kip1在胃癌中的表达和意义

目的 探讨p27kip1（细胞周期素依赖性激酶抑制因子）在胃癌中表达及其与胃癌临床病理学特征的关系。方法 采用免疫组织化学方法检测p27kip1在60例胃癌组织原发灶和淋巴结转移灶中的表达。结果 p27kip1在胃癌的阳性表达率为43．33％（26／60）,阳性细胞定位于细胞浆,在高分化及Ⅰ,Ⅱ期胃癌高表达（P＜0．05）,且与淋巴结转移密切相关（P＜0．01）。结论 p27kip1表达与胃癌组织分化程度、淋巴结转换呈负相关;p27kip1表达对估计胃癌预后有一定意义。     

p27kip1与子宫内膜癌相关性的研究进展

p2 7kip1是近年发现的一个多功能细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂 (CKI) ,作为CDK的抑制因子对细胞周期实行负调控。研究表明p2 7蛋白表达水平及活性的改变与子宫内膜癌的发生、发展及预后有关。而其具体的作用机制有待进一步阐明。另外 ,p2 7kip1与其他肿瘤相关基因及雌孕激素存在相互作用的关系。综述p2 7kipl与子宫内膜癌关系的研究     

急性髓细胞白血病中p27kip1的表达及临床意义

目的探讨急性髓细胞白血病中p27kip1的表达及其临床意义。方法采用免疫组化SP法检测37例急性髓细胞白血病及10例正常对照者骨髓中p27kip1蛋白的表达情况,并结合临床病历资料进行分析。结果p27kip1蛋白在急性髓细胞白血病的阳性表达率为29．7％,正常对照组表达率为70．0％,二者比较差异有显著性（P〈0．05）;在34例接受化疗的急性髓细胞白血病中,p27kip1阳性表达组化疗后的缓解率（81．8％）高于p27kip1表达阴性组的缓解率（43．5％）,差异有显著性（P〈0．05）。结论p27kip1在急性髓细胞白血病患者中存在异常表达,且其蛋白的表达水平可能会影响化疗疗效。     

p27kip1的亚细胞定位对卵巢癌细胞周期的作用研究

目的 :研究卵巢癌中抑癌基因p27kip1蛋白在不同细胞周期中的亚细胞定位及表达形式,分析其对卵巢癌细胞周期调控的作用机制。方法:以人卵巢癌细胞株SKOV3为研究对象,用血清饥饿法同步细胞周期,采用免疫荧光法测定不同细胞周期中p27kip1、p-Ser10p27kip1蛋白的表达定位情况,并用Western Blot法检测p27kip1、p-Ser10p27kip1在不同细胞生长周期的表达。结果:在G0/G1期卵巢癌细胞中,p27kip1定位表达于细胞核,发挥抑制细胞周期的活性的作用。在S期细胞中,p27kip1以p-Ser10p27kip1的形式存在于胞质中。p27kip1的表达水平随着血清释放的时间延长而逐渐减少。p-Ser10p27kip1表达水平随着血清释放的时间延长而逐渐增加。结论:p27kip1定位于卵巢癌细胞核,抑制细胞周期活化,并以磷酸化的形态转移出核,丧失抑癌活性。     

细胞 S 期激酶相关蛋白2和 p27 kip1在胆囊癌中的表达及与临床病理的关系

目的：研究细胞S期的激酶相关蛋白2（Skp2）以及p27kip1在胆囊癌中的表达情况,并探讨它们的相互关系及与临床病理的关系。方法收集已经病理确认的胆囊癌标本17例及慢性胆囊炎标本10例,应用免疫组织化学S－P法检测17例胆囊癌及10例慢性胆囊炎标本Skp2及p27kip1的表达状况。结果在17例胆囊癌切片标本中出现Skp2高表达15例,低表达2例;在10例慢性胆囊炎切片标本中出现Skp2高表达3例,低表达7例;Skp2在胆囊癌和慢性胆囊炎中的表达差异有统计学意义（P＜0．05）。而p27kip1在10例慢性胆囊炎标本中高表达8例,低表达2例;而在17例胆囊癌中低表达14例,高表达3例;p27kip1在胆囊癌和慢性胆囊炎中的表达差异有统计学意义（P＜0．05）。在17例胆囊癌组织中,Skp2蛋白高表达的15例中,p27kip1蛋白表现为低表达13例;在Skp2蛋白低表达的2例中,所有患者的p27kip1蛋白都表现为高表达。两者之间差异有统计学意义,并且呈现负相关（r＝－0．658,P＜0．05）。 Skp2和p27kip1在胆囊癌中的表达与患者的年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤T分期、临床分期无关（P＞0．05）。结论 Skp2、p27kip1在胆囊癌的发生、发展中有重要作用,Skp2促进了胆囊癌的发生,而p27 kip1在胆囊癌的发生和发展的过程中起抑制作用,两者在胆囊癌的发生和发展中相互作用。     

Skp2与p27kip1在乳腺癌组织中的表达及临床意义

目的检测S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase associated protein 2,Skp2)和p27kip1在乳腺癌组织中的表达意义,探讨其与肿瘤发生发展的关系.方法应用免疫组织化学链霉卵白素-过氧化物酶(streptavidin-peroxidase,S-P)法检测44例乳腺癌组织和45例良性乳腺疾病组织Skp2与p27kip1 表达,比较其差异,并与临床常用病理学参数进行相关分析.结果乳腺癌组织Skp2表达(47.73%)明显高于良性乳腺疾病组织(2.22%)(P＜0.01);癌组织Skp2异常高表达与乳腺癌临床分期、病理学分级、淋巴结转移、远处转移及局部复发等因素正相关(P＜0.01);癌组织Skp2表达越高,p27kip1表达越低,呈显著负相关(r=-0.452,P＜0.01).结论 Skp2表达与乳腺癌p27kip1降解有关,Skp2与p27kip1异常表达在乳腺癌发生发展过程中具有重要作用.     

Skp2在大肠癌中的表达及其与p27kip1表达的相关性研究

目的:为探讨大肠癌手术标本中Skp2的表达及其与p27k ip1表达的相关性。方法:应用免疫组织化学STREPT-AVID IN-B IOTIN-COMPLEX法,检测大肠癌手术标本中Skp2、p27k ip1的表达。结果:Skp2的表达的阳性率:浸润于粘膜以及粘膜下层为0%(0/4),浸润达肌层者为40%(2/5)。浸润达浆膜层者为61%(43/71);淋巴结转移阳性者阳性率为77%(36/47);临床病理分期第1、2、3期阳性率分别为22%(2/9),29%(7/24)和77%(36/47)。Skp2在大肠癌中的表达与p27k ip1的表达呈现明显负相关;统计学检验有显著性(P<0.01)。结论:大肠癌组织中,Skp2的过度表达和p27k ip1的表达缺失有明显的相关性,可能通过降低p27k ip1的表达而促进肿瘤的浸润和转移。检测癌组织中Skp2、p27k ip1的表达情况,有助于评估肿瘤的生物学行为,对患者的预后判断具有重要意义。     

p27kip1和Spy1在肝癌细胞HuH7增殖过程中的表达变化及其相互关系

目的探讨p27kip1和Spy1在肝癌细胞HuH7增殖过程中的表达变化及相互关系。方法采用血清饥饿合并释放处理肝癌细胞株HuH7,通过流式细胞术检测该处理对HuH7细胞生长周期的影响;同时采用Western blot、免疫荧光技术检测不同生长状态的HuH7细胞中p27kip1和Spy1的表达及亚细胞定位情况;采用免疫沉淀方法检测HuH7细胞中p27kip1与Spy1的结合情况。结果血清饥饿造成HuH7细胞生长周期停滞,Spy1表达下降,p27kip1蛋白总量增加,差异有统计学意义（P〈0．05或〈0．01）。与此同时,p27kip1的阳性信号也由整个细胞分布转变为胞核高分布,而Spy1的阳性信号则由胞核高分布转变为胞浆高分布。血清释放后刺激细胞进入细胞周期,上述分子呈现相反的变化,且p27州的阳性信号在胞浆分布增强。结论Spy1可能通过与p27kip1结合来介导p27kip1的核内外分布并影响其表达,从而参与调控肝癌细胞的生长。     

PTEN、p27kip1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及意义

目的检测PTEN、p27kip1在非小细胞肺癌组织的表达及临床意义.方法采用免疫组化法检测70例非小细胞肺癌患者标本PTEN、p27kip1的表达.结果PTEN蛋白在非小细胞肺癌中阳性表达率为51.43%(36/70),p27kip1在非小细胞肺癌中阳性表达率为47.14%(33/70),表达率均显著低于癌旁正常支气管上皮;PTEN、p27kip1在非小细胞肺癌中的表达与淋巴结转移负相关;PTEN与分化程度正相关;PTEN与p27kip1的表达呈正相关.结论PTEN、p27kip1异常表达可能共同或单独参与非小细胞肺癌的发生、演变,对判断预后有重要参考价值.     

Pirh2和p27kip1蛋白在皮肤恶性黑色素瘤中的表达及意义*

目的：探讨Pirh2和p27kip1在皮肤恶性黑色素瘤组织中的表达及其相关性。方法：采用免疫组织化学方法检测Pirh2与p27kip1分别在45例皮肤恶性黑色素瘤标本与20例正常皮肤标本组织中的表达情况。结果：45例皮肤恶性黑色素瘤中Pirh2的阳性表达率为68.89%(31/45),p27kip1的阳性表达率为17.78%(8/45);20例正常皮肤组织中Pirh2的阳性表达率为0%,p27kip1的阳性表达率为75.00%(15/20)。正常皮肤组与皮肤恶性黑色素瘤组间比较,Pirh2与p27kip1的表达差异有统计学意义,且皮肤恶性黑色素瘤组的Pirh2与p27kip1的表达呈负相关(P＜0.01)。结论：Pirh2在皮肤恶性黑色素瘤组织中的表达增加,与p27Kip1的表达呈负相关,提示两者可能参与了皮肤黑色恶性素瘤的发生和发展。     

p27kip1、VEGF在原发性肝细胞癌中的表达及临床意义

目的 研究细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白p27^kipl、血管内皮生长因子(VEGF)在肝细胞肝癌中的表达及临床意义。方法 用免疫组织化学方法研究p27^kipl、VEGF在40例肝细胞肝癌手术切除标本及5例正常肝组织标本中的表达。结果 40例肝细胞癌中,p27^kipl。和VEGF蛋白的阳性表达率分别为50％和72．5％,且随着肿瘤病理分级、临床分期的增高,p27蛋白阳性表达率呈下降趋势;而VEGF的阳性表达率则增高,两者呈负相关。结论 p27^kipl、VEGF在肝细胞肝癌中的表达与肿瘤的生物学行为及预后密切相关。     

P27kip1和Skp2在食管癌中的表达

目的:探讨p27Kip1,Skp2蛋白在食管癌发生、恶性增殖及转移扩散中的作用及二者间的相互关系. 方法:运用免疫组织化学EnVision法检测p27Kip1,Skp2蛋白在97例食管癌、30例食管癌旁组织标本中的表达情况. 结果:P27kip1与Skp2蛋白的阳性表达率在癌旁组(93.33%, 0%)与食管癌组(45.36%, 48.45%),淋巴结转移阳性组(31.71%, 63.41%)与阴性组(55.36%, 37.50%),高分化组(62.96%, 29.63%)与中(42.22%, 53.33%),低分化组(32.00%, 60.00%)之间差异有显著性(P＜0.01),而与食管癌肿瘤的大小、性别、患病年龄和临床分期无关(P＞0.05). 结论:p27Kip1,Skp2蛋白表达与食管癌的分化程度及淋巴结的转移状况有关,分化程度低者或伴随有淋巴结转移者,p27Kip1蛋白表达明显降低,相反,Skp2蛋白则明显增高,而且二者呈负相关.     

人乳腺癌PTEN蛋白的表达和意义及其与p27~(kip1)和cyclinD_1表达的相关性

目的　探讨抑癌基因 PTEN蛋白在人乳腺癌的表达定位、表达水平 ,与临床病理指标的关系及其预后意义 ,及其分别与可能的下游基因、抑癌基因 p2 7kip1、癌基因 cyclin D1 蛋白表达之间的相关性。　方法　应用免疫组织化学染色 SP方法 ,检测 6 1例乳腺癌组织石蜡切片 PTEN蛋白、p2 7kip1和cyclin D1 蛋白的表达状况 ,比较 PTEN蛋白表达与临床病理指标 (组织学分级、肿块大小、淋巴结转移程度、TNM分期 )、激素受体 (ER、 PR)的关系 ,观察与 p2 7kip1 、cyclin D1 蛋白表达是否相关。　结果　 PTEN蛋白表达定位于细胞质 ,p2 7kip1 的表达定位于细胞核 ,cyclin D1 蛋白表达大多定位于细胞核 ,少数于细胞质。本组 PTEN蛋白阴性占 6 .6 %(4/ 6 1) ,表达减低者 4 1.0 % (2 5 / 6 1) ,阳性表达者占 5 2 .5 %(32 / 6 1) ;p2 7kip1蛋白阴性表达占 19.7% (12 / 6 1) ,表达减低者占 4 4 .3% (2 7/ 6 1) ,阳性表达者占 36 .1% (2 2 / 6 1) ;cyclinD1 阴性者占 31.2 % (19/ 6 1) ,弱阳性者占 37.7% (2 3/ 6 1) ,强阳性者占 31.2 (19/ 6 1)。 PTEN与淋巴结状态、ER状态及局部复发、远处转移相关。单因素生存分析 ,PTEN蛋白高表达组 5年生存率 (87.5 0 % )优于低表达组 (5 8.6 2 % ,P =0 .0 10 1)。Cox模型多因素分析未显     

Skp2和p27^kip1蛋白在前列腺癌组织中的表达及临床意义

目的：探讨泛素降解途径蛋白Skp2和p27^kip1在前列腺癌中的表达及与前列腺癌各项临床病理特征的关系,并探讨两者的相关性。方法：应用免疫组织化学法和图像分析系统研究41例前列腺癌标本、20例开放手术切除良性前列腺增生标本中Skp2和p27^kip1的表达情况。分析临床病理资料与免疫组化的结果及Skp2、p27^kip1之间的相关性。结果：在前列腺癌中的Skp2蛋白染色阳性率显著高于良性前列腺增生（P〈0.01）;前列腺癌中的p27^kip1蛋白染色阳性率显著低于良性前列腺增生（P〈0.01）。Skp2蛋白表达与前列腺癌术前前列腺特异性抗原（PSA）水平、肿瘤穿透前列腺被膜、肿瘤分期、病理分级均显著相关（均P〈0.05）。p27^kip1蛋白表达与上述临床病理特征负相关（均P〈0.05）。Skp2和p27^kip1蛋白表达呈负相关（r=-0.572,P〈0.01）。结论：Skp2蛋白在前列腺癌中表达增加,其参与了前列腺癌的发病过程。Skp2蛋白表达与p27^kip1蛋白表达之间负相关。Skp2可能成为前列腺癌治疗的一个新的靶标。     

Skp2-p27~(kip1)与恶性肿瘤关系的研究进展

Skp2-p27kip1通路在调控细胞周期由G1~S期中具有十分重要的作用。本文综述了近五年来对Skp2与p27kip1基因的结构与功能,二者编码的蛋白在组织中表达的关系,Skp2基因所编码蛋白的生物学特征以及其与肿瘤分级、分期、预后、治疗之间的关系等方面的研究,并展望了其应用前景。     

p27kip1在星形细胞瘤中表达的意义

目的检测p27kipl在星形细胞瘤中的表达并探讨其在星形细胞瘤发生、发展中的作用。方法采用免疫组化S-P法检测了59例星形细胞瘤的表达。结果p27kipl在星形细胞瘤良性组(I级、Ⅱ级)表达阳性率76.9％(30/39)高于恶性组(Ⅲ级、Ⅳ级)50.0％(10/20)(P<0.05)。p27kipl表达水平与星形细胞瘤分级呈负相关(r=-0.487,P<0.0001)。结论细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27kipl在星形细胞瘤发生、发展中起重要作用；p27kip1可作为良恶性星形细胞瘤辅助鉴别诊断标记物。