Fas/FasL系统与肝癌细胞免疫逃逸的研究进展

Fas是一种重要的诱导细胞凋亡的死亡受体，在靶细胞表面相应配体FasL的激活下介导细胞凋亡。最近的研究揭示肝癌细胞通过表达FasL反击免疫系统，消除体内抗肿瘤T细胞，并且抵抗Fas／FasL系统介导的凋亡，从而使肿瘤成为机体的免疫豁免部位而逃逸免疫系统的攻击。本文就Fas／FasL系统与肝癌细胞免疫逃逸研究进展做一综述。     

肿瘤免疫逃逸机制的研究进展

机体具有多种免疫机制发挥抗肿瘤作用,但是肿瘤仍然能在机体内发生发展和转移是因为肿瘤能够产生免疫抑制因子,改变其表面抗原,通过Fas/FasL反击机体的免疫系统而逃避机体的免疫监视,发生免疫逃逸。本文就肿瘤发生免疫逃逸机制的研究现状作一综述。     

肿瘤免疫逃逸的相关分子及其作用机制研究

免疫逃逸是肿瘤细胞逃避机体杀伤作用的重要途径。肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视,如Fas/FasL(Fas Ligand)反击、诱导免疫细胞凋亡或者抑制免疫细胞增殖等。因此,该文对免疫逃逸的机制及相关分子进展进行研究,可能发现更为有效地治疗方法,缓解病人的痛苦。     

胃癌及区域淋巴结中Fas和FasL的表达与临床生物学行为关系研究

目的研究Fas、FasL蛋白在胃癌和区域淋巴结组织中的表达情况以及与临床生物学行为的关系;探讨Fas、FasL蛋白对胃癌发展、发生的影响,为胃癌治疗提供理论基础。方法应用免疫组织化学方法(SP法)检测胃癌组织、正常胃黏膜及淋巴结中Fas、FasL蛋白表达,分析两种蛋白表达情况与胃癌患者年龄、性别,肿瘤大小、部位、分化程度、大体分型、淋巴结转移、临床分期及浸润深度等临床病理因素进行综合分析。结果 Fas在正常组织中表达率(75.9%)显著高于在胃癌组织(48.3%)、有淋巴结转移组织(53.4%)、癌旁组织(56.9%)(P<0.05),且该蛋白与肿瘤分化程度和浸润深度有关(P<0.05)。FasL在胃癌组织中表达率(79.3%),显著高于有淋巴结转移组织(67.2%)、癌旁组织(53.4%)、正常组织中(41.4%)(P<0.05),且该蛋白与肿瘤分化程度有关(P<0.05)。结论 Fas、FasL蛋白与胃癌分化程度有关,可能在胃癌发生发展过程的免疫逃避中起重要作用,为胃癌的分子靶点治疗提供依据。     

肿瘤免疫逃逸相关分子及其机制研究进展

肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体的免疫杀伤作用,如异常表达肿瘤表面抗原,改变细胞表面分子结构,或利用Fas/FasL(Fas ligand)系统分泌免疫抑制因子等抑制肿瘤免疫反应等。此外,不同种类的活化免疫细胞如自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓系抑制细胞(MDSC)、缺氧诱导因子1(HIF-1)、B7-H4等在肿瘤免疫逃逸过程中也扮演重要角色。NK细胞作为监视屏障、Treg抑制免疫细胞的活性并分泌免疫抑制细胞因子转化生长因子TGF-β(TGF-β)和白介素-10(IL-10)等、TAM降解细胞外基质,增加血管通透性,促进肿瘤细胞侵袭和迁移、HIF-1调控血管内皮生长因子(VEGF)的产生,促进内皮细胞增殖,促进新生血管出芽等。本文对近年来不同种类活化免疫细胞参与肿瘤免疫逃逸机制的研究进展做一综述。     

Fas/FasL对糖尿病心肌病的影响

糖尿病心肌病(DCM)是指排除了高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变所致的心肌损伤后诊断的一种特异性心肌病变。心肌细胞凋亡为其重要的发病机制,晚期主要表现为心室重塑和心脏功能障碍。 Fas/FasL是重要的凋亡信号通路,主要是Fas/FasL为主的膜受体通路作用于细胞凋亡过程,在糖尿病的形成过程中起有重要作用,从而对糖尿病心肌病产生影响。本文阐述了Fas/FasL在DCM病理、生理中的作用,以及对未来治疗DCM的展望。     

p38/Fas/FasL在戊地昔布诱导食管癌裸鼠移植瘤细胞凋亡中的调控作用

目的探讨p38/Fas/FasL信号途径在戊地昔布诱导裸鼠食管癌移植瘤细胞凋亡中的调控作用。方法建立食管癌裸鼠移植瘤模型,给予戊地昔布4 wk。剥离瘤结节,计算瘤体体积和肿瘤生长抑制率;HE染色检测裸鼠移植瘤的结构变化;FCM法检测移植瘤中的细胞凋亡率;免疫组织化学和FCM法检测p-p38、Fas和FasL蛋白的表达变化;RT-PCR检测移植瘤中p38mRNA表达变化。结果①戊地昔布可明显降低肿瘤重量,肿瘤生长抑制率为45.80%。②戊地昔布可增加肿瘤细胞的凋亡率。③戊地昔布可上调p38mRNA和蛋白的表达;同时凋亡基因Fas和FasL蛋白表达升高。④肿瘤组织的凋亡率与p-p38、Fas、FasL蛋白表达呈正相关;p-p38与凋亡基因Fas、FasL蛋白表达之间均呈正相关。⑤给予戊地昔布后,裸鼠胃肠上皮细胞形态没有异常。结论激活p38MAPK信号转导途径,从而上调凋亡相关基因Fas/FasL的表达,可能是戊地昔布诱导食管癌细胞凋亡的机制之一。     

舒林酸对结肠癌变中Fas和FasL蛋白表达影响的初步研究

目的 :探讨舒林酸诱导肿瘤细胞凋亡可能存在的分子机制。方法 :利用二甲肼诱发的小鼠实验性大肠癌动物模型 ,采用免疫组织化学染色的方法 ,分别标记Fas及FasL阳性细胞 ,观察诱癌过程中Fas和FasL蛋白表达细胞的分布与密度变化和舒林酸对它们的影响。结果 :Fas和FasL的表达阳性产物主要位于细胞浆 ,阳性细胞均位于大肠黏膜表层上皮中 ,呈簇状分布 ,舒林酸预防组和治疗组Fas和FasL表达量与模型组比较差别有统计学意义 (P<0.05)。结论 :舒林酸可以上调Fas和FasL的表达 ,诱导细胞凋亡 ,抑制肿瘤形成和发展。     

Fas／FasL在原发性肾小球疾病患儿肾组织中的表达

目的：探讨凋亡受体Fas以及其特异性配体（Fas ligand ,FasL ）在原发性肾小球疾病患儿肾活检组织的表达及临床病理意义,为临床诊治原发性肾小球疾病患儿找到新的治疗靶点提供实验室依据。方法将研究对象分为病例组和对照组,病例组为原发性肾小球疾病患儿25例,行肾活检术,取其肾活检组织;对照组取5例行肾积水等手术患儿的正常肾组织（正常肾组织距离病变组织5 cm以上）。收集原发性肾小球疾病患儿的尿常规、血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量及肾活检病理报告等资料。采用免疫荧光技术分别检测Fas、FasL在病例组及对照组肾组织中的表达。分析Fas、FasL在肾脏病理组织中表达水平的相关性。分析 Fas、FasL表达水平与蛋白尿的关系。结果（1）肾组织内Fas及FasL的表达在局灶节段性肾小球肾炎（FSGS）、系膜增生肾小球肾炎（MsPGN）、微小病变型肾病（MCNS）组高于正常对照组,差异有统计学意义（P＜0．05）。Fas及FasL的表达以FSGS为最强,其次依次为MsPGN、MCNS ,提示Fas、FasL参与了肾脏的损害;（2）病例组25例患儿Fas以及FasL表达水平呈正相关（r＝0．437,P＜0．05）;（3）蛋白尿组和对照组 Fas及 FasL表达水平差异有显著性意义（P＜0．05）。结论 Fas、FasL可能参与原发性肾小球疾病的发生和发展。通过阻断Fas和FasL水平,可能会延缓原发性肾小球疾病的进展。     

乙型肝炎组织中Fas及FasL表达的研究

为研究乙型肝炎肝组织中Fas及Fas配体（FasL）的表达与肝细胞损伤的关系，我们以兔抗-Fas及兔抗-FasL多克隆抗体，采用免疫组织化学分别标记和双标记技术，检测60例急性轻型、慢性活动型、活动性肝硬化患者肝组织中Fas及FasL。结果显示：Fas及FasL的检出率分别为76．7％及70．0％，Fas在肝细胞浆内表达，FasL多见于肝组织中浸润的淋巴细胞内，也见于肝细胞胞浆表达，其阳性淋巴细胞主要分布于汇管区。FasL阳性肝细胞分布与Fas肝细胞分布相同。免疫组化双标记染色示Fas及FasL可在同一肝细胞胞浆内表达。提示Fas／FasL系统在乙型病毒性肝炎肝细胞损伤中起重要作用。     

Fas/FasL,Bcl-2/Bax和细胞凋亡在大鼠肾移植急性排斥中的作用

目的　探讨大鼠肾移植急性排斥反应中 Fas/FasL,B细胞淋巴瘤基因 2(Bcl -2)/Bax与细胞凋亡在免疫反应中的作用。方法　应用免疫组织化学法、原位杂交法及原位 DNA片段末端标记法,在大鼠移植后5 d分别检测 Fas/FasL、Bcl- 2/Bax和细胞凋亡在大鼠肾移植模型中的表达。结果　细胞凋亡、Fas/FasL表达及Bcl- 2/Bax mRNA的表达主要在移植肾小管上皮细胞发生,凋亡指数、Fas/FasL和Bax在急性排斥组的表达明显高于对照组,差异有显著意义(P<0. 05),Bcl- 2 的表达在两组之间差异无显著意义(P>0 .05)。结论　肾小管上皮细胞凋亡在大鼠移植肾急性排斥反应所致的移植肾损伤中起重要作用,Fas/FasL及 Bcl- 2/Bax系统可能参与移植肾急性排斥反应,是造成肾小管上皮细胞凋亡的重要因素。     

牛磺酸对心肌缺血损伤细胞凋亡与Fas/FasL基因表达变化的影响

目的探讨大鼠心肌缺血损伤心肌细胞凋亡与Fas/FasL基因表达变化及牛磺酸对其的影响。方法结扎冠状动脉制备心肌缺血模型,转移酶介导脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记法检测心肌凋亡细胞,免疫组织化学法检测Fas/FasL蛋白水平,反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法分析Fas基因mRNA表达变化。结果心肌缺血后心肌细胞凋亡指数、Fas/FasL蛋白阳性染色细胞指数及Fas基因的mRNA表达水平均明显增加,心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量升高,Ca2+-ATP酶活性降低。牛磺酸能明显降低心肌细胞凋亡指数,Fas基因mRNA表达及Fas/FasL蛋白阳性染色细胞指数,抑制心肌组织MDA的生成,提高Ca2+-ATP酶活性。结论牛磺酸对心肌缺血的心肌细胞凋亡与Fas/FasL基因表达水平增高有较好的拮抗作用。     

抗肿瘤药物对结肠癌细胞免疫逃逸、反击的影响

目的　Fas系统在结肠癌免疫逃逸、反击中起重要作用 ,本实验旨在观察抗肿瘤药物对结肠癌细胞Fas、FasL表达的影响。方法　MTT法求出 5 氟尿嘧啶 (5 Fu)、丝裂霉素 (MMC)、顺铂 (CP)对结肠癌细胞SW 4 80的半数有效抑制浓度 (IC50 )。SW 4 80细胞经不同药物浓度 (0、0 5IC50 、IC50 、2IC50 )作用后 ,免疫细胞化学法和流式细胞术检测Fas、FasL表达的变化 ;原位杂交法检测在药物处理前后FasmRNA、FasLmRNA的变化。结果　 5 Fu、MMC、CP对SW 4 80的IC50 为 11 70、3 12、3 4 0mg·L-1。免疫细胞化学法、流式细胞术的检测结果一致 :在未加药时 ,SW 4 80高表达FasL ,低表达Fas ;经不同浓度 5 Fu作用后 ,SW 4 80细胞Fas表达率逐渐升高 ,而FasL表达率不变 ;经不同浓度MMC和CP作用后 ,SW 4 80细胞Fas和FasL表达率均逐渐升高。 5 Fu、MMC、CP原位杂交结果示 :经不同浓度 5 Fu作用后 ,SW4 80细胞FasmRNA表达率逐渐升高 ,而FasLmR NA表达率不变 ;经不同浓度MMC和CP作用后 ,SW 4 80细胞FasmRNA和FasLmRNA表达率均逐渐升高。结论　不同抗肿瘤药物以不同的方式影响SW 4 80细胞Fas系统的表达。MMC和CP在增加结肠癌细胞凋亡敏感性的同时 ,可能也有助于肿瘤细胞逃逸机体免疫监视 ;而 5 Fu则不影响结肠癌细胞逃逸机     

电离辐射诱导胃原位移植瘤及瘤旁组织Fas表达与凋亡

细胞凋亡是在基因调控下细胞通过主动的生化过程而自杀死亡的现象。Fas抗原与Fas配体（FasL）组成的Fas系统是将细胞凋亡信号导入细胞内引发细胞凋亡的重要信号传递系统之一。许多实体瘤和淋巴系统肿瘤瘤细胞经电离辐射或化学药物处理后均有不同程度的Fas／FasL表达上调,提示电离辐射、化学药物可通过诱导肿瘤细胞表达Fas／FasL而使瘤细胞发生凋亡。     

腺苷在肿瘤发展、免疫调节及治疗策略中的作用研究

癌症目前已经被评估为一种线粒体代谢疾病,肿瘤细胞主要通过无氧糖酵解产生能量。腺苷代谢通路是目前关注的主要靶点,其通常发生在肿瘤发生过程中,尤其在肿瘤免疫逃逸与免疫抑制中发挥关键作用。因而腺苷代谢通路已被看作影响肿瘤免疫治疗有效性的重要因素,并成为抗肿瘤治疗策略的重要靶点。因此,本文旨在阐明腺苷分子在肿瘤进展、免疫调节及其在免疫疗法中的特定作用,为抗肿瘤治疗提供新的思路和途径。     

乳腺浸润性导管癌组织中Fas、FasL和Ki-67的表达及相关性研究

目的：探讨乳腺浸润性导管癌组织中Fas、FasL、Ki-67的表达的差异及临床病理意义及Fas/FasL与Ki-67的相关性。方法采用免疫组织化学法检测20例正常乳腺组织和60例乳腺浸润性导管癌组织标本中Fas、FasL和Ki-67的表达。结果乳腺浸润性导管癌组织中 Fas、FasL 和 Ki-67阳性表达率分别为26.7％、78.3％和65.0％,正常乳腺组织中Fas、FasL和Ki-67阳性表达率分别为85.0％、15.0％和15.0％;FasL和Ki-67在乳腺浸润性导管癌组织表达与TNN分期、病理分级及淋巴转移有相关性（P＜0.05）,与年龄无相关性（P＞0.05）,而Fas的表达与年龄、TNN分期、淋巴转移等无相关性（ P＞0.05）;同时Ki-67和FasL在乳腺浸润性导管癌组织中的表达呈正相关, Ki-67和Fas的表达呈负相关。结论乳腺浸润性导管癌组织中FasL、Ki-67高表达,Fas低表达,FasL、Ki-67过度表达可能与肿瘤进展、恶性程度及预后密切相关,且FasL和Ki-67在乳腺浸润性导管癌组织中的表达在统计分析中具有一致性,提示两者之间可能存在协同作用。     

CD47在血液系统恶性肿瘤免疫逃逸中的作用与进展

肿瘤免疫逃逸在血液系统恶性肿瘤的发生发展中起重要作用,免疫治疗成为当前研究的热点。CD47分子是一种广泛表达于正常细胞及肿瘤细胞表面的高度糖基化跨膜蛋白,其与信号调节蛋白α（SIRPα）、血小板反应蛋白1（TSP-1）、整合素相结合,在炎症与肿瘤免疫方面发挥重要作用。CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合,抑制巨噬细胞的吞噬作用,产生免疫逃逸,从而促进血液系统恶性肿瘤的发生与发展。过表达CD47在多种血液肿瘤中已被证实与预后不良相关。以CD47为治疗靶点的多个药物正在多个类型的血液肿瘤中进行临床前和临床研究,部分药物显示出良好的安全性和极具前景的疗效。本文就CD47的结构与功能、CD47与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、CD47在血液系统恶性肿瘤免疫逃逸中的作用以及CD47靶向药物的研究进展进行综述。     

蠲痹汤对胶原诱导性关节炎大鼠血清和滑膜Fas/FasL系统的影响

目的观察蠲痹汤对胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠血清及滑膜组织中Fas/FasL系统的影响。方法用造模成功的牛Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠14只按随机数字表法分为药物组(7只)和模型组(7只),未造模的7只作为对照组。对照组、模型组按10mL/kg灌服0.9%氯化钠注射液,药物组按38.61mg/kg灌服蠲痹汤,每日1次,连续4周。末次灌胃后取材,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测各组大鼠血清中Fas、FasL的浓度,免疫组织化学法检测滑膜组织中Fas、FasL的表达情况。结果与对照组相比,模型组和药物组血清和滑膜组织中Fas表达明显升高,FasL表达降低。与模型组相比,药物组血清和滑膜组织中Fas表达降低,FasL表达升高。结论 FasL在药物组血清和滑膜组织中表达高于模型组,而Fas表达降低,提示蠲痹汤能调节Fas/FasL系统介导的细胞凋亡机制、减缓CIA大鼠的症状,为临床治疗类风湿关节炎提供一定的理论基础。     

B7-H4介导肿瘤免疫逃逸机制及临床研究进展

协同刺激分子B7-H4是B7家族中的新成员,能通过抑制T细胞增殖、减少细胞因子产生和减慢细胞周期进程而负性调控T细胞免疫应答。研究表明,B7-H4在多种肿瘤细胞及组织中均呈高表达,与肿瘤免疫逃逸关系密切,在肿瘤的发生、发展和转归中发挥重要作用。研究B7-H4在肿瘤中的表达和意义,有助于阐明肿瘤免疫逃逸机制,也为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点和策略。     

Livin与Fas/FasL在肺癌中表达的意义及其关系

目的 检测肺癌组织中Livin和Fas/FasL的表达水平,研究它们与临床病理特征的关系及其相互关系,为肺癌的早期诊断、治疗及靶向药物研发提供线索.方法 采用免疫组织化学来检测肺癌组织216例、癌旁肺组织90例、肺良性病变组织45例中Livin、Fas和FasL基因的表达情况.结果 Livin在肺癌组织、癌旁肺组织、良性病变组织中阳性表达分别为:63.43％、14.44％、13.33％,差异有统计学意义(P＜O.01);Fas在肺癌组织、癌旁肺组织、良性病变组织中阳性表达分别为:53.24％、83.33％、86.67％,其差异有统计学意义(P＜0.01);Fas表达与病理学分级相关(P＜0.05);FasL在肺癌中表达、淋巴结转移与病理学分级及TNM分期相关(P＜0.05).结论 研究结果提示Livin和Fas/FasL可能作为凋亡相关的基因参与了肺癌的发生发展.