在大鼠肝微粒体中反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵对映体代谢的性别差异

目的研究反式曲马朵(trans T)对映体代谢，反式氧去甲基曲马朵(Ml)对映体生成及其与葡糖醛酸结合的性别差异。方法以trans T或Ml为底物分别与大鼠肝微粒体孵育，高效毛细管电泳法测定孵育液中trans T和Ml对映体。结果与(+)-对映体相比，(-)-trans T优先代谢，(-)-Ml优先生成。在雌性大鼠肝微粒体中(-)-Ml优先与葡糖醛酸结合；Ml两对映体生成及其与葡糖醛酸结合的CL_int比值偏离1的程度较大。在雄性大鼠肝微粒体中(+)-Ml优先与葡糖醛酸结合。结论Trans T代谢，M1生成及其与葡糖醛酸结合均具立体选择性和性别差异；Ml生成及其与葡糖醛酸结合立体选择性的程度以雌性大鼠的较高。     

人血清中反式曲马朵与反式氧去甲基曲马朵对映体的测定及其在治疗药物监测中的应用

目的:建立人血清中反式曲马朵((±)-trans T)与氧去甲基曲马朵((±)-M1)对映体的测定方法,研究血清中 (±)-trans T和(±)-M1对映体浓度与临床效果的关系.方法:以磺丁基-β-环糊精为手性选择剂,高效毛细管电泳(HPCE)法测定人血清中(±)-trans T与(±)-M1对映体的浓度;监测20例术后病人静滴盐酸(±)-trans T 400 mg·d-1 或 300 mg·d-1后血清中 (±)-trans T与 (±)-M1对映体浓度,并观察临床镇痛效果及药物不良反应.结果:血清中 (±)-trans T与 (±)-M1对映体分离效果良好,(±)-trans T与 (±)-M1对映体的线性范围分别为20～640 mg.L-1 和10～160mg·L-1,相对回收率在92.30%～107.80%之间,日内RSD小于10%,日间RSD小于15%,最低检测浓度为1.10mg·L-1.400 mg.d-1 组病人血清中(±)-trans T对映体的浓度、药物不良反应的发生率和严重程度明显高于300 mg·d-1 组病人,而400 mg.d-1组和300 mg·d-1组病人血清中(±)-M1对映体浓度及镇痛效果无明显区别.结论:所建立的HPCE方法可用于临床治疗药物监测.血清中(+)-M1的浓度与镇痛效果密切相关,(±)-trans T对映体浓度过高可能是药物不良反应的发生率增高和程度增强的原因之一.     

反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性

目的研究反式曲马朵(trans T)及反式氧去甲基曲马朵(M1)在大鼠胆汁中排泄的立体选择性。方法高效毛细管电泳法测定大鼠iv trans T或 M1后胆汁和血浆中trans T, M1和与葡糖醛酸结合M1(M1_c)的对映体。结果大鼠iv trans T后,胆汁中(+)-transT水平较(-)-trans T高,(+)/(-)-trans T较血浆中(+)/(-)-trans T的比值小。大鼠iv M1后,胆汁中(+)-M1水平较(-)-M1高,(+)-M1_c较(-)-M1_c低,(+)-M1与葡糖醛酸的结合率较(-)-M1低。结论trans T和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性,(+)-trans T和(-)-M1被优先排泄。     

反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性

目的研究反式曲马朵(trans T)及反式氧去甲基曲马朵(M1)在大鼠胆汁中排泄的立体选择性. 方法高效毛细管电泳法测定大鼠iv trans T或 M1后胆汁和血浆中trans T, M1和与葡糖醛酸结合M1(M1c)的对映体.结果大鼠iv trans T后,胆汁中(+)-trans T水平较(-)-trans T高,(+)/(-)-trans T较血浆中(+)/(-)-trans T的比值小.大鼠iv M1后,胆汁中(+)-M1水平较(-)-M1高,(+)-M1c较(-)-M1c低,(+)-M1与葡糖醛酸的结合率较(-)-M1低.结论 Trans T和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性,(+)-trans T和(-)-M1被优先排泄.     

正常人体内反式曲马多活性代谢物O—去甲基曲马多对映体的药代动力学

为了研究反式曲马多活性代谢物O-去甲基曲马多对映体的药代动力学,12 名健康男性志愿者口服多剂量盐酸反式曲马多缓释片(100 mg, bid);高效毛细管电泳法(HPCE)测定血清中( )-O-去甲基曲马多和(-)-O-去甲基曲马多。结果表明( )-O-去甲基曲马多和(-)-O-去甲基曲马多的Tmax 分别为3.7?±1.25 h 和3.3?±1.00 h, Cmax 分别为18.2?±7.31 n?×mL -1 和22.8?±5.55 n?×mL -1 ,AUC0~??分别为162.0?±64.96 n?×mL -1 ×h 和178.8?±46.72 n?×mL -1 ×h。 在每名受试者体内所有取血点血清中(-)/( )-O-去甲基曲马多浓度比值的平均数从0.89 到1.90不等;但在每一取血点,所有受试者血清中(-)/( )-O-去甲基曲马多浓度比值的平均数比较接近。结果提示：在不同受试者体内O-去甲基曲马多具有不同的药代动力学立体选择性。     

反式曲马朵及反式氧去甲基曲马朵对映体在大鼠中枢神经系统的分布

目的：研究反式曲马朵（trans-T)及其活性代谢产物反式氧去甲基曲马朵（M1）对映体的中枢神经系统分布。方法：大鼠ip单剂量的盐酸trans-T或M1后,采用高效毛细管电泳（HPCE）法测定血清和不同脑组织中trans-T及M1对映体的浓度,脑组织包括脑脊液、大脑皮层、纹状体、下丘脑、小脑、延髓。结果：大鼠ip盐酸trans-T后,在血清及所有测试脑组织中,（＋）－trans-T的浓度均高于（－）－trans-T的浓度;在所有测试脑组织中,（＋）－M1的浓度均低于（－）－M1的浓度;trans-T和（＋）－M1对映体的浓度以大脑皮层中最高,脑脊液中最低。大鼠ip M1后,在血清及所有测试脑组织中,（＋）－M1的浓度均高于（－）－M1的浓度;M1对映体的浓度以大脑皮层中最高,脑脊液中最低。结论：在血清和不同脑组织中,trans-T及M1对映体的浓度是有区别的;trans-T及M1在中枢神经系统的分布具有立体选择性;大鼠ip M1与trans-T后,M1在中枢神经系统分布的立体选择性是不同的。     

反式曲马多及氧去甲基曲马多对映体跨血脑屏障转运

目的　研究反式曲马多(trans T)及其活性代谢物氧去甲基曲马多(M₁)对映体的跨血脑屏障转运。方法大鼠ip盐酸 trans T (16.7mg·kg^-1 或5.0mg·kg^-1) 1 h后取血、脑脊液和大脑皮层,高效毛细管电泳测定血清、脑脊液和大脑皮层中 trans T和M₁ 对映体的浓度。结果　trans T和M₁ 各对映体浓度以大脑皮层中最高,血清中浓度居中,脑脊液中浓度最低。在血清中,(+)-trans T的浓度明显高于(-)-trans T的浓度,M₁ 两对映体的浓度无明显区别;在脑脊液和大脑皮层中,(+)-trans T的浓度明显高于(-)-trans T的浓度,(+)-M₁ 的浓度明显低于(-)-M₁ 的浓度。结论　trans T和M₁ 的跨血脑屏障转运具有立体选择性,脑组织中分别以(+)-对映体和(-)-对映体浓度较高。     

反式曲马朵在大鼠小肠中吸收的立体选择性

目的研究反式曲马朵(Trans T)在大鼠小肠中吸收的立体选择性。方法高效毛细管电泳法测定小肠分段灌流液中Trans T对映体的浓度。结果Trans T对映体在小肠不同部位的吸收分数基本一致;在低浓度时(+)-Trans T的吸收分数明显低于(-)-Trans T;在高浓度时Trans T对映体的吸收分数降低,(+)-Trans T与(-)-Trans T的吸收分数无明显差别。结论Trans T在大鼠小肠的不同部位均能被吸收,具立体选择性,以(-)-Trans T占优。     

反式曲马朵在大鼠肝微粒体O-去甲基代谢中的立体选择性

目的研究反式曲马朵O-去甲基代谢的立体选择性.方法高效毛细管电泳法测定大鼠肝微粒体孵育液中反式曲马朵和O-去甲基曲马朵对映体的浓度,酶促动力学方法研究O-去甲基曲马朵对映体的生成.结果 (-)-O-去甲基曲马朵生成有较大的Vmax;反式曲马朵两对映体间存在相互作用,使(+)-O-去甲基曲马朵生成的Vmax明显减慢;奎宁及奎尼丁对(+)-O-去甲基曲马朵生成的抑制作用较强.结论反式曲马朵O-去甲基代谢有立体选择性,对映体间的相互作用及酶抑制剂使其立体选择性程度加强.     

Gender-related differences in pharmacokinetics of enantiomers of trans-tramadol and its active metabolite, trans-O-demethyltramadol, in rats

AIM: To compare the pharmacokinetics of the enantiomers of trans-tramadol (trans-T) and its active metabolite, trans-O-demethyltramadol (M1), in male and female rats. METHODS: Following a single oral dose of 10 mg/kg trans-T hydrochloride to rats, (+)-trans-T, (-)-trans-T, (+)-M1, and (-)-M1 in plasma were determined by a high performance capillary electrophoresis method. RESULTS: The females showed higher plasma concentrations of (+)-trans-T, (-)-trans-T, and (+)-M1 than the males. The enantiomers of trans-T were absorbed and eliminated more slowly in the females than in the males. (+)-M1 was eliminated more slowly in the females than in the males. All pharmacokinetic parameters but T_(max) of the two enantiomers of trans-T were significantly different in both sex rats. The (+)/(-)-enantiomeric ratios of the pharmacokinetic parameters for trans-T in the males were similar to those in the females. The values of C_(max), AUC_(0-∞) of the two enantiomers of M1 were significantly different in both sex rat     

人体内反式曲马朵及其活性代谢产物反式氧去甲基曲马朵对映体的药物动力学(英文)

目的:研究反式曲马朵(trans-T)及其活性代谢产物反式氧去甲基曲马朵(M1)的人体药代动力学立体选择性。方法:12名健康男性受试者口服多剂量盐酸trans-T缓释片后,采用高效毛细管电泳(HPCE)法测定血清中trans-T及M1对映体的浓度。结果:血清中trans-T对映体浓度达稳态后,不同时间血清中( )-trans-T的浓度均高于(-)-trans-T的浓度,两对映体除T_(max)以外的药代动力学参数的差异均有显著性。在大多数受试者体内和大多数取血时间点,(-)-M1的浓度高于( )-M1的浓度;在不同受试者体内,血清中M1对映体浓度的比值差别较大,两对映体的C_(max)和C_(min)差异有显著性。结论:trans-T和M1具有药代动力学立体选择性。人体对( )-trans-T比对(-)-trans-T吸收完全,消除慢;在不同受试者体内,M1的药代动力学立体选择性是不同的。     

反式曲马朵及其活性代谢产物反式氧去甲基曲马朵肾脏清除的立体选择性

目的:研究反式曲马朵及其活性代谢物反式氧去甲基曲马朵肾脏清除的立体选择性.方法:取雄性SD大鼠的右肾,分别以含反式曲马朵(300μg/L)或反式氧去甲基曲马朵(50μg/L)的灌流液(10mL)进行灌流;利用高效毛细管电泳法测定灌流后灌流液、尿液中反式曲马朵及反式氧去甲基曲马朵对映体的浓度,并计算对映体浓度比值.结果:以反式曲马朵进行离体肾灌流后,在灌流液中,( )-反式曲马朵的浓度高于(-)-反式曲马朵的浓度,( )-反式氧去甲基曲马朵的浓度低于(-)-反式氧去甲基曲马朵的浓度;在尿液中,( )-反式曲马朵较(-)-反式曲马朵多,( )-反式氧去甲基曲马朵较(-)-反式氧去甲基曲马朵少.以反式氧去甲基曲马朵灌流后,在灌流液中( )-反式氧去甲基曲马朵的浓度低于(-)-反式氧去甲基曲马朵的浓度;在尿液中( )-反式氧去甲基曲马朵较(-)-反式氧去甲基曲马朵高.结论:反式曲马朵及反式氧去甲基曲马朵的肾脏清除具有立体选择性.在肾脏中反式曲马朵的氧去甲基代谢具有立体选择性,以(-)-反式曲马朵优先代谢成(-)-反式氧去甲基曲马朵.反式氧去甲基曲马朵的尿排泄具有立体选择性,以( )-反式氧去甲基曲马朵占优.     

Gender differences in pharmacokinetics of lumefantrine and its metabolite desbutyl-lumefantrine in rats

Lumefantrine has been reported to be mainly bio-transformed by cytochrome P450 isozyme 3A4 to desbutyl-lumefantrine (DLF) in human liver microsomes. Since CYP3A is expressed in a sex specific manner in rats, it could be expected that the pharmacokinetics of lumefantrine would be changed in male rats compared with those in female rats. The pharmacokinetics of lumefantrine and its active metabolite DLF were evaluated after intravenous (0.5 mg/kg) and oral (20 mg/kg) administration of lumefantrine to male and female Sprague-Dawley rats. The quantitative bioanalysis was carried out by the liquid chromatography tandem mass spectrometry method. After intravenous and oral administration of lumefantrine the area under the curve (AUC) of lumefantrine was significantly higher in female rats than that in male rats, whereas the AUC of DLF was significantly lower in female rats in comparison with male rats. This lower AUC of DLF in female rats could have been due to reduced metabolism of lumefantrine in female rats. The bioavailability (%F) of lumefantrine was 1.66 times higher in male rats than that in female rats.     

在大鼠肝微粒体中反式曲马朵代谢及反式氧去甲基曲马朵生成的立体选择性(英文)

目的:研究反式曲马朵[(±)一trans-T]代谢及反式氧去甲基曲马朵(M1)生成的立体选择性,方法:(±)-trans-T及其对映体分别与大鼠肝微粒体孵育,高效毛细管电泳法测定孵育液中(±)-trans-T及M1对映体的浓度。结果:以(±)-trans-T单一对映体为底物孵育时,(+)-trans-T的代谢速率较低,(+)-M1生成有较低的V_(max)和CL_(int).以(±)-trans-T消旋体为底物孵育时,(±)-trans-T对映体的代谢速率及(±)-M1对映体的生成速率不同程度地减慢。右美沙芬、普罗帕酮和氟西汀既能抑制(±)-trans-T的代谢,又能抑制M1的生成;普罗帕酮和氟西汀能增强(±)-trans-T代谢及M1生成的立体选择性,右美沙芬仅使M1生成的立体选择性增强。结论:在大鼠肝微粒体中,(±)-trans-T代谢及M1生成有立体选择;(±)-trans-T对映体间存在相互作用。右美沙芬、普罗帕酮及氟西汀对它们的立体选择性产生不同的影响。     

Dose-independent pharmacokinetics of trimethadione and its metabolite in rats

The aim of the present study was to examine the dose-independent kinetics of trimethadione (1) and its only metabolite dimethadione, 5,5-dimethyl-2,4-oxazolidinedione (2), after oral administration of 1-, 2-, and 4-mg/kg doses of 1 to rats. Pharmacokinetic parameters determined after oral administration of these doses showed that the half-life (t 1/2), metabolic clearance (CL), and apparent volume of distribution (Vd) were not significantly changed by increasing or decreasing the dose of 1, whereas there was a linear relationship between the dose of 1 and the area under the curve (AUC) (1, r = 0.912; 2, r = 0.976) or the maximum serum concentration (Cmax) (1, r = 0.990; 2, r = 0.980). The ratios of 2 to 1 at 1 and 2 h after oral administration of 1 were not significantly different. These experiments indicate that serum pharmacokinetic behavior of 1 and 2 1 or 2 h after oral administration of 1 to the rat is independent of the dose of 1 in the 1-4 mg/kg range.     

肠道菌群对硫酸氢氯吡格雷及其活性代谢产物在大鼠体内药动学的影响

目的：探究肠道菌群变化对硫酸氢氯吡格雷及其活性代谢产物在大鼠体内药动学的影响。方法：24只健康大鼠随机分为益生菌组、抗生素组和对照组,每组8只,分别灌胃双歧杆菌乳杆菌三联活菌（0.8 g·kg^-1）、阿莫西林克拉维酸钾片（125 mg·kg^-1）和等体积的纯化水,连续7 d。第8天给予硫酸氢氯吡格雷片,并于给药前和给药后不同时间点取血于含有衍生试剂的抗凝管中,LC-MS/MS法测定血药浓度,绘制药时曲线,使用DAS 2.1.1拟合药动学参数,SPSS 21.0进行统计学比较。结果：益生菌组、抗生素组和对照组硫酸氢氯吡格雷和活性代谢产物衍生物（CAMD）的主要药动学参数AUC_0-t、AUC_0-∞、t_1/2、t_max、CL、V、C_max均没有统计学差异（P>0.05）。结论：肠道菌群变化对硫酸氢氯吡格雷及其活性代谢产物的药动学参数没有影响。     

新型胃动力药MP3950在大鼠体内药动学的性别差异

目的考察新型胃动力药MP3950单剂量给药后,在大鼠体内的性别差异。方法取12只大鼠,雌雄各半,灌胃给予10 mg·kg-1MP3950,按设定的时间点采血,采用UPLC-MS/MS法测定血浆中MP3950的质量浓度;通过DAS软件计算其药动学参数,采用SPSS软件对不同性别的药动学参数进行显著性检验。结果雌、雄大鼠灌胃给予MP3950的主要药动学参数分别为达峰血药浓度(cmax):(1 171.0±174.4)、(874.5±200.1)μg·L~(-1);达峰时间(tmax):(0.53±0.21)、(0.44±0.10)h;消除半衰期(t1/2):(5.03±0.86)、(5.79±1.78)h;药时曲线下面积(AUC0-∞):(4 366.5±893.8)、(1 991.4±485.3)ng·L~(-1)·h;表观分布容积(V/F):(0.017±0.004),(0.044±0.012)L·kg-1;药物清除率(CL/F):(2.356±0.486)、(5.457±1.346)L·h-1·kg-1。MP3950在大鼠血浆中ρmax,V/F,CL/F,AUC0-t,AUC0-∞等药动学参数的差异有统计学意义(P<0.05)。结论健康Wistar大鼠灌胃给予MP3950后其药动学过程存在性别差异。     

Enantioselective pharmacokinetics in animals of pazinaclone,a new isoindoline anxiolytic,and its active metabolite

The enantioselective pharmacokinetics of a new anxiolytic, pazinaclone (DN-2327), and its active metabolite, M-II, were studied in animals. In rats and dogs given racemic pazinaclone intravenously, the total clearance and volume of distribution of (S)-pazinaclone were lower than those of (R)-pazinaclone, whereas the opposite results were obtained in monkeys. The differences in disposition were consistent with enantioselective protein binding, where the unbound fraction was greater for (R)-pazinaclone than that for the (S)-enantiomer in rats and dogs; the reverse was noted in monkeys. Lower clearance and distribution for (S)-pazinaclone in rats and dogs, and for the (R)-enantiomer in monkeys, resulted in comparable plasma profiles for the pazinaclone enantiomers and thereby those of the corresponding enantiomers of M-II. The unbound clearance (CL_u) of (S)-pazinaclone was, however, greater than that of the antipode in rats and dogs and the CL_u of each enantiomer was similar in monkeys. Thus, enantioselectivity in the kinetics of (S)- and (R)-pazinaclone appears to reside largely in plasma binding differences and is unrelated to variations in intrinsic clearance. The first-pass metabolism of (S)- and (R)-pazinaclone on oral administration of the racemate was enantioselective, with respective bioavailabilities of 1.7 and 0.8% in rats, 10.4 and 1.9% in dogs, and 0 and 11.4% in monkeys. Therefore, the enantioselectivity was more pronounced after oral dosing.     

普卢利沙星活性代谢产物NM394的检测及其药动学特征

目的建立人血浆中普卢利沙星活性代谢产物NM394检测的HPLC法,并进行其在人体内药动学的研究。方法10名健康受试者单剂量口服200mg普卢利沙星片后,采集一系列血样,检测其血药浓度。血浆经高氯酸沉淀蛋白,以ZORBAX Eclipse XDB—C18（150mm×4．6mm,5μm）为色谱柱,流动相为乙腈-2％醋酸-水=20：40：40（V/V/V）,流速为0．8mL·min-1,柱温为25℃,检测波长为278nm。结果NM394在血药浓度0．05-7．50mg·L^-1内线性关系良好（r=0．9999）,定量下限为0．05mg·L^-1;低、中、高3个浓度的相对回收率（n=5）分别为（105．16±1．86）％、（105．01±1．94）％、（100．40±4．53）％,日内RSD（n=5）分别为5．57％、2．36％、2．31％,日间RSD（n=5）分别为3．25％、2．22％、4．26％。药动学参数分别为：ρmax（1．480±0．329）mg·L^-1,tmax（0．825±0．374）h,AUC0→t（6．853±1．679）mg·h·L^-1,AUC0→∞（7．488±1．687）mg·h·L^-1。结论本方法简便、灵敏、快速、准确,适用于人血浆中普卢利沙星活性代谢产物NM394浓度的检测及其药动学研究。