TGF-β信号传导通路及其生物学功能

TGF—β信号传导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族,根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGF-β／Activin／Nodal和BMP／GDF／MIS两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是TGF-βs配体分子与受体结合,从而使受体TpRs磷酸化,磷酸化的TpRI直接作用于底物Smads蛋白,活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内,再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。TGF-β信号通路就是通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程,在组织与器官的发生和形成（胚胎发育、骨骼等器官形成）、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。     

Src信号通路及在心力衰竭病理生理中的作用

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征,为多因素相互作用的共同结果。非受体酪氨酸激酶家族Src蛋白可以通过自身酪氨酸残基磷酸化及构型改变激活,通过磷酸化底物,与其他信号通路如受体酪氨酸通路、PI3K/Akt、ERK/MAPK、FAK、Pyk2、eNOS、NADPH氧化酶、NKA、JAK/STAT3等相互作用,传导调节信号通路,参与调节与心力衰竭有关的包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、心肌细胞凋亡、心肌肥大及氧化应激等多种病理生理机制。     

癌基因STAT3与结直肠癌的关系研究进展

STAT3是信号转导和转录激活因子家族(STAT)的重要成员,由细胞外细胞因子、生长因子等多肽类配体激活,作用于细胞核内特异的DNA片段,调控靶基因的转录,促进细胞的增殖,抑制凋亡.因此,STAT3信号通路可能成为肿瘤分子治疗的新靶位点.对STAT3癌基因的一些相关性研究,为结直肠癌形成机制的阐述及治疗奠定了基础.     

Akt/PKB信号转导通路与脑缺血

Akt被生长因子介导的受体酪氨酸激酶磷酸化激活后可激活一系列底物分子,包括Forkhead转录因子等,对细胞生存和死亡进行调控.随着脑缺血后Akt磷酸化水平(Ser473)的改变,其上游、下游蛋白磷酸化水平也发生变化.预处理可能通过改变Akt蛋白磷酸化水平而产生缺血耐受.Akt/PKB信号转导通路功能障碍可能介导了脑缺血后神经元死亡.     

中医药调控JAK/STAT信号通路的研究进展

酪氨酸蛋白激酶/信号转导因子和转录激活因子(JAK/STAT)通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)家族是该通路最重要的抑制信号因子。本文就中医药在调控JAK/STAT、SOCS信号通路的研究做一综述。     

NF-κB和Jak-STAT信号途径参与血管紧张素Ⅱ介导的大鼠主动脉平滑肌细胞增殖效应

目的进一步探讨Jak-STAT信号途径在血管紧张素Ⅱ介导的主动脉平滑肌细胞增殖效应的作用.方法培养大鼠主动脉平滑肌细胞并行免疫组织化学鉴定,用血管紧张素Ⅱ以不同时间梯度刺激传代培养的大鼠主动脉平滑肌细胞,采用BrdU法测定细胞增殖,裂解细胞后提取细胞总蛋白,分别经免疫共沉淀、Western印迹和细胞免疫荧光化学等方法分析胞内NF-κB和Jak/STAT信号分子激活及表达的情况,行不同组间并与阴性对照组做对比.结果在6～30 h的平滑肌细胞增殖实验中,6、12 h时间段增值最明显;其中12 h时AngⅡ组490 nm处吸光度值(0.590±0.029)显著高于AG490 AngⅡ组(0.381±0.019),PDTC AngⅡ组(0.481±0.024),氯沙坦 AngⅡ组(0.519±0.026)和Serum Free组(0.30±0.02),P＜0.01.Western印迹显示AngⅡ组中NF-κB及磷酸化的Jak2、STAT1分别在5、15、60 min表达明显达高峰;免疫荧光则表明NF-κB及STAT1分子随时间梯度可逆的由胞浆转至胞核,在AngⅡ刺激15 min组中STAT1表达水平比对照组(P＜0.01)及刺激60 min高(P＜0.05).结论AngⅡ能导致VSMC增殖,同时NF-κB和磷酸化的Jak2,STAT1表达增加并随刺激时间梯度改变.因此可说明在NF-κB和Jak/STAT信号通路激活参与了血管紧张素Ⅱ导致的主动脉平滑肌细胞增殖作用.     

胰岛素信号传导及其调节机制

1 胰岛素信号传导通路 胰岛素信号传导可大致分为几个步骤：(1)胰岛素首先与细胞表面胰岛素受体(IR)结合，激活其β亚基的酪氨酸蛋白激酶(protein Tyrosine kinase，PTK)。(2)PTK磷酸化IRS而使之激活，导致受体本身磷酸化和几种底物蛋白磷酸化。(3)IR底物主要包括不同类型的胰岛素受体底物(IRS)，IRS作为一种船坞蛋白(docking protein)，     

肝纤维化中肝星状细胞内主要信号转导通路

肝纤维化是肝脏对各种慢性刺激进行损伤修复反应时,以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内大量沉积的病理过程.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞.细胞因子、氧化应激以及ECM的改变等外部因素通过一定的细胞内信号转导通路激活HSC.了解HSC活化的信号转导通路能从根本上为治疗肝纤维化提供更多更有效的思路和方法.目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路、NF-κB通路、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等.本文简要综述了肝纤维化时HSC中主要的细胞内信号转导通路.     

Src激酶与脑血管病

Src家族激酶(Src family kinase,SFK)是最大的非受体酪氨酸激酶家族,在调控细胞形态、增殖、生长、黏附和运动方面发挥着关键作用.Src激酶的激活与细胞表面许多信号输入相耦联,包括生长因子、细胞因子、免疫细胞受体、G蛋白耦联受体、整合素以及其他细胞黏附分子.此外,作为连接细胞内和细胞外许多重要信号通路的膜结合开关分子,Src激酶在脑血管病的发生中也起着重要作用.     

PPARγ与肝纤维化

过氧化物酶体增殖物激活受体γ是由配体激活的核转录因子,它参与肝星状细胞的活化,与细胞因子共同调控星状细胞的增殖及细胞外基质的生成.配体作为PPARγ活化剂,可通过减弱信号传导来抑制肝星状细胞的活化及肝纤维化的形成,因而PPARγ配体有望用于防治肝纤维化.     

PPARγ对肝纤维化中肝星状细胞相关信号通路的影响

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发展的核心,其激活和增殖受到多种细胞因子网络调控。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是配体激活的核转录因子超家族成员。PPARγ是其一亚型,通过干扰调节HSC增殖与凋亡的信号途径参与肝纤维化的发生发展,可能为肝纤维化的治疗提供新方向。     

JAK2/STAT3信号通路在阿托伐他汀抗大鼠血管平滑肌细胞增殖凋亡中的作用研究

目的探讨阿托伐他汀对大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)非调脂作用机制与转录信号传导子和激活子3(Stat3)信号传导通路的关系,明确其细胞内信号传导机制。方法分别将阿托伐他汀、酪氨酸激酶抑制剂AG490及二者联合作用于大鼠VSMCs,应用MTT法检测细胞增殖状态;流式细胞仪观察药物对细胞凋亡的影响,进一步用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测药物作用前后 Stat3通路相关蛋白JAK2、STAT3、Cyclin D1、Bcl-2的表达及磷酸化活性。结果阿托伐他汀及AG490 都呈浓度依赖性方式抑制大鼠VSMCs增殖水平,促进其凋亡,二者联合应用则具协同作用。阿托伐他汀及AG490处理VSMCs后p-JAK2、p-Stat3、Cyclin D1、Bcl-2蛋白表达水平随作用时间延长而下降 (P<0．05),并且联合组蛋白表达水平较单独处理组相比有显著性差异(P<0．01)。结论阿托伐他汀对大鼠VSMCs非调脂作用机制与癌基因Star3信号通路高度相关,与酪氨酸激酶抑制剂AG490联合应用则具协同作用,可能通过作用于JAK2／Stat3下游靶基因Cyclin D1、Bcl-2影响其增殖及凋亡。     

信号转导子和转录激活子3与慢性心力衰竭研究进展

慢性心力衰竭与多种细胞内信号通路相关,而其中与信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路的关系极为密切。STAT3可以被多种因素激活,包括细胞因子、生长因子、神经激素、机械负荷和缺血,并参与机体调节。STAT3蛋白通过旁分泌途径影响血管和细胞外基质从而保护心肌细胞并防止其肥大。STAT3可以作为线粒体定位蛋白而参与能量代谢。STAT3通过广泛的细胞和分子机制参与心力衰竭发生、发展的过程。     

miR-140-3p通过靶向趋化因子受体4和抑制JAK2/STAT3通路减轻缺氧复氧诱导的心肌细胞损伤

目的]探讨miR-140-3p对缺氧复氧(H/R)诱导的心肌细胞损伤的影响及其机制。[方法]构建体外心肌细胞H/R模型,使用miR-140-3p mimics、趋化因子受体4(CXCR4)过表达质粒转染H9c2细胞。噻唑蓝法检测细胞活性;流式细胞术检测细胞凋亡;反转录聚合酶链反应和Western blot检测细胞中miR-140-3p、CXCR4、Janus蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)/信号转导和转录激活因子3(STAT3)通路的激活以及凋亡相关蛋白的表达。双荧光素酶报告基因实验验证miR-140-3p与CXCR4的靶向关系。相应试剂盒检测乳酸脱氢酶(LDH)的活性和炎症因子、活性氧(ROS)的水平。[结果]体外H/R可抑制miR-140-3p的表达,上调CXCR4表达和JAK2/STAT3通路的磷酸化,诱导H9c2细胞凋亡而抑制H9c2细胞增殖,促进炎症因子和ROS的释放并上调LDH的活性。miR-140-3p可以通过靶向CXCR4 3′UTR抑制CXCR4表达,从而抑制JAK2/STAT3通路的磷酸化激活,抑制炎症因子和ROS的释放,下调LDH的活性,促进H9c2细胞增殖而抑制其凋亡。[结论]miR-140-3p可能通过靶向抑制CXCR4而抑制JAK2/STAT3通路,从而减轻缺血再灌注诱导的心肌细胞损伤。     

NF-κB和Jak-STAT信号途径参与血管紧张素Ⅱ介导的大鼠主动脉平滑肌细胞增殖效应

目的进一步探讨JakSTAT信号途径在血管紧张素Ⅱ介导的主动脉平滑肌细胞增殖效应的作用。方法培养大鼠主动脉平滑肌细胞并行免疫组织化学鉴定,用血管紧张素Ⅱ以不同时间梯度刺激传代培养的大鼠主动脉平滑肌细胞,采用BrdU法测定细胞增殖,裂解细胞后提取细胞总蛋白,分别经免疫共沉淀、Western印迹和细胞免疫荧光化学等方法分析胞内NFκB和Jak/STAT信号分子激活及表达的情况,行不同组间并与阴性对照组做对比。结果在6～30h的平滑肌细胞增殖实验中,6、12h时间段增值最明显;其中12h时AngⅡ组490nm处吸光度值(0.590±0.029)显著高于AG490 AngⅡ组(0.381±0.019),PDTC AngⅡ组(0.481±0.024),氯沙坦 AngⅡ组(0.519±0.026)和SerumFree组(0.30±0.02),P<0.01。Western印迹显示AngⅡ组中NFκB及磷酸化的Jak2、STAT1分别在5、15、60min表达明显达高峰;免疫荧光则表明NFκB及STAT1分子随时间梯度可逆的由胞浆转至胞核,在AngⅡ刺激15min组中STAT1表达水平比对照组(P<0.01)及刺激60min高(P<0.05)。结论AngⅡ能导致VSMC增殖,同时NFκB和磷酸化的Jak2,STAT1表达增加并随刺激时间梯度改变。因此可说明在NFκB和Jak/STAT信号通路激活参与了血管紧张素Ⅱ导致的主动脉平滑肌细胞增殖作用。