转化生长因子β与肿瘤转移的研究进展

转化生长因子β(TGF-β)在肿瘤发生、发展中具有双重作用:在肿瘤发生的起始阶段TGF-β扮演着肿瘤抑制者的角色,而在进展期TGF-β起着促使肿瘤细胞浸润转移的作用．TGF-β促进肿瘤浸润和转移的机制有:诱导肿瘤周围的基质环境改变;诱导上皮细胞-间充质转化;促血管新生和抑制宿主免疫系统杀伤肿瘤细胞．     

肝癌组织TGF-β1异常表达与HBV复制的病理学关系分析

目的分析转化生长因子(TGF)-β1在人肝细胞性肝癌(HCC)及非癌组织中的表达,并探讨其与肿瘤发生、发展及预后的关系。方法采用免疫组织化学方法,分别检测30例HCC癌灶组及其自身对照的非癌组TGF-β1的表达,并以生物素标记的HBV-DNA探针检测肝癌组织中HBV-DNA,并分析TGF-β1表达与HBV复制及其临床病理学特征的关系。结果无论是原发性肝癌还是转移性肝癌,TGF-β1均呈较高表达,且组间未见显著差异;TGF-β1在肝癌癌灶及非癌组表达存在显著差别,其阳性率分别为83.3%和43.3%,肝癌组明显高于非癌组(P<0.01)。HCC的癌灶组中TGF-β1阳性表达与肿瘤分化程度显著相关(P<0.05);而与肿瘤直径、数目无关(P>0.05);HBV-DNA阳性肝癌组织中TGF-β1表达显著高于HBVDNA阴性组。结论TGF-β1在肝细胞性肝癌中过度表达,且与HCC的分化程度有关,可作为肝癌早期诊断及预后判断的标志。     

老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平及临床意义

目的探讨老年肝癌患者血清转化生长因子(TGF)-β1、Smad4水平及临床意义。方法选择浙江省肿瘤医院2015年1月至2016年12月收治的老年原发性肝癌患者80例作为肝癌组,老年健康体检者80例作为对照组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清TGF-β1、Smad4水平。结果肝癌组血清TGF-β1、Smad4水平明显高于对照组(P0.05)。肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平与性别、肿瘤大小、是否合并肝硬化无关(P0.05),与TNM分期和门静脉癌栓有关(P0.05),TNM分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清TGF-β1、Smad4水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者,有门静脉癌栓患者血清TGF-β1、Smad4水平明显高于无门静脉癌栓患者(P0.05)。死亡肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平明显高于存活肝癌患者(P0.05)。肝癌患者血清TGF-β1水平与Smad4水平呈正相关(r=0.537,P=0.000)。结论老年肝癌患者血清TGF-β1、Smad4水平明显升高,TGF-β1、Smad4在老年肝癌的发病过程中及预后评价中具有重要作用。     

TGF-β1及其受体与肝癌转移复发关系的研究进展

转化生长因子1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)是一种具有多向生物学效应的多肽类细胞调节因子,其膜受体Ⅰ型转化生长因子-受体(transforming growth factor-beta typeⅠreceptor,TGFBRⅠ)、TGFBRⅡ以及TGFBRⅢ在TGF-β1的跨膜信号转导过程中发挥极其重要的作用.TGF-β1及其受体种类较多、功能较为复杂,其表达异常可导致多种疾病,尤其在肿瘤性疾病中更为常见.肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种恶性程度较高的实体性肿瘤,高转移和易复发的特性是导致患者病死率高的重要原因.近期研究表明TGF-β1信号通路功能紊乱与HCC的发生发展密切相关,HCC微环境中TGF-β1及其受体表达水平的改变可通过多种途径促进HCC的恶性进展.本文将对TGF-β1及其受体的结构功能以及在肝癌复发转移方面的研究进展进行综述.     

转化生长因子β在肝癌中的作用

转化生长因子(TGF)包括TGF-α和TGF-β两类。TGF-α的作用是促进细胞增殖,TGF-β为生长抑制因子。TGF-β与肝癌的发生和发展密切相关。 一、TGF-β的结构与功能 TGF-β的分子量为25KD,是由两条相同的112个氨基酸残基肽链组成的二聚体多肽。最近发现TGF-β是一个高度同源性的多肽家族,包括TGF-β_(1、2、3、4、5)。TGF-β在体内以无活性形式存在,在体外加热酸化或蛋白酶解均可使其激活,所以认为蛋白酶激活TGF-β可能是其发挥生物学效应的途径。     

特异性抑制JAK/STAT3信号通路对大鼠肝细胞癌的影响

背景:研究表明,异常激活的JAK/STAT3信号通路可促进肝细胞癌(HCC)发生、发展;转化生长因子-β1(TGF-β1)在肿瘤进展中发挥双向调节作用。目的:探讨特异性抑制JAK/STAT3信号通路对HCC的影响以及TGF-β1信号通路在其中的可能作用。方法:30只Wistar大鼠随机分为对照组、HCC组和HCC+AG490组,后两组以二乙基亚硝胺制作HCC模型,HCC+AG490组造模第1周腹腔内注射JAK特异性抑制剂AG490。第16周末处死大鼠,记录肝内肿瘤结节的最大直径,计数最大直径1 cm的肿瘤结节数,以real-time PCR、免疫组化和免疫荧光染色检测肝组织中STAT3、TGF-β1的表达和分布。结果:与对照组相比,HCC组肝组织中STAT3、TGF-β1 mRNA表达显著增高(P0.05)。磷酸化STAT3(p-STAT3)、TGF-β1蛋白在对照组肝组织中呈阴性表达,在HCC组则分别呈阳性和强阳性表达,且两者有明显的共表达区域。HCC+AG490组STAT3、TGF-β1 mRNA表达较HCC组显著降低(P0.05),p-STAT3、TGF-β1蛋白呈弱阳性表达,直径1 cm的肿瘤结节数和最大直径均显著小于HCC组[1.20±1.03和(1.14±0.18)cm对4.30±1.06和(1.78±0.27)cm,P均0.05]。结论:特异性抑制JAK/STAT3信号通路可抑制HCC发生、发展,其机制可能与抑制TGF-β1信号通路有关。     

人参鳖甲丸对肝硬变大鼠肝细胞异常增殖的影响

目的:研究人参鳖甲丸对肝硬变大鼠肝细胞增殖的影响及其作用机理。方法:以DMN诱导大鼠肝硬变、肝癌的动物模型,检测用药后血清及肝组织相关指标的变化。结果:DMN可诱导大鼠肝硬变、肝癌的发生,表现为ALT、ALP、γ-GT,AFP增加,Alb含量下降,肝细胞异常增生,肝癌结节形成,肝癌组织TGF-β_1、TGF-β_2R的表达减少:人参鳖甲丸具有保护肝细胞、抗肝纤维化、抑制肝细胞异常增生的作用,并能使癌组织周围表达低下的TGF-β_1、TGF-β_2含量显著增加。结论:人参鳖甲丸具有保护肝细胞、抗肝纤维化、抑制肝细胞异常增生及提高TGF-β_1、TGF-β_2R表达的作用。     

转化生长因子β在糖尿病肾病发生中的作用

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)患者常见和特异的微血管并发症,其发病机制尚未完全明确,转化生长因子(TGF)-β特别是TGF-β1在DN的发病中发挥了重要作用,阻断TGF-β1的过度表达、抑制或降低其生物活性,有可能成为一种新的预防和治疗DN的有效措施.本文就TGF-β的生物学特性、在DN发生中的作用及目前所作的相关研究做一简单综述.     

RUNX3基因与胰腺癌的关系

人类RUNT相关转录因子3(RUNX3)基因是新近发现的一种肿瘤抑制基因,其失活的主要机制是高甲基化和杂合性缺失。RUNX3基因可能是转化生长因子-β(TGF-β)转导通路中的一处重要环节,参与TGF-β上皮细胞生长的负调控作用。在胰腺癌中发现RUNX3基因表达下调,可能是胰腺癌发生过程中的关键性基因。此文对RUNX3基因的结构、功能及其与胰腺癌之间的关系作一综述。     

食管鳞癌中TGF-β1、CDK 4与临床病理因素关系的研究

目的研究食管鳞癌TGF-β1、CDK4蛋白水平及其在增殖、侵袭、转移中的作用.方法用免疫组化方法研究TGF-β1和CDK4蛋白表达,显微镜下计数阳性细胞指数(LI),进行分析.结果(1)TGF-β1与CDK 4表达正常食管黏膜阳性率与食管鳞癌组织相比两指标差异均有显著性;LI后者高于前者.(2)TGF-β1和CDK 4在食管鳞癌组织中的表达与年龄、性别、不同分化级别无明显关系(P＞0.05),而与淋巴结转移、食管外膜浸润临床分期有关(P＜0.05).(3)TGF-β1和CDK4两者表达呈正相关,Speaman相关系数=0.6122,P＜0.0001.结论(1)食管鳞癌中存在TGF-β1的高表达,其检测有辅助诊断价值,表达水平检测有助于判断肿瘤转移、浸润和后继治疗;其表达水平与组织分级无关,提示TGF-β1在促进肿瘤局部侵袭转移中的重大作用,有助于理解临床上一些肿瘤生物学行为与组织分级不符的现象.(2)CDK4在食管鳞癌中表达,促进了肿瘤发展、侵袭转移,是食管癌发生发展中的重要事件.(3)CDK 4升高可能在某一阶段,在促使肿瘤细胞对TGF-β1介导的生长抑制和促进凋亡作用产生逃逸现象中起一定作用.     

中医药调控上皮-间质转化抑制肝癌转移的研究进展

转移是影响肝癌复发和死亡的主要原因,而上皮-间质转化(EMT)是肝癌转移的重要机制。EMT受TGFβ、Wnt/β-catenin、Notch等多种信号通路介导的转录因子Snail、Twist、ZEB等的调控。抑制肝癌EMT相关分子和信号通路是抑制肝癌侵袭转移的重要途径。近年来研究表明,多种中药复方或其有效成分具有抑制肝癌侵袭转移的作用,阻滞或逆转肝癌细胞EMT是其重要的作用机制。本文对EMT的作用和调控机制,以及近年来中药及其来源的天然化合物通过调控细胞EMT抑制肝癌侵袭转移的研究进行概述,以期为肝癌转移的中医药防治提供科学依据,为肝癌治疗提供新思路。     

Smad7与肝纤维化

转化生长因子-β1(TGF-β1)在肝纤维化形成过程中具有重要作用.Smad蛋白家族是TGF-β细胞内信号转导的重要分子,其中Smad7能够抑制TGF-β信号转导通路,介导细胞内负反馈,从而阻断TGF-β介导的肝纤维化.此文就Smad7抑制肝纤维化机制作一综述.     

白细胞介素-1β促进人肝癌MHCC97-H细胞侵袭性的体外研究

肿瘤转移前存在微环境变化,炎症因子起着重要作用[1].白细胞介素-1(IL-1)在影响肿瘤微环境、促进残癌侵袭性中起重要作用[2].本研究对肝细胞癌(简称肝癌)能否分泌IL-1β以及IL-1β对肝癌侵袭性的影响及其可能机制进行了探讨.     

转化生长因子β_1和胰岛素样生长因子Ⅱ在肝癌组织中的表达及其与肝癌转移的关系

目的探讨转化生长因子β1(TGF-β1)和胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)在原发性肝细胞癌中的表达及其与肝癌转移的关系。方法采用常规SP免疫组织化学染色检测39例原发性肝细胞癌患者标本中TGF-β1和IGF-Ⅱ的表达,并以21例肝硬化患者、16例肝外伤及肝囊肿患者标本作为对照,分析其表达水平与肝癌转移的关系。结果 TGF-β1和IGF-Ⅱ在转移组肝癌组织的表达率均明显高于无转移组,在低分化组的阳性表达率明显高于高分化组。TGF-β1在正常肝脏组织及肝硬化组织中几乎不表达。IGF-Ⅱ在正常肝脏组织及肝硬化组织中呈弱阳性表达或几乎不表达。TGF-β1和IGF-Ⅱ在肝癌组织中的表达水平呈正相关。结论 TGF-β1和IGF-Ⅱ的表达与肿瘤分化程度及侵袭转移的发生有关,可作为估计预后的指标,对判断肝癌的恶性程度,预测生物学行为具有一定的临床意义。     

肝癌组织中TGF-β1、TGF-β1RⅡ和NF-κB的表达

目的:探讨转化生长因子β1(TGF-β1)、转化生长因子β1Ⅱ型受体(TGF-β1RⅡ)、核转录因子-κB(NF-κB)在肝细胞癌(HCC)中表达.方法:在30例肝癌组织和癌旁肝组织中,用免疫组化技术,分别检测TGF-β1 TGF-β1RⅡ及NF-κB蛋白的表达;用原位杂交方法检测TGF-β1mRNA的表达,以CD34标记血管内皮细胞,观察TGF-β1及TGF-β1RⅡ蛋白与微血管密度(MVD)、TGF-β1蛋白与TGF-β1mRNA、NF-κB与TGF-β1的关系.结果:肝癌组织TGF-β1mRNA平均光密度明显高于癌旁组织(0.1 043±0.035 vs 0.0 620±0.0 225,P＜0.01)、TGF-β1蛋白平均光密度表达明显高于癌旁组织(0.0 72 5±0.0 102 vs 0.0 442±0.0 103,P＜0.01);肝癌组织TGF-β1RⅡ蛋白平均光密度表达明显低于癌旁组织(0.0 402±0.0 113 vs 0.0 669±0.0 157,P＜0.01);肝癌组织NF-KB蛋白表达均明显高于癌旁组织(0.0 723±0.0 210 vs 0.0 305±0.0116,P＜0.01),肝癌组织MVD明显高于癌旁组织(31.23±9.25 vs 4.24±2.10,P＜0.01),肝癌组织TGF-β1蛋白阳性表达与MVD呈正相关(t=3.25,P＜0.01);TGF-β1 mRNA与TGF-β1蛋白呈正相关(χ2=8.21,P＜0.01);NF-κB蛋白阳性表达与TGF-β1蛋白阳性表达呈正相关(χ2=9.075,P＜0.01);而TGF-βRⅡ蛋白与MVD呈负相关.结论:肝癌组织中TGF-β1基因的变化发生在多个水平,肝癌细胞中TGF-β1RⅡ、NF-KB蛋白表达异常,并与MVD相关,提示他们在肝细胞癌血管形成中发挥重要作用,NF-κB可能在介导TGF-β1的活化或产生中发挥一定的作用.     

巨噬细胞抑制因子-1在胃癌中的作用

巨噬细胞抑制因子-1(macrophage inhibitory gytokine-1, MIC-1)是人转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族中的一个重要分支成员, 在胃癌等多种肿瘤有过度表达. 大量研究表明, MIC-1在胃癌早期通过诱导凋亡和抑制过度增生表现抑癌生物学活性, 但近期有报道, 在胃癌进展期因为内环境等的变化, MIC-1具有促癌作用, 其机制包括: 抑制连环蛋白cateninδ1基因的表达;上调uPA系统增强胃癌肿瘤细胞侵袭性; 诱导ErbB2受体酪氨酸激酶在人体胃癌细胞等过度表达. 胃癌组织过度表达MIC-1和uPA提示预后不良, 故可以作为判断胃癌预后的指标.     

消癥活络方药对TGF-β_1诱导HK-2细胞转分化的影响

目的通过离体细胞实验研究消癥活络方药含药血清对转化生长因子(TGF)-β1诱导的人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)转分化的影响。方法体外培养人肾HK-2,应用不同浓度消癥活络方药含药血清处理经TGF-β1诱导活化的HK-2细胞,噻唑兰(MTT)法检测细胞增殖,免疫组化法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及结缔组织生长因子(CTGF)的表达。结果 TGF-β1可刺激HK-2细胞增殖,消癥活络方药含药血清可明显抑制TGF-β1引起的HK-2细胞增殖。TGF-β1可引起HK-2细胞α-SMA及CTGF表达上调,消癥活络方药含药血清可抑制其上调。结论消癥活络方药对TGF-β1诱导的HK-2的增殖及α-SMA、CTGF的表达具有抑制作用,可拮抗TGF-β1诱导的HK-2细胞转分化作用,抑制TGF-β1刺激HK-2分泌细胞外基质可能是其抗纤维化形成的机制之一。     

Smad4在肿瘤侵袭和转移中的作用

转化生长因子β(transforming growth factor beta.TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子.TGF-β-Smad4信号通路是肿瘤发生机制中的重要通路,Smad4在TGF-β-Smad通路中处于核心地位.近来大量研究发现,Smad4在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用,本文就此予以综述.     

STAT3加重TGF-β1诱导的肝癌细胞上皮-间质转化的发生

目的探讨IL-6/JAK/STAT3和Smad3/TGF-β1信号通路在肝癌细胞上皮-间质转化(EMT)发生过程中的作用。方法分别予TGF-β1、IL-6、AG490刺激人肝癌细胞株(HepG2、Bel7402、MHCC97H、HCCLM3)后,qPCR检测Snail、STAT3的mRNA表达水平,蛋白质免疫检测p-STAT3/STAT3、p-Smad3/Smad3、TGF-β1以及EMT相关分子标志物Snail、E-Cadherin、Vimentin的蛋白表达水平。结果 TGF-β1可以诱导HepG2细胞EMT的发生,下调E-Cadherin的表达,上调Vimentin、Snai的表达。IL-6在肝癌细胞中通过刺激STAT3,激活Smad3/TGF-β1通路,进而上调EMT相关分子标志物Snail、Vimentin的表达。AG490(一种JAK2的特异性抑制剂)抑制p-STAT3/STAT3、p-Smad3及EMT相关分子标志物Snail的表达。结论STAT3在TGF-β1诱导的肝癌细胞EMT发生过程中作为一个正向调控因子,IL6/JAK/STAT3和Snail/Smad3/TGF-β1信号通路协同促进肝癌细胞EMT的发生。     

大肠癌转化生长因子β及其受体的表达

转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)是一大类具有多种生物学功能的细胞因子[1-4],其对细胞增殖生长具有双向调节作用,既可作为促进细胞增殖的信号,又可抑制细胞生长[5-10].一般认为,其对上皮起源的细胞为一潜在的生长抑制因子,由于这一特性,目前普遍认为细胞对TGF-β负调控作用应答的丧失是肿瘤形成中的一个重要因素[11-16].本研究将通过免疫组织化学方法观察TGF-p及其受体在大肠癌中的分布、定位及表达水平,以探讨其在大肠癌形成中的作用.