环氧合酶-2抑制剂类抗肿瘤药物研究进展

环氧合酶-2（COX-2）在肿瘤发生、发展、转移、凋亡抑制及促进血管生成等方面发挥着重要作用,已成为肿瘤防治的新靶点;越来越多的COX-2抑制剂及其衍生物进入到临床前和临床研究中,发挥着一定的抗肿瘤作用。本文对近年来以COX-2抑制剂,特别是以塞来昔布和尼美舒利为先导物进行结构修饰和改造,从而寻找新型抗肿瘤活性化合物的研究进展作一综述。     

荜茇根提取物对胆盐相关性胃炎模型大鼠TNF-α、COX-2表达的影响

目的：通过观察荜茇根提取物对胆盐相关性胃炎模型大鼠抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及环氧化酶-2（COX-2）的影响,探讨其治疗胆盐相关性胃炎的物质基础及作用机制。方法：140只SD大鼠分为14组：正常对照组;模型对照组;多潘立酮组（3.0mg·kg^-1）;乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物高（400mg·kg^-1）、中（250mg·kg^-1）、低（125mg·kg^-1）剂量组;二氯甲烷提取物高（400mg·kg^-1）、低（125mg·kg^-1）剂量组,每组10只。观察各组大鼠胃窦组织病理组织学变化,放免法检测血清TNF-α浓度,RT-PCR法测定胃黏膜COX-2mRNA的表达水平。结果：与模型组相比,荜茇根提取物各组胃窦组织炎症有不同程度减轻,血清TNF-α浓度及胃黏膜COX-2mRNA表达水平也有不同程度降低,差异有统计学意义（P<0.05）。结论：荜茇根提取物（尤其是乙醇提取物）可减轻胆盐相关性胃炎模型大鼠胃黏膜炎症反应,其作用机制可能与抑制TNF-α及COX-2的表达有关。     

环氧化酶-2基因及蛋白在乳腺癌中的表达及意义

目的：探讨环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因及蛋白在乳腺癌中的表达及临床意义。方法：采用原位杂交和S-P免疫组织化学技术检测20例乳腺纤维腺瘤和52例乳腺癌中COX-2mRNA和蛋白的表达。结果：COX-2mRNA和蛋白在乳腺纤维腺瘤和乳腺癌组织中的阳性率分别为（20.0%、65.4%）、（15.0%、57.7%），差异有显著性（P〈0.01）；COX-2mRNA和蛋白表达之间差异无显著性（P〉0.05）。COX-2mRNA表达与淋巴结转移和肿瘤大小有关（P〈0.05），与年龄和组织学分级无关（P〉0.05）；COX-2蛋白表达与淋巴结转移有关（P〈0.05），与年龄、肿瘤大小和组织学分级无关（P〉0.05）。结论：（1）COX-2mRNA及蛋白在乳腺癌中表达上调，提示COX-2在乳腺癌的发生、发展中起重要作用。（2）COX-2与淋巴结转移正相关，提示COX-2可作为判断乳腺癌预后的标记物。     

亚临床动脉粥样硬化患者血液环氧合酶-2水平研究

目的：探讨亚临床动脉粥样硬化（AS）患者血浆中环氧合酶Ⅱ（COX-2）的活性和单个核细胞COX-2mRNA的表达水平。方法：分别应用酶联免疫法和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测100例亚临床AS患者和40例健康对照血浆COX-2活性与单个核细胞COX-2mRNA表达,并结合临床资料进行分析。结果：亚临床AS组COX-2血浆活性水平[（10.84±3.11）U/L]明显高于正常对照组[（6.97±1.25）U/L],差异有统计学意义（P〈0.05）;RT-PCR半定量分析发现亚临床AS组血液中单个核细胞COX-2mRNA表达的平均吸光度（0.2448±0.0903）较正常对照组（0.0058±0.0027）显著升高（P〈0.01）。结论：COX-2血浆活性水平和COX-2mRNA的表达水平与亚临床AS有明显相关性,检测血浆COX-2活性和COX-2mRNA的表达可作为亚临床AS监测的参考指标。     

Rosiglitazone sensitizes hepatocellular carcinoma cell lines to 5-fluorouracil antitumor activity through activation of the PPARγ signaling pathway

Aim： Resistance to 5-fluorouracil （5-FU） is a major cause of chemotherapy failure in advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor y （PPARy） agonist, has a crucial role in growth inhibition and induction of apoptosis in several carcinoma cell lines. In this study, we examine rosiglitazone-induced sensitization of HCC cell lines （BEL-7402 and Huh-7 cells） to 5-FU. Methods： The 3-（4,5-dimethylthiazol-2-yl）-2,5-diphenyl tetrazolium bromide （MI-I） assay was used to evaluate cell viability. Western blotting analysis was performed to detect the protein expression （PPARy, PTEN, and COX-2） in BEL-7402 cells. Immunohistochemistry staining was used to examine the expression of PTEN in 100 advanced HCC tissues and paracancerous tissues. In addition, small interfering RNA was used to suppress PPARy, PTEN, and COX-2 expression. Results： Rosiglitazone facilitates the anti-tumor effect of 5-FU in HCC cell lines, which is mediated by the PPARy signaling pathway. Activation of PPARy by rosiglitazone increases PTEN expression and decreases COX-2 expression. Since distribution of PTEN in HCC tissues is significantly decreased compared with the paracancerous tissue, over-expression of PTEN by rosiglitazone enhances 5-FU-inhibited cell growth of HCC. Moreover, down-regulation of COX-2 is implicated in the synergistic effect of 5-FU. Conclusion： Rosiglitazone sensitizes hepatocellular carcinoma cell lines to 5-FU antitumor activity through the activation of PPARy. The results suggest potential novel therapies for the treatment of advanced liver cancer.     

抗肿瘤药/COX-2抑制剂有预防肺癌的潜力

在第44届美国临床肿瘤学协会年度会议上展示的研究指出了COX-2抑制剂有预防吸烟者发生肺癌的潜力。COX-2在支气管癌前病灶中高表达，并促进肿瘤细胞的生长和存活。 204名目前或既往吸烟者（吸烟史≥20包／年；有或无癌症）成为受试者，随机接受celecoxib（I）6个月、安慰剂6个月，或（I）3个月继之以安慰剂3个月，或安慰剂3个月加（I）3个月。（I）的剂量为400mg／天（81例）或800mg／天。     

环氧合酶-_2在胃粘膜病变中的表达与意义

目的观察环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）在汉族和藏族不同人群胃粘膜中的表达。方法采用ABC免疫组化法检测200例,其中藏族和汉族各100例,胃癌手术患者癌组织及慢性萎缩性胃炎（CAG）患者10例,以及18例胃黏膜异型增生（IM）和10个正常胃粘膜组织（NM）中COX-2的表达。结果藏汉族胃癌中COX-2的阳性率均为88.0%,慢性萎缩性胃炎中藏汉族COX-2的表达分别为44.4%和38.9%,胃黏膜异型增生中藏汉族COX-2表达分别为30.0%和20.0%。正常胃粘膜、慢性萎缩性胃炎胃粘膜异型增生和胃癌中COX-2的表达呈递增趋势（P〈0.05）。但在藏汉族之间COX-2的表达无显著性差异,表达程度与胃癌肿瘤细胞的分化程度和有无淋巴结转移有关（P〈0.05）。结论 COX-2可作为高原地区胃癌的预警分子。     

环氧合酶-2与亚临床动脉粥样硬化关系的临床研究

目的：探讨亚临床动脉粥样硬化（AS）患者血清或血浆中环氧合酶Ⅱ（COX-2）的水平;COX-2水平与亚临床AS影响因素的关系;COX-2抑制剂对预防AS有潜在的临床应用价值。方法：应用酶联免疫法（ELISA）检测亚临床AS患者100例和40名健康人为正常对照组的血浆COX-2水平,并结合临床资料进行分析。结果：亚临床AS组COX-2水平[（10.84±3.11）U/L]明显高于正常对照组[（6.97±1.25）U/L],两者比较差异有统计学意义（P〈0.01）。结论：COX-2水平与亚临床AS水平有明显相关性,测定血浆COX-2活性可作为亚临床AS的诊断、预后判断的参考指标;临床进行早期干预,拮抗COX-2的治疗可能有助于降低心血管意外发作风险。     

下咽癌中环氧化酶-2的表达与临床意义

目的研究下咽癌中环氧化酶-2（COX-2）的表达及其与肿瘤临床病理参数的关系。方法应用免疫组化SP法检测40例下咽癌组织及15例癌旁下咽黏膜组织（对照组）中COX-2的表达,并分析癌组织中COX-2的表达强度与肿瘤对应的各项病理参数的关系。结果下咽癌组织中COX-2的阳性表达率（67．5%）明显高于癌旁下咽黏膜组织中COX-2的阳性表达率（20．0％）,COX-2的阳性表达与下咽癌的临床分期及淋巴结转移有显著相关性（均P〈0．01）。结论COX-2在下咽癌组织中表达增高,并与肿瘤的恶性度相关,表明COX-2可能在下咽癌的发生发展中起重要的作用。     

膝骨性关节炎病证特征及与COX-2的相关性研究

目的：研究膝骨关节炎不同病情分级、不同中医证型中COX-2表达差异，及不同证型、分级患者血清COX-2疗效差异性。方法选择我院2012年12月-2014年1月收入的膝关节退行性骨关节炎患者90例，分为肝肾亏虚型、气滞血瘀型、风寒湿痹型，各30例。收集3组对象血清，采用酶联免疫夹心法（ELISA法）对患者的COX-2进行检测。结果肝肾亏虚型患者的COX-2含量明显低于气滞血瘀型（t=9.8301，P=0.0000），也明显低于风寒湿痹型患者（t=6.3159，P=0.0000），气滞血瘀型患者的COX-2含量明显高于风寒湿痹型患者（t=3.2669，P=0.0018）。不同中医证型患者的COX-2含量有显著性差异（P〈0.01）。Ⅰ级X线等级患者的COX-2含量明显低于Ⅱ级X线等级患者的COX-2含量（t=4.7011，P=0.0000）；Ⅱ级X线等级患者的COX-2含量明显低于Ⅲ级X线等级患者的COX-2含量（t=3.0037，P=0.0044）；Ⅲ级X线等级患者的COX-2含量明显低于Ⅳ级X线等级患者的COX-2含量（t=4.6004，P=0.0000）。结论不同中医证型和不同X线片等级的COX-2表达存在差异性，气滞血瘀型和X线显示等级高的膝关节骨性关节炎患者COX-2表达增高。     

环氧合酶2在宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌组织中的表达及临床意义

目的探讨环氧合酶2（COX-2）在宫颈上皮内瘤样（CIN）病变及宫颈癌组织巾的表达及临床意义。方法采用免疫组织化学方法,检测COX-2在45例宫颈癌、25例CIN和20例正常宫颈组织中的表达水平。结果COX-2在正常宫颈组织中无表达;在C｜N中的表达率为44．0％（11／25）,在宫颈癌中的表达率为82．2％（37／45）,三者比较,差异有统计学意义（P〈0．01）。G1级宫颈癌COX-2的表达明显高于G2、G3级宫颈癌（P〈0．05）,有淋巴结转移癌COX-2的表达明屁高于无淋巴结转移癌（P〈0．05）;COX-2的表达与肿瘤大小、组织学类型及FIGO分期无关（P〉0．05）。结论COX-2的过表达可能参与了宫颈癌的发生和发展。     

环氧化酶-2在乳腺癌中的表达及其临床意义

目的研究环氧化酶-2（COX-2）在乳腺癌组织中的表达及其与微血管密度（MVD）、血管内皮生长因子（VEGF）之间的关系,初步探讨COX-2对乳腺癌发生发展的作用及临床意义。方法选择146例乳腺癌标本,应用免疫组织化学染色方法（SP法）检测标本中COX-2、VEGF的表达和CD34标记的MVD值。结果 146例中,COX-2表达阳性114例（78.1%）,高表达70例（47.9%）。COX-2表达程度与患者年龄、肿瘤直径及HER-2/neu表达程度无关（P〉0.05）,与腋淋巴结转移状况和肿瘤分期有关（P〈0.01）,与VEGF表达程度及MVD值明显相关。COX-2高表达组的MVD值高于低表达组,差异有统计学意义（P〈0.01）。结论 COX-2的高表达在乳腺癌的发生发展中起重要的作用,其能促进乳腺癌新生血管的形成,进而影响乳腺癌的发展和转归。     

胃癌和胃癌前病变COX-2表达与Hp感染的相关性研究

目的：探讨诱生型环氧合酶（COX-2）在胃癌和胃癌前病变中的表达及其与幽门螺杆菌（Hp）的相关性。方法选取本院2010年3月～2013年3月收治的30例胃癌患者（A组）、60例萎缩性胃炎患者（B组）、30例浅表性胃炎患者（C组）,使用免疫组织化学法对3组患者的胃黏膜COX-2水平进行检测。结果 B组肠上皮化生（IM）患者的Hp阳性检出率最高,异型增生（Dys）与A组的Hp阳性检出率、COX-2阳性检出率次之。 A、B组的Hp阳性检出率均显著高于C组患者,差异均有统计学意义（P〈0.05）;在GCa、Dys、IM中均可检测到COX-2蛋白表达,3组差异均无统计学意义（P〉0.05）;COX-2阳性在Hp阳性胃黏膜病变中的检出率显著高于Hp阴性胃黏膜病变（P〈0.05）。结论 Hp感染可促进胃癌细胞的COX-2表达,COX-2表达过度、Hp感染都是胃癌发生的重要因素。     

siRNA沉默胃癌SGC-7901细胞COX-2基因对VEGF-C表达与细胞迁移的影响

目的：探讨RNA干扰技术（RNAi）沉默环氧化酶-2（COX-2）基因对血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达及细胞迁移能力的影响。方法：利用siRNA干扰胃癌SGC-7901细胞COX-2基因,RT-PCR和免疫荧光检测干扰前后COX-2基因和VEGF-C基因在mRNA和蛋白水平表达差异;细胞划痕实验比较COX-2基因对细胞迁移能力变化的影响。结果：COX-2基因干扰后,胃癌SGC-7901细胞中COX-2基因和VEGF-C基因的mRNA和蛋白水平明显下调,组间差异具有统计学意义（P〈0.05）,且COX-2与VEGF-C的表达呈显著正相关性（P〈0.05）;同时胃癌细胞的迁移能力也明显降低。结论：siRNA能特异性地抑制胃癌SGC-7901细胞COX-2基因的表达,进而抑制VEGF-C的表达,降低胃癌细胞的迁移能力,减少胃癌细胞转移。     

乳腺癌患者COX-2 mRNA表达与雌激素受体水平的相关性研究

目的通过分析人乳腺癌COX-2mRNA表达与雌激素受体水平的相关性,以探讨COX-2在人乳腺癌发病机制中的作用。方法选择17例浸润性乳腺癌患者冰冻癌组织,采用定量RT-PCR方法癌组织中COX-2mRNA水平。用配体结合方法测定雌二醇受体（ER）及孕酮受体（PR）水平。结果COX-2mRNA表达与PR呈正相关（P〈0.05）。结论人乳腺癌患者COX-2mRNA表达与PR水平呈正相关,PR和COX-2mRNA测定有助于选择治疗方案和判定预后。     

塞来昔布抗肿瘤作用的研究概况

塞来昔布（celecoxib）是美国searle pharmacia公司于1999年推向市场的非甾体抗炎药,为环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制药,可减轻传统非甾体抗炎药（NSAID）消化道系统的不良反应,又有抗炎镇痛作用,临床主要用于治疗急慢性骨关节炎和类风湿性关节炎。目前的国内外流行病学、临床和实验研究表明,塞来昔布还具有预防和抑制肿瘤的作用,由于其靶向性强,副作用小,已在多种肿瘤预防和治疗中发挥作用。本文就近年来塞来昔布的抗肿瘤作用的研究进展综述如下。     

槲寄生凝集素抑制人大肠癌HCT116细胞环氧化酶-2表达的研究

目的：探讨槲寄生凝集素对人大肠癌HCT116细胞环氧化酶（COX-2）表达的影响。方法：采用RT-PCR、Western blotting和ELISA等方法检测不同浓度（0.1～1mg/L）槲寄生凝集素对细胞COX-2及其产物前列腺素E2（PGE2）表达的影响。结果：槲寄生凝集素可抑制HCT116细胞的COX-2mRNA、蛋白表达及PGE2的水平,其抑制COX-2蛋白的表达与PGE2的水平相一致,只在大剂量（1mg/L）时对COX-1mRNA有抑制作用。结论：槲寄生凝集素具有抑制HCT116细胞的COX-2基因转录、蛋白表达和功能活性等作用,在一定浓度（0.1～1mg/L）和时间范围（3～24h）内,表现出时效与量效关系。     

环氧化酶-2和血管内皮细胞生长因子在妊娠滋养细胞肿瘤中的表达及意义

目的 探讨环氧化酶-2（COX-2）及血管内皮细胞生长因子（VEGF）对妊娠滋养细胞肿瘤发生发展及预后估计的作用.方法 采用免疫组化SABC法检测COX-2、VEGF在正常绒毛和妊娠滋养细胞疾病中的表达.结果 妊娠滋养细胞肿瘤组较正常绒毛及葡萄胎组COX-2、VEGF的表达率均明显增高（P＜0.01）;妊娠滋养细胞肿瘤中,COX-2与VEGF的表达呈正相关（r=0.795,P＜0.01）.结论 COX-2与VEGF的高表达协同积累可促使滋养细胞恶性转化,提示预后不良.     

环氧化酶-2与胃癌

环氧化酶（COX）是花生四烯酸合成前列腺素（PGs）的限速酶，有两种亚型，即COX-1和COX-2，近来研究表明COX-2在消化系统肿瘤尤其是胃癌的发生发展、分化、转移等方面有重要作用。胃黏膜COX-2表达与幽门螺旋杆菌（Hp）感染有一定关系，COX-2特异性抑制剂有望成为肿瘤防治的一类新药。     

非小细胞肺癌中COX-2与LRP的表达及其临床意义

目的观察环氧化酶-2（COX-2）及肺耐药蛋白（LRP）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达,探讨COX-2介导NSCLC耐药与LRP的关系。方法采用免疫组织化学法,检测58例NSCLC标本与22例正常肺组织中COX-2和LRP的表达水平,并分析其表达与NSCLC患者的年龄、性别、组织学类型、分化程度、淋巴结转移及分期的关系。结果 COX-2与LRP在NSCLC组织中阳性表达率高于正常肺组织（60.3%vs31.8%,75.9%vs41.0%,P均〈0.05）,在肺腺癌中的表达水平高于鳞癌的表达水平（P〈0.05）;NSCLC中COX-2与LRP的表达与患者的年龄、性别无明显关系（P均〉0.05）;而与组织学类型、分化程度、淋巴结转移及分期有关（P均〈0.05）;NSCLC组织中COX-2与LRP的表达呈正相关（r=0.309,P〈0.05）。结论 COX-2及LRP在NSCLC中高表达,COX-2可能通过调控LRP介导NSCLC原发性耐药,检测两者表达水平对肺癌的综合治疗起到一定的指导作用。