胍丁胺中枢作用的复杂性及多样性

1994年 ,人们发现胍丁胺在牛脑中具有可乐定替代物质的特性。随之的研究表明 ,胍丁胺的作用机制复杂 ,作用靶点多样 ,生物学效应广泛。最近的研究显示 ,胍丁胺是中枢的一种新的神经递质 ,胍丁胺可能是咪唑啉受体的内源性配体     

新型阿片功能调节剂胍丁胺的药理学作用及机制

胍丁胺 (ａｇｍａｔｉｎｅ)是左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶 (Ｌ ＡＤＣ)催化下脱羧基的产物 ,能被胍丁胺酶和二胺氧化酶分解代谢 ,现被认为是一种神经递质和 /或神经调质[1] 。 1996年Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ等[2 ] 首次报道胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。在此基础上 ,在国家自然科学基金资助下 ,我们实验室对胍丁胺调节阿片功能及其可能机制进行了全面的研究 ,率先报道了胍丁胺具有弱镇痛作用、对阿片耐受具有治疗作用 ,预防和治疗阿片躯体依赖 ,其作用机制与影响阿片受体功能无关 ,与减少单胺类神经递质释放 ,抑制长期阿片处理引起…     

胍丁胺对NMDA受体药理作用的研究进展

胍丁胺是一种新的神经递质和/或神经调质,是咪唑啉受体的内源性配体。它作为一种阳离子胺类物质,除了咪唑啉受体外,在生物体内还存在多个作用靶点,NMDA受体是其中最重要的作用靶点之一。本文就胍丁胺与NMDA受体在中枢神经系统的分布、胍丁胺在NMDA受体上的作用位点以及胍丁胺通过NMDA受体介导的药理作用等几个方面进行了综述。     

胍丁胺对体外培养海马神经前体细胞增殖的影响及作用机制

目的前期证明胍丁胺(agmatine,Agm)作为一种新型神经递质具有抗抑郁作用,能够促进慢性应激小鼠海马神经元再生。本实验通过观察胍丁胺对体外培养海马神经前体细胞增殖的影响及作用机制,探讨其抗抑郁作用的细胞分子机制。方法培养扩增新生大鼠海马神经前体细胞,通过3H-TdR参入法和CCK-8试剂盒检测胍丁胺对其增殖的影响;培养体系内加入H89(PKA特异性抑制剂)或PD98059(MEK特异性抑制剂),观察这两种抑制剂对胍丁胺作用的影响。结果胍丁胺在0.1~10μmol·L-1浓度范围内,浓度依赖性地促进神经前体细胞的增殖,这种促增殖作用可以被H89(10μmol·L-1)和PD98059(10μmol·L-1)取消。结论胍丁胺可以促进体外培养的海马神经前体细胞增殖,此作用与cAMP-PKA-CREB通路和MEK-ERK-CREB通路相关。     

胍丁胺对炎性疼痛的镇痛作用及对吗啡镇痛作用的影响

目的观察胍丁胺对炎性疼痛的镇痛作用及其对吗啡镇痛作用的影响,研究胍丁胺的镇痛作用是否与激动咪唑啉受体或影响受体前谷氨酸和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyr-icacid,GABA)释放有关。方法应用福尔马林致大鼠炎性疼痛模型,观察胍丁胺镇痛和增强吗啡镇痛的作用。应用高效液相色谱技术测定胍丁胺对脊髓切片孵育液中谷氨酸和GABA基础释放量及对高钾诱发神经元去极化引起神经递质释放的影响。结果单侧足底注射5%福尔马林使大鼠出现明显的双相伤害性行为反应。胍丁胺抑制福尔马林引起的第二相疼痛行为反应及痛觉过敏,并增强吗啡对第二相疼痛的镇痛作用,但在第一相疼痛过程中,无明显镇痛和增强吗啡镇痛的作用。咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生不能拮抗胍丁胺镇痛及增强吗啡镇痛的作用。1~1000μmol.L-1胍丁胺对脊髓谷氨酸和GABA的基础释放量和高钾诱发谷氨酸和GABA释放量的升高均没有影响。结论胍丁胺对炎性疼痛具有明确的镇痛作用,并明显增强吗啡的镇痛效果,其镇痛机制可能与咪唑啉受体无关,也不是通过在受体前水平抑制谷氨酸或促进GABA释放来实现的。     

胍丁胺衍生化检测方法及其在药理学研究中的应用

胍丁胺(agmatine，AGM)是精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶(L—ADC)催化下脱羧产物，能被胍丁胺酶水解成腐胺，很长时间人们认为它只存在于细菌、植物和一些无脊椎动物中的代谢中间产物，是精胺、亚精胺等多胺的合成前体。1980’s后，许多研究者在多种哺乳动物组织中也检测到内源性胍丁胺的存在，药理学目前研究认为它是咪唑啉受体的内源性配体，内源性胍丁胺及其相应的受体可能在中枢神经系统内构成了阿片功能的调节系统。     

胍丁胺抗阿片依赖研究进展

阿片成瘾,又称为阿片依赖,是一种慢性复发性脑疾病,可引起一系列严重的社会、经济和公共卫生问题。由于阿片依赖的神经生物学机制尚未阐明,目前仍缺乏有效的医学干预手段。研究阿片依赖的神经生物学机制、寻找有效的防复吸药物已成为阿片依赖研究领域的热点。胍丁胺是一种新发现的候选神经递质或调质,被认为是咪唑啉受体的内源性配体,本文主要以我们的研究工作为基础,对外源性胍丁胺的抗阿片依赖作用特点及其可能的作用机制加以综述。     

胍丁胺对先天嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒行为的影响

目的：探讨胍丁胺对嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒行为的影响。方法：利用FH/Wjd大鼠先天嗜酒的特点，采用双瓶（5％酒精和自来水）自由选择的方法，观察胍丁胺给药前后以及撤药后对FH/Wjd大鼠饮酒量、饮水量和酒精偏爱率的影响。结果：80和160 mg•kg-1胍丁胺皮下注射给药可明显抑制大鼠的饮酒量，与给药前（生理氯化钠溶液对照）相比，饮酒量分别下降25.9%和34.7%。进一步研究发现，500 mg•kg-1胍丁胺灌胃给药同样可以降低大鼠的饮酒量，与给药前（生理氯化钠溶液对照）相比，饮酒量下降41.2%。无论皮下注射或灌胃给药，大鼠的酒精偏爱率均呈现明显下降的趋势。给药期间饮水量呈现一定的上升趋势。灌胃给予胍丁胺对大鼠的进食量无明显影响。结论：胍丁胺能够降低嗜酒FH/Wjd大鼠的饮酒量，可能具有治疗酒精依赖的药理活性。     

胍丁胺在几种焦虑动物模型上的药效学评价

目的：用行为药理学的研究方法观察胍丁胺(Agmatine)的抗焦虑作用。方法：在小鼠明暗穿箱试验和小鼠高架十字迷宫试验，以及在大鼠Vogle饮水冲突试验及大鼠群居接触试验等经典焦虑模型上观察了胍丁胺的抗焦虑作用。结果：在小鼠明暗穿箱模型上，首次发现单次皮下给予弧丁胺80mg．kg^-1，多次皮下注射或灌胃胍     

胍丁胺干预对变态反应性脑脊髓炎的胶质纤维酸性蛋白表达、γ-干扰素和白介素-10水平影响的实验研究

目的观察胍丁胺(神经递质,抗炎药)对实验性变态反应性脑脊髓炎中枢神经系统内胶质纤维酸性蛋白表达及γ-干扰素和白介素-10水平的影响。方法用GPSCH免疫Wistar大鼠建立实验性变态反应性脑脊髓炎动物模型,于免疫当日,开始分别予25,50,100 mg.kg-1胍丁胺,腹腔注射,每天1次,连续14 d。比较各组行为学变化,用免疫组化法观察脑和脊髓组织中的胶质纤维酸性蛋白的表达;用双抗夹心ELISA法测定实验性变态反应性脑脊髓炎大鼠脑和脊髓组织内细胞因子γ-干扰素和白介素-10的水平。结果与模型组比较,胍丁胺给药14 d可明显降低变态反应性脑脊髓炎大鼠的发病率,改善其临床症状;脑和脊髓组织中,胶质纤维酸性蛋白表达增高(P<0.05),γ-干扰素水平降低和白介素-10水平升高(P<0.05或<0.01)。结论胍丁胺能促进胶质纤维酸性蛋白表达,调节实验性变态反应性脑脊髓炎中的Th1/Th2比例平衡,降低γ-干扰素,升高白介素-10。     

胍丁胺抑制小鼠吗啡戒断与其抑制一氧化氮合酶的关系(英文)

目的:观察胍丁胺抑制纳洛酮引起小鼠吗啡戒断跳跃与其抑制一氧化氮合酶(NOS)的关系,方法:用测定[~3H]胍氨酸浓度的方法确定NOS活性,结果:在体外胍丁胺底物竞争性抑制正常和吗啡依赖小鼠小脑、端脑和丘脑NOS活性,纳洛酮引起吗啡依赖小鼠戒断跳跃和小脑、端脑、丘脑NOS活性升高,用吗啡和胍丁胺共同处理小鼠显著抑制纳洛酮促使小鼠戒断跳跃和NOS活性升高的作用,咪唑克生抑制胍丁胺的此作用,结论:胍丁胺对纳洛酮引起戒断跳跃的抑制作用与其通过激活咪唑啉受体和底物竞争性抑制NOS活性相关。     

利用RNA干扰技术研究I1咪唑啉受体在阿片依赖中的作用

目的：我们和国外实验室先后研究发现胍丁胺对阿片依赖具有调节作用，其作用可能与I1咪唑啉受体（I1-imidazoline receptor，I1R）有关。但由于没有特异性咪唑啉受体拮抗剂且胍丁胺的作用靶点较多，到目前为止，I1R是否为胍丁胺抗阿片依赖的主要作用靶点尚不能完全确定。因此，本文旨在利用RNA干扰技术确定I1R是否介导胍丁按对阿片依赖的调节作用。方法：利用RNA干扰技术下调细胞内源性I1R的表达，     

Analgesic effect of agmatine and its enhancement on morphine analgesia in mice and rats

目的：观察胍丁胺镇痛和对吗啡镇痛的作用．方法：在小鼠热辐射甩尾,醋酸扭体,大鼠４％盐水实验中观察胍丁胺的镇痛作用;在小鼠和大鼠热辐射甩尾实验中观察其对吗啡和可乐定镇痛的作用．结果：胍丁胺不延长小鼠甩尾潜伏期,使小鼠醋酸扭体次数减少,完全抑制大鼠盐水扭体．在小鼠甩尾实验中,胍丁胺剂量依赖性地增强吗啡和可乐定的镇痛,使吗啡和可乐定的镇痛ＥＤ５０减小了７５％．胍丁胺的上述作用可被咪唑克生所对抗．结论：胍丁胺通过激动咪唑啉受体而具有较弱镇痛和加强吗啡及可乐定镇痛作用     

胍丁胺对先天嗜酒FH／Wjd大鼠饮酒行为的影响

目的：探讨胍丁胺对嗜酒FH／Wjd大鼠饮酒行为的影响。方法：利用FH／Wjd大鼠先天嗜酒的特点，采用双瓶（5％酒精和自来水）自由选择的方法，观察胍丁胺给药前后以及撤药后对FH／Wjd大鼠饮酒量、饮水量、总饮液量和酒精偏爱率的影响。结果：80mg／kg和160mg／kg胍丁胺皮下给药可明显抑制大鼠的饮酒量，与给药前（生理盐水对照）相比，饮酒量分别下降26．7％和34．7％。     

高效液相色谱法测定大鼠脑和NG108-15细胞内胍丁胺含量(英文)

目的　建立测定大鼠不同脑区和NG10 8 15细胞内源性胍丁胺含量的方法。方法　用高效液相色谱荧光检测法测定大鼠不同脑区 (包括皮层、海马、丘脑、纹状体和小脑 )及NG10 8 15细胞内胍丁胺含量。结果　正常大鼠不同脑区胍丁胺的含量范围为 0 .8～ 1.71μg·g- 1湿脑组织 ;NG10 8 15细胞内含量为 0 .0 4 4mg·g- 1蛋白。结论　此法适于常规测定动物脑组织及培养细胞内的胍丁胺含量。     

稳定同位素标记结合离子阱质谱鉴别大鼠尿中胍丁胺及其乙酰化代谢产物

目的：识别大鼠给予胍丁胺后尿中药物原形及其代谢产物，推测其可能的代谢途径。方法：采用同位素^2H标记药物，尿样经固相提取后利用液相色谱-电喷雾离子阱质谱进行分离检测，利用离子簇技术和离子阱MS^n技术对药物原形及其代谢产物进行识别。结果：在大鼠尿中检测到胍丁胺原形，并发现其乙酰化代谢产物，作者未见文献报道。结论：胍丁胺在大鼠尿中主要以原形和乙酰化产物2种途径排泄。     

咪唑啉类药物对星形胶质细胞白细胞介素-4分泌的作用

目的 观察咪唑啉类药物(咪唑克生,胍丁胺)调节大鼠星形胶质细胞IL-4分泌的影响.方法 10μg·mL-1脂多糖诱导培养后的星形胶质细胞,分为4组:对照组、咪唑克生组、胍丁胺组及地塞米松组.咪唑克生1 mmol·L-1;胍丁胺5 μmol·L-1;地塞米松1 μmol·L-1.于24 h收集上层培养液,用EILSA法测定4组的星形胶质细胞分泌IL-4水平.结果 用咪唑克生、胍丁胺、地塞米松处理后,IL-4分泌均增加.结论 咪唑克生、胍丁胺及地塞米松均促进星形胶质细胞Th2细胞因子分泌,使星形胶质细胞分泌的Th1/Th2细胞因子类型转换,起到免疫调节作用.     

胍丁胺抑制麻醉大鼠颈动脉窦压力反射(英文)

目的:观察胍丁胺对颈动脉窦压力感受器反射的影响。方法:利用灌流左颈动脉窦方法,观察胍丁胺对麻醉大鼠压力反射机能参数的影响。结果:(1)胍丁胺1,5,10mmol/L均使颈动脉窦压力反射机能曲线向右上方移位,曲线最大斜率和反射性平均动脉压下降幅度均减小,提示胍丁胺对压力感受器反射有抑制作用;(2)预先应用咪唑啉受体(IR)和肾上腺素能α_2受体(α_2-AR)拮抗剂咪唑克生(idazox-an,0.1mmol/L),则可完全阻断胍丁胺5mmol/L的效应。预先应用α_2受体拮抗剂育亨宾(yohimbine,15μmol/L),则可部分阻断其效应;(3)预先应用NOS抑制剂L-NAME(500μmol/L),对胍丁胺的抑制作用无影响。结论:胍丁胺对颈动脉窦压力反射有抑制作用,并由咪唑啉受体和α_2受体介导。     

胍丁胺阻断培养大鼠海马神经元电压门控性钙通道

目的:通过观察胍丁胺对大鼠海马神经元电压门控性离子通道的影响来探讨其作用机制。方法:使用膜片箝全细胞记录技术,采用压力注射给药的方法,在培养的新生大鼠海马神经元上观察胍丁胺对其电压门控性钠、钾、钙离子通道的作用。结果:胍丁胺(500 μmol/L)对钠、钾通道(快速失敏钾通道I_A和延迟整流钾通道I_K)没有显著的作用。胍丁胺能抑制钙电流,其抑制作用随浓度增加而加强。在胍丁胺浓度为0.1,0.5,1.5,10.0,50.0和100 μmol/L时,其对电压门控性钙电流的抑制率分别为(21±4)％,(35±6)％ ,(49±6)％,(67±4)％,(69±6)％,(86±8)％和(87±9)％,IC_(50)为1.2±0.4 μmol/L。双因素方差分析显示,细胞膜不同箝制电压水平和不同浓度胍丁胺对钙电流的抑制效应之间存在着明显的交互作用。结论:胍丁胺以浓度依赖性和电压依赖性方式,可逆性地抑制海马神经元电压门控性钙通道,对钙通道的阻断作用可能是胍丁胺产生生理和药理学作用的机制之一。     

胍丁胺-I1咪唑啉受体对μ阿片受体下调的影响及可能机制

目的:观察胍丁胺通过激活I1咪唑啉受体(I1R)对阿片预处理引起的μ阿片受体(MOR)下调的影响及可能的分子基础。方法:以CHO-μ和CHO-μ/IRAS(imidazoline receptor antisera-selected protein)细胞作为研究对象,用[3H]diprenorphine结合实验方法,确定胍丁胺-I1R作用系统对MOR下调的影响以及可能产生的分子基础。结果:在正常CHO-μ和CHO-μ/IRAS细胞中,DAMGO([D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin,1μmol·L-1)处理两细胞12h后均可出现MOR的下调,胍丁胺(1-100nmol·L-1)浓度依赖性地抑制CHO-μ/IRAS细胞中MOR的下调,而相同浓度胍丁胺在CHO-μ细胞中无此作用。胍丁胺这一作用能被I1R阻断剂依法克生(efaroxan,Efa)所阻断。DAMGO(1μmol·L-1)预处理两细胞30min后,MOR均发生内吞。胍丁胺(1nmol.L-1-1μmol·L-1)和DAMGO共同预处理两细胞30min,胍丁胺能浓度依赖性地抑制由DAMGO预处理引起的CHO-μ/IRAS细胞中MOR的内吞,而相同浓度胍丁胺对CHO-μ细胞中由DAMGO预处理引起的MOR的内吞无显著影响,且这一作用同样能被依法克生所阻断,提示胍丁胺通过激活I1R对DAMGO预处理引起的MOR内吞具有显著的抑制作用,这可能是胍丁胺-I1R作用系统抑制MOR下调的分子基础。结论:胍丁胺通过激活I1R抑制阿片激动剂诱导的MOR的内吞,进而进一步抑制MOR下调。