PD-1/PD-L1免疫抑制剂在非小细胞肺癌免疫治疗中的研究进展

摘 要：近年来免疫检查点领域研究进展迅速,众多新药相继出现,其中包括程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）单抗Pembrolizumab和Nivolumab,程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death protein ligand 1,PD-L1）单抗Atezolizumab。免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂给EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者带来更多的生存获益,正逐渐改变国内外EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的治疗模式。全文对PD-1/PD-L1为靶向的肿瘤免疫治疗在晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者治疗中的研究进展进行综述。     

晚期非小细胞肺癌PD-1/PD-L1单抗治疗临床转化现状

随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入,通过阻断程序性死亡因子1（programmed cell death 1,PD-1）及其配体l （PD-1 ligand,PD-L1）构成的 PD-1/PD-L1 通路,证实了 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期非小细胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）患者生存的相关性,以及PD-L1作为疗效预测标志物的价值。在NSCLC的局部晚期维持治疗、二线治疗及部分一线治 疗的临床试验中,PD-1/PD-L1抑制剂治疗均获得了较好的治疗效果;PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗、联合细胞因子与其他免疫 抑制剂及联合细胞外调节蛋白激酶(extracel lular regulated protein kinase,ERK)通路靶向治疗也有一定获益。本文就PD-1/PD-L1 抑制剂用于NSCLC治疗现状及其影响因素作一综述。     

PET/CT预测非小细胞肺癌PD-1/PD-L1表达及免疫治疗评估中的价值

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的80%～90%,其预后较差,传统治疗方法如手术切除、放化疗对于晚期患者疗效有限。免疫治疗作为一种新兴靶向治疗手段,能有效提高晚期NSCLC患者的预后和生存期,但该治疗方法常仅在以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点阳性患者才能受益。而PET/CT作为一种全身显像方式,可以综合评价全身各处肿瘤的生物学信息。全文旨在对PET/CT预测肿瘤PD-1/PD-L1表达及评估免疫治疗预后方面的价值进行综述。     

PD-1/PD-L1抑制剂及其疗效预测标志物在非小细胞肺癌中的研究进展更新

程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂的发展为非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供了新的方向.然而,疗效预测标志物的尚未确定在很大程度上限制了其有效应用.本文对美国食品药品监督管理局(FDA)批准、尚处于试验阶段的PD-1/PD-L1抑制剂的相关临床试验进行了综述.事实上,目前仅有约20％的晚期NSCLC患者可以从PD-1/PD-L1抑制剂中获益.多数临床试验将患者的PD-L1表达水平作为疗效预测标志物,但其预测价值不尽相同,本文亦对其临床应用局限性的原因进行了讨论.随着肿瘤突变负荷、肿瘤免疫微环境等新兴标志物的出现,将其与PD-L1表达相结合,指导PD-1/PD-L1抑制剂有效的个体化应用正逐渐成为新的研究方向.     

非小细胞肺癌免疫治疗外周血生物标志物研究进展

目的 系统总结非小细胞肺癌免疫治疗领域外周血生物标志物研究进展,分析其未来的机遇与挑战。方法 以“non-small cell lung cancer、PD-1/PD-L1 inhibitors、blood、biomarkers”为英文关键词,以“非小细胞肺癌、PD-1/PD-L1抑制剂、外周血、生物标志物”为中文关键词,系统检索PubMed和中国知网数据库2012-06-01-2022-06-01相关文献。纳入标准：非小细胞肺癌治疗现状及非小细胞肺癌免疫治疗外周血生物标志物相关文献。排除标准：数据陈旧及可信度较低的文献。最终纳入60篇文献进行分析。结果 肿瘤相关外周血生物标志物如循环肿瘤DNA、外周血肿瘤突变负荷、循环肿瘤细胞、外周血microRNA与外泌体等,宿主相关外周血生物标志物如血细胞计数及衍生指标、T细胞受体库、血清炎症及免疫标志物等对非小细胞肺癌免疫治疗的疗效及预后均有一定预测作用,但限于各研究存在一定局限性,仍需进一步探讨。结论 非小细胞肺癌免疫治疗外周血生物标志物在临床应用上前景广阔,综合多项生物标志物并建立基于外周血生物标志物的预测模型是重要发展方向之一,未来需大量...     

非小细胞肺癌的联合免疫治疗现状

对于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的患者来说,化疗、放疗、靶向治疗及抗血管生成治疗虽然可以改善其预后,但经相关研究发现,NSCLC患者的5年生存率仍不尽人意。近年来以程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）抑制剂为代表免疫检查点抑制剂的出现为晚期NSCLC患者的治疗带来了新的希望。探索免疫检查点抑制剂联合化疗、抗血管生成药物、放疗的各项治疗策略是目前肿瘤界的热门话题,本文将对NSCLC联合免疫治疗的现状进行总结与讨论。     

肿瘤突变负荷对PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌临床疗效预测的Meta分析

目的 探讨肿瘤突变负荷(TMB)与PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)疗效的相关性.方法 系统检索PubMed、Embase和Cochrane Library、CNKI、中国生物医学数据库(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)和万方数据库,检索日期截...     

非小细胞肺癌免疫治疗预测标志物研究进展

摘 要：目前免疫检查点抑制剂在肺癌治疗方面取得了突破性进展,正在迅速的改变着肺癌的治疗模式。由于免疫治疗费用高昂,单药治疗的获益人群较低,且非筛选人群免疫治疗的获益率仅为20%,因此如何筛选出免疫治疗获益人群显得尤为重要。肿瘤通过PD-1/PD-L1通路发生免疫逃逸,在效应CD8+ T细胞进入肿瘤细胞周围过程中,产生大量IFNγ,可以诱导肿瘤细胞表面PD-L1上调,与效应T细胞表面的PD-1受体结合,从而降低效应T细胞的增殖,诱导其凋亡,引起细胞毒T细胞的耗竭,通过上调PD-L1的表达下调效应T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应,创造出适合自身生长的局部微环境,形成免疫逃逸,促进肿瘤细胞的生长。肿瘤突变负荷已被多个临床研究证实可作为一种免疫治疗预测标志物,其表达高低可能与吸烟具有一定的相关性。微卫星不稳定在肺癌中表达较低,是否可将其与肿瘤淋巴浸润联合作为预测免疫治疗的标志物有待证实。除此之外,T细胞受体多样性、主要组织相容性复合体1分子的表达均可能影响肿瘤新抗原的呈递和识别。DNA损伤修复基因的异常发生功能性突变,导致其他驱动基因缺失和插入性突变增加,这些移码突变导致新抗原和肿瘤突变负荷增加,与免疫检查点抑制剂的疗效相关。免疫治疗时代的开展推动了对免疫治疗预测标志物更加严格的要求,新的免疫预测标志物层出不穷,免疫时代赋予非小细胞肺癌免疫治疗的预测标志物更需要临床进一步证实。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗中晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析

目的:运用Meta分析方法系统评价PD-1/PD-L1抑制剂治疗中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。方法:检索CNKI、万方、Pubmed和Cochrane图书馆数据库,提取数据并进行核对,利用RevMan5.3软件的Cochrane偏倚风险工具,对随机对照试验进行风险评估,并应用该软件进行Meta分析。结果:共纳入7个随机对照试验,包括3 945例患者。Meta 分析结果显示:PD-1/PD-L1抑制剂在总生存期［HR=0.66,95%CI(0.61,0.72),P＜0.000 01］、无进展生存期［HR=0.72,95%CI(0.59,0.87),P=0.000 7］、总有效率［OR=1.91,95%CI(1.31,2.78),P=0.000 7］方面均高于化疗对照组;任何级别不良反应事件［OR=0.32,95%CI(0.25,0.40),P＜0.000 01］和3、4、5级不良反应事件［OR=0.23,95%CI(0.13,0.43),P＜0.000 01］低于化疗对照组。结论:在中晚期NSCLC的治疗中,PD-1/PD-L1抑制剂的疗效以及安全性均优于化疗药物。     

以PD-1/PD-L1为靶点的肺癌免疫治疗临床研究进展

免疫检查点的研究在近几年实现突破性进展,PD-1/PD-L1信号通路与免疫逃逸机制密切相关,针对阻断PD-1/PD-L1 通路免疫检查点的治疗在肺癌中取得明显效果。从Checkmate-017、Checkmate-057研究到KEYNOTE-010研究和OAK研究,逐 步奠定了PD1/PD-L1抑制剂作为化疗失败晚期NSCLC的标准治疗的地位;PD-1/PD-L1抑制剂可联合其他治疗方式,包括放疗、 化疗、靶向治疗以及其他免疫治疗等方式,在肺癌综合治疗中起到协同作用,从而提高了疗效。免疫检查点抑制剂带来了肺癌治 疗模式的改变,也对肿瘤疗效评价模式、治疗相关不良反应的处理带来挑战。另外,免疫检查点抑制剂的研发也有力地推动了精 准医疗的进展。     

PD-1/PD-L1抑制剂与化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效的Meta分析

目的:本文旨在系统评价PD-1/PD-L1抑制剂对比化疗治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的有效性和安全性,采用Meta分析方法.方法:计算机检索Cochrane Library、PubMed、EM-Base、CNKI、万方数据库、VIP数据库,两名评价者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对,运用Co-chrane量表评价纳入文献的方法学质量同质研究采用RevMan 5.3软件进行Meta分析.结果:共纳入5个随机对照试验,包括3042例病例.Meta分析结果显示:PD-1/PD-L1抑制剂相比较于对照组在总有效率[OR=1.58,95%CI(1.27,1.97),P<0.0001]、总生存期[HR=0.68,95%CI(0.62,0.75),P<0.00001]、无进展生存期[HR=0.79,95%CI(0.72,0.86),P<0.00001]高于对照组.在亚组分析中,PD-1/PD-L1抑制剂相比较于对照组在EGFR突变型的肺癌[HR=0.91,95%CI(0.76,1.11),P=0.35]中无明显差异,在EGFR野生型的肺癌[HR=0.67,95%CI(0.60,0.76),P<0.00001]中有差异.任何级别不良反应事件[OR=0.32,95%CI(0.27,0.39),P<0.00001]和3、4、5级不良反应事件[OR=0.18,95%CI(0.11,0.30),P<0.00001]低于对照组.结论:PD-1/PD-L1抑制剂方案治疗晚期NSCLC患者的疗效高于以多西他赛为主的化疗方案,且安全性优于后者.     

PD-1/PD-L1抑制剂在前列腺癌免疫治疗中的研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PCa）发病率呈逐年上升趋势,前列腺癌免疫治疗已成为继外科、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。作为当今肿瘤免疫治疗领域最具有研究前景的免疫检查点抑制剂中的程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand1,PD-L1）抑制剂,通过阻断PD-1与其配体PD-L1结合,从而终止T细胞的负性调控信号,使T细胞的活性恢复,进而逆转肿瘤免疫逃逸机制,恢复自身免疫应答,最后起到抑制和杀伤肿瘤的作用。本文就目前应用于前列腺癌临床试验的PD-1/PD-L1抑制剂的现况和临床疗效研究进展进行综述。      

PD-1/PD-L1抗体与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌安全性Meta分析

目的 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的病理类型,目前免疫疗法是其研究热点.本研究对程序细胞死亡蛋白-1 (programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抗体与多西他赛在晚期NSCLC二线以上治疗中的安全性进行比较.方法 计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库截止到2016 05,公开发表的PD-1/PD-L1抗体与多西他赛在晚期非小细胞肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期病例对照临床试验文献,通过文献筛选,提取数据,采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析.应用STATA 12.0对发表偏倚进行分析.结果 PD-1/PD-L1抗体组与多西他赛组相比,1～4级的总不良反应、粒细胞减少、贫血、恶心、疲乏反应较低,其中总不良反应的合并相对危险度(risk ratio,RR)和95％置信区间(confidence in terval,95％CI)为0.78(0.74～0.81),粒细胞减少为0.02(0.01～0.05),贫血为0.21(0.12～0.35),恶心为0.54(0.44～0.65),疲乏为0.56(0.47～0.65).但免疫相关不良反应如皮疹、肺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的风险较高,皮疹RR(95％CI)为2.01(1.14～3.51),肺炎为3.19(1.9～5.34),甲状腺功能亢进为5.1(2.23～11.68),甲状腺功能减退为23.36(8.04～67.90).结论 在晚期非小细胞肺二线以上治疗中,PD1/PD-L抗体组的不良反应包括粒细胞减少等发生风险明显低于多西他赛组;而免疫相关不良反应发生风险高.     

小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展

小细胞肺癌（smallcell lung cancer ,SCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤,约占全部肺癌的15% ,其具有侵袭性高、增殖快、早期广泛转移的生物学特点。虽然对化疗和放疗高度敏感、初治缓解率高,但极易耐药和复发,迫切需要新的治疗策略以提高疗效、延长生存期。SCLC发生发展和化疗耐药涉及众多细胞学和分子生物学异常改变,随着对SCLC生物学行为理解的加深以及分析检测技术的不断发展,免疫治疗可能突破治疗瓶颈、为SCLC治疗开辟新的途径。本文将对小细胞肺癌的免疫治疗临床研究做一综述。      

PD-1/PD-L1通路抑制剂治疗进展期胃癌的研究进展

胃癌是危害人类健康的恶性肿瘤之一,对于早期胃癌而言,手术联合化疗效果显著,而对于进展期胃癌,其效果并不理想.程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体-1(prorammed cell death ligand 1,PD-L1)通路的发现为进展期胃癌患者的治疗提供...     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物研究进展

近年来,免疫靶向治疗成为针对肿瘤微环境干预治疗异军突起的新领域。免疫检查点筛选及免疫检查点抑制剂转化性研究方兴未艾,也逐渐挑战非小细胞肺癌传统治疗。但在泛瘤种、未加选择人群中,仅仅约1/5左右患者可从免疫检查点抑制剂获益。因此,如何筛选免疫检查点抑制剂疗效预测相关标志物,成为当前关注焦点。本文针对预测相关标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定、驱动基因状态、DNA损伤修复相关基因突变情况等与免疫检查点抑制剂疗效相关研究进展进行梳理,并结合当前存在的问题提出未来可能的探索方向。     

PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌治疗中的研究进展

近年来,随着人们对肿瘤免疫生物学认识的不断深入,针对免疫检查点抑制的系统免疫疗法在尿路上皮癌领域得到了广泛的探索和临床应用。程序性细胞死亡受体1(programmed death 1,PD-1)及其配体(programmed death ligand 1,PD-L1)是机体免疫活性的重要负性调节因子,可防止正常组织和自身免疫功能的破坏。迄今为止,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准了可阻断PD-1(Pembrolizumab和Nivolumab)或PD-L1(Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab)的五种免疫检查点抑制剂,根据在相关临床试验中观察到的持久的治疗反应和可控的安全性,用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线或二线治疗。本文就PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌中的研究进展作一综述。