后发性白内障的表观遗传学研究进展

后发性白内障(posterior capsular opacification,PCO)是白内障手术后最常见并发症,其分子机制与基因的特异性表达相关。表观遗传学是不改变DNA序列而实现基因选择性表达和调控可遗传修饰的过程,其主要模式包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节等。体内及体外实验研究发现DNA甲基化抑制剂、组蛋白乙酰化抑制剂以及非编码RNA参与调控PCO发生发展中表型的变化并影响其进程。     

白内障表观遗传学研究的现状及进展

白内障是全球最常见的致盲眼病,其发病机制仍不清楚。表观遗传学研究的出现阐述了白内障可能的发病机制,推动了白内障基础研究的进展,已成为生物医学研究的热点。目前表观遗传学调节主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。近年来表观遗传学研究发现,白内障是由表观遗传学与基因改变共同引起,一些晶状体蛋白及氧化     

表观遗传学在眼科的研究进展

表观遗传学（epigenetics）是指DNA序列不发生变化但基因表达的水平和功能发生了可遗传的改变,主要包括DNA甲基化、组蛋白共价修饰、非编码RNA调控、基因印记等.这种调控机制的基因型未变而表型改变,并在细胞的分裂、增生及之后的发育过程中均能稳定地传递下去,并可引起相应的病理生理变化.本文重点讨论DNA甲基化和组蛋白质修饰、非编码RNA调控,并就其在眼球发育、眼科疾病的发病和潜在的治疗机制研究进展进行综述.     

表观遗传学简介

最近几年,表观遗传学已经成为生物医学研究的热点。表观遗传学是指表观遗传学改变（DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs如miRNAs）对表观基因组基因表达的调节,这种调节不依赖基因序列的改变且可遗传。表观遗传学因素如DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA是对环境刺激因素变化的反映,这些表观遗传学因素相互作用以调节基因表达,控制细胞表型,所有这些表观遗传学因素都是维持机体内环境稳定所必需的,有助于正常生理功能的发挥,但表观遗传学异常也是很多疾病发生的原因。除此之外,表观遗传学药物已经应用于临床试验特别是癌症的治疗。因此了解表观遗传学机制在人类疾病发生中的作用和表观遗传学调节剂对疾病治疗的价值将会迎来生物医学研究的表观遗传学时代。     

表观遗传学:生物医学研究和眼科研究的新时代

表观遗传学研究已成为生物医学领域的研究热点.越来越多的关于人类疾病发生机制的研究表明,疾病的发生不仅受到遗传因素的影响,也受环境因素的影响,因此表观遗传学因素在各种疾病的发生和发展中发挥很大的作用,眼科疾病的发生也与表观遗传因素有关.迄今为止在表观基因组研究上所取得的进展进一步明确了表观遗传因子在生物发育、炎症、衰老、免疫、新生血管形成、肿瘤以及干细胞生物学等许多复杂的病理生理过程中所扮演的角色.眼科医师应该深入研究表观遗传学三大机制的研究进展及其在各类疾病,尤其是眼科疾病中起到的作用,跟踪近年来应用表观遗传学方法和手段在眼病治疗中取得的进展,明确目前表观遗传学研究发展中面临的主要挑战,关注表观遗传学在眼科研究领域的研究前景.     

葡萄膜黑色素瘤的表观遗传学研究进展

表观遗传学指不改变DNA排列次序而改变基因或染色体最终表型的现象,其异常表现在肿瘤的发生发展中起着重要作用.葡萄膜黑色素瘤是成年人眼病患者中最常见的原发眼内恶性肿瘤,从表观遗传学的角度研究其病因和发病机制是目前一个新的研究方向.研究发现DNA的甲基化、组蛋白修饰和微小RNA的异常表达可能与葡萄膜黑色素瘤的发生相关联,这些发现可能为葡萄膜黑色素瘤的早期诊断、治疗和预后预测提供新的可能性.     

甲状腺相关性眼病表观遗传学的研究进展

甲状腺相关性眼病(TAO)的发生与发展及其表观遗传的关系密切。其中,TAO的发生与脱氧核糖核酸甲基化所引起的差异基因表达、非编码核糖核酸(RNA)调控及微小RNA(miRNA)相关。miRNA-155和miRNA-146a通过参与免疫炎症及脂肪组织的增殖分化等参与TAO的病理过程;miRNA-21的表达与TAO的活动性及严重程度相关;miRNA-130a和miRNA-27在TAO眼眶成纤维细胞的成脂分化及脂肪组织增生中发挥着重要作用;miRNA-199a-3p和miRNA-199a-5p可增加患者眼眶脂肪组织的氧化应激和血管生成;TAO患者的miRNA-183和miRNA-96在外周血分化簇(CD)4+T细胞中表达升高,参与TAO病程的调节免疫;miRNA-29可通过抑制转化生长因子β1信号通路抑制细胞纤维化;miRNA-143可通过直接靶向胰岛素样生长因子-1受体,间接降低促甲状腺素受体和核苷酸结合寡聚域样受体热蛋白结构域相关蛋白3浓度,调节TAO的炎症反应。此外,长链非编码RNA、环状RNA、转运RNA衍生片段及组蛋白修饰的表观遗传调控亦与TAO的发病相关。     

视网膜神经节细胞相关的表观遗传学研究进展

表观遗传是一种基因表达和功能的改变而非DNA序列的改变,且具有可逆性、可遗传性的调节方式.目前,表观遗传机制的研究主要集中在DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑及非编码RNA等.尽管青光眼的病因十分复杂,但最终通路都是视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGC)进行性死亡和视神经纤维的丢失.研究表明,表观遗传通过上述机制对RGC的生长发育、凋亡及神经元再生进行调控,揭示了青光眼发病过程中RGC的表观遗传调控机制,可能为青光眼的治疗提供新思路.     

近视的表观遗传学研究

近视是全球范围内最常见的一类屈光不正,在过去几十年间,近视发病率逐年上升而发病年龄趋于提前,已成为重大的公共卫生问题。近视被认为是由遗传因素和环境因素以及基因-环境交互作用影响的多因素复杂疾病,尽管大量的实验研究对近视的发生发展机制进行了探索,但其确切病因及病理机制仍未阐明。表观遗传学作为目前生物医学研究的热点,加深了人们对近视发生发展机制的认识。本文就近年来近视表观遗传方面的研究进行综述。     

年龄相关性白内障患者外周血淋巴细胞DNA损伤的研究

背景年龄相关性白内障是常见的致盲眼病,其病因及发病机制仍是当前的研究热点。研究提示DNA损伤在年龄相关性白内障的发生及发展过程中起重要作用。目的研究外周血淋巴细胞DNA损伤与年龄相关性白内障发生的关系。方法采用横断面研究设计。纳入的年龄相关性白内障患者211例和正常对照组受试者147名均来自“江苏眼病研究：阜宁县2011年眼病流行病调查”人群,两组人群的年龄均为50～80岁,组间性别构成比及年龄均匹配。应用彗星试验检测外周血淋巴细胞尾部DNA含量及Olive尾距（OTM）,对两组间测量指标的差异进行比较。将年龄相关性白内障患者分为50～59岁、60～69岁和≥70岁组,对3个组间的外周血淋巴细胞DNA损伤情况进行比较。研究遵循赫尔辛基宣言,经南通大学附属医院伦理委员会批准,所有研究对象均签署知情同意书。采用SPSS17．0统计学软件,对两组人群检测指标的差异进行独立样本t检验,对不同年龄组间检测指标的差异比较采用单因素方差分析。结果彗星试验结果显示,正常对照组受试者外周血淋巴细胞无拖尾现象,而年龄相关性白内障患者的外周血淋巴细胞变大,可见拖尾现象。年龄相关性白内障组患者外周血淋巴细胞尾部DNA百分比和OTM值分别为（21．75±3．51）％和6．54±1．65,均明显高于正常对照组的（9．31±3．60）％和2．18±1．10,差异均有统计学意义（t=32．67,P=0．00;t=28．02,P=0．00）;50—59岁组外周血淋巴细胞尾部DNA含量和OTM值分别为（20．04±2．86）％和5．92±1．14,60～69岁组为（20．77±2．93）％和6．134-1．14,≥70岁组为（22．79±3．67）％和6．95±1．9l,3个组间差异均有统计学意义（F=11．78,P=0．00;F=7．94,P=0．00）。两两比较后发现50～59岁组与≥70岁组、60～69岁组与≥70岁组阃差异均有统计学意义（TailDNA％：q=2．75,P=0．00;q=2．02,P=0．00;OTM：g=1．03,P=0．02;q=0．82,P=0．00）。结论年龄相关性白内障的发生和发展可能与DNA损伤有关。     

表观遗传修饰对视网膜神经退行性疾病的调控作用研究进展

视网膜神经退行性疾病是由多种致病因素引起的视网膜各级神经元变性死亡,功能减弱或丧失的一类疾病,是导致视力下降和失明的最常见原因,目前尚无治愈方法。近年来,越来越多的研究表明,表观遗传修饰可在不改变DNA序列的前提下,通过DNA甲基化、RNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等形式调节视网膜神经元相关基因的表达来参与疾病的发生发展。干预基因组的表观遗传谱在疾病的治疗上表现出良好的前景。本文就表观遗传修饰在视网膜神经退行性疾病中的调控作用以及视网膜神经退行性疾病表观遗传疗法进行综述。     

Oxidative DNA damage in patients with cataract

Acta Ophthalmol. 2010: 88: 891–895

Abstract.

Purpose: This study examines the levels of oxidative damage in patients with cataract. Methods: Blood samples were collected from 60 patients with cataract and 60 age‐ and gender‐matched healthy individuals to measure 8‐hydroxy 2‐deoxyguanosine (8‐OHdG) and malondialdehyde (MDA) levels. Results: A significant difference was observed in leukocyte 8‐OHdG levels in patients with cataract in comparison with healthy persons (p < 0.001). Similarly, a significant difference was observed in plasma MDA levels in patients with cataract in comparison with healthy persons (p < 0.001). In addition, a significant correlation was found between levels of 8‐OHdG in leukocyte DNA and plasma MDA (r = 0.859, p < 0.001). Conclusion: This study measured the oxidative DNA damage by measuring the 8‐OHdG in the leukocyte DNA in patients with cataract. In addition, the level of MDA – a marker for lipid peroxidation – was measured to determine lipid peroxidation.     

非编码RNA与白内障发病关系的研究进展

白内障是我国乃至全世界首要致盲眼病,其发病机制仍未明确,也尚无有效药物治疗方式。非编码 RNA(non-coding RNA,ncRNA)是一类不具备蛋白编码功能的RNA。 已有研究证明ncRNA与人类疾病的发生发展密切相关,其中ncRNA与眼科疾病的研究也日益增多。本文主要就微小RNA、 长链非编码RNA和环状RNA在白内障中的研究进展进行总结,发现对微小RNA与白内障关系的研究较多,而长链非编码RNA和环状RNA在白内障发病机制中的研究近2年才逐渐开展,因此需要眼科医生进一步深入探究,从而为白内障的防治提供新思路与新方法。     

DNA修复基因的多态性以及DNA损伤与年龄相关性白内障的关系

目的 探讨DNA氧化损伤修复基因BLM、WRN、ERCC6以及OGG1的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)是否影响年龄相关性白内障(age-related cataract,ARC)的发生,并检测SNP是否会引起外周血淋巴细胞DNA损伤程度的改变.方法 从“江苏眼病研究”人群收集ARC患者789例及对照组531例.提取DNA分析BLM、OGG1、ERCC6及WRN基因18个SNP位点的基因型.同时应用彗星试验检测部分受试者外周血淋巴细胞的DNA损伤程度.结果 WRN-rs11574311与ARC、皮质型以及混合型ARC相关(P=0.003,OR=1.49;P=0.001,OR=1.68;P＜0.000 1,OR=2.08),BLMrs1063147与核型ARC相关(P=0.03,OR=1.31),WRN-rs2725383与皮质型ARC相关(P =0.01,OR=1.49),WRN-rs4733220以及WRN-rs2725338与混合型ARC相关(P=0.04,OR =0.74;P =0.003,OR =0.60).经过Bonferroni校正后,WRN-rs11574311仍与皮质型以及混合型ARC相关,WRN-rs2725338仍然与混合型ARC相关.SNP位点不同基因型的外周血淋巴细胞DNA损伤程度的差异无统计学意义.结论 WRN基因在ARC的发生发展过程中起重要作用,而且在不同亚型ARC中所起的作用也有所不同,说明不同亚型ARC可能具有特异性的危险因素以及致病机制.     

表观遗传学修饰对小胶质细胞功能调控的研究进展

小胶质细胞是存在于中枢神经系统及视网膜中的免疫细胞,对于所在的微环境稳态紊乱可发生表型改变并释放炎症介质。大量研究已证实,表观遗传学修饰可以对小胶质细胞的功能进行调控,从而影响疾病的进展。对小胶质细胞功能的表观遗传学修饰作进一步的了解,有望为中枢神经系统及视网膜疾病寻求新的治疗策略。本文针对在中枢神经系统及视网膜疾病中,表观遗传学修饰对小胶质细胞功能调控的研究进展进行综述。     

Epigenetics effect on pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy

Thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) is an autoimmune disease. Recent studies have found the aberrant epigenetics in TAO, including DNA methylation, non-coding RNAs, and histone modification. Many genes have an aberrant level of methylation in TAO. For example, higher levels are found in CD14, MBP, ANGLE1, LYAR and lower levels in DRD4 and BOLL. Non-coding RNAs are involved in the immune response (miR-146a, miR-155, miR-96, miR-183), fibrosis regulation (miR-146a, miR-21, miR-29), adipogenesis (miR-27) and are thought to play roles in TAO. MicroRNA is also related to the clinical activity score (miR-Let7d-5p) and may be a predictor of glucocorticoid therapy (miR-224-5p). The quantities of H4 in TAO are increased compared with euthyroid control subjects, and the role of histone modifications in Graves’ disease may lead to better understanding of its role in TAO. More studies are needed to explain the role of epigenetics in TAO and provide potential therapeutic strategies.     

Screening of methylation genes in age-related cataract

AIM: To analyze and screen the methylation status of whole-genome in age-related cataract samples. METHODS: Anterior lens capsule samples were collected from age-related cortical cataract patients over 50 years of age with LOCS III score of nuclear color ≥4 along with control subjects. DNAs were extracted and subjected to methylation microarray for the identification of methylated genes employing the high-throughput sequencing approach. RESULTS: Compared with the control group, 843 sites were found methylated, including 802 hypermethylation sites with 542 corresponding genes, 41 demethylation sites with 29 corresponding sites. COL4A1, GJA3, SIPA1L3 were confirmed by mass spectrometry, the results were consistent with high-throughput sequencing. CONCLUSION: DNA methylation microarrays is an efficient way for screening the aberrantly methylated genes. In this study, we are able to screen a few age-related cataract genes such as COL4A1, GJA3, and SIPA1L3 for their aberrant methylation patterns in cataract patients however further work is warranted to understand the significance of these findings.     

DNA修复基因在年龄相关性白内障患者晶状体皮质中表达的研究

目的　研究ＤＮＡ修复基因在年龄相关性白内障（ａｇｅ-ｒｅｌａｔｅｄｃａｔａｒａｃｔ,ＡＲＣ）患者晶状体皮质和正常对照晶状体皮质之间的表达差异。方法　使用ＴａｑＭａｎ人类ＤＮＡ修复基因表达芯片板检测年龄和性别匹配的３例ＡＲＣ患者和３例正常对照晶状体皮质组织中ＤＮＡ修复基因的表达。表达差异在１．５倍以上的基因使用实时荧光定量聚合酶链式反应（ｒｅａｌ-ｔｉｍｅＰＣＲ）进行验证（３０例ＡＲＣ患者和３０例正常对照）。数据使用ＳＰＳＳ１７．０软件进行分析,ＡＲＣ患者与正常对照间数据的比较采用独立样本ｔ检验。结果　ＴａｑＭａｎ人类ＤＮＡ修复基因表达芯片板检测显示:相对于正常对照晶状体皮质,在ＡＲＣ患者晶状体皮质中有７个ＤＮＡ修复基因（ＡＴＭ、ＥＲＣＣ６、ＰＯＬＡ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＱ、ＰＳＭＢ８、ＣＣＮＯ）表达下调１．５倍以上（０．３５±０．０７、０．２６±０．０９、０．４１±０．０７、０．３７±０．１４、０．３７±０．０７、０．１５±０．０５、０．５７±０．１３）,差异均有统计学意义（ｔ＝８．９８,Ｐ＝０．０１;ｔ＝４．７１,Ｐ＝０．０４;ｔ＝１０．４２,Ｐ＝０．０１;ｔ＝４．６５,Ｐ＝０．０４;ｔ＝８．９２,Ｐ＝０．０１;ｔ＝４．９４,Ｐ＝０．０４;ｔ＝７．６３,Ｐ＝０．０２）,４个基因（ＣＨＥＫ２、ＥＲＣＣ１、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＤＤ４５Ｇ）表达上调１．５倍以上（２．５８±０．２５、１．９５±０．０９、８．８２±０．７８、３．１８±０．８９）,差异均有统计学意义（ｔ＝１８．１８,Ｐ＝０．００;ｔ＝２０．９２,Ｐ＝０．０１;ｔ＝１９．５５,Ｐ＝０．０１;ｔ＝６．２０,Ｐ＝０．０２）。ｒｅａｌ-ｔｉｍｅＰＣＲ的验证结果与其一致。结论　ＡＲＣ患者晶状体皮质和正常对照晶状体皮质中部分ＤＮＡ修复基因的表达存在差异,这些表达有差异的基因可能在ＡＲＣ的形成和发展中起到一定作用。