食管鳞癌免疫治疗临床研究新进展

摘 要：目前,针对食管鳞状细胞癌免疫治疗的多项临床研究正在进行。全文综述了免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗等多种免疫治疗方法在食管鳞状细胞癌中的临床研究进展。目前免疫检查点抑制剂在食管鳞状细胞癌中取得了初步成效,肽段疫苗、过继性细胞免疫治疗也显示出治疗食管鳞状细胞癌的潜力,这些为改善晚期食管鳞状细胞癌患者生存带来新的希望。     

食管鳞状细胞癌免疫治疗的研究进展

局限期食管鳞状细胞癌的治疗推荐手术、放疗和化疗为主的综合治疗,晚期食管鳞癌则仍以化疗为主要手段,但多年来疗效一直徘徊不前,各种分子靶向药物治疗食管鳞癌的Ⅲ期临床研究亦多以失败告终。近年来,免疫治疗在食管鳞癌领域已显示出令人鼓舞的疗效和发展前景。本文综述了食管鳞癌免疫治疗的相关临床热点,包括肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法和免疫检查点抑制剂在食管鳞癌治疗中的研究进展。     

食管鳞癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物的研究进展

食管鳞癌是全球食管癌的主要病理类型,确诊时通常已为晚期,致死率高且预后差。新辅助治疗后手术切除是食管鳞癌的主要治疗方法。随着免疫治疗的兴起,以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫治疗能给食管鳞癌患者带来一定的生存获益。但食管鳞癌免疫治疗的有效率有限,寻找能够预测免疫治疗效果的生物标志物有助于筛选免疫治疗可能受益患者。本文结合当今免疫治疗及相关标志物的研究文献,对食管鳞癌ICIs治疗相关预测标志物的研究进展作一综述,希望能为食管鳞癌的精准治疗和预后判断提供帮助。     

肺鳞癌的免疫治疗进展

近几年来,肺鳞癌在化疗及靶向治疗上的进展不够显著,但免疫治疗却在肺鳞癌的治疗上取得了突破性的进展。免疫治疗通过免疫系统来清除肿瘤细胞,主要分为免疫检查点抑制剂及治疗性疫苗。免疫检查点抑制剂,包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）抗体与抗程序性死亡受体-1（programmed death receptor 1, PD-1）抗体等多种药物已进行了肺鳞癌的II期、III期临床试验,并取得了一定成果。免疫治疗将成为肺鳞癌治疗的一种重要手段。     

胰腺癌免疫治疗的现状及前景CSCD

胰腺癌(胰腺导管腺癌)是一种恶性程度较高,诊断和治疗都较困难的消化系统恶性肿瘤。近年来,肿瘤免疫治疗在多种肿瘤中如黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和肾癌等均取得了令人振奋的治疗效果,但是胰腺癌的免疫治疗策略尚在不断探索中。目前针对胰腺癌独特的肿瘤微环境设计了多种免疫治疗策略,包括强化/提高自身免疫反应(免疫调节剂、单克隆抗体、肿瘤疫苗和细胞治疗)以及抑制肿瘤免疫逃逸(免疫检查点抑制剂和肿瘤微环境)等。本文就胰腺癌免疫治疗的研究进展进行综述,着重探讨PD-1/PD-L1抑制剂在胰腺癌中的应用,并分析免疫治疗联合其他方式治疗胰腺癌的前景。     

多肽药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展

免疫治疗是当前最受关注的肿瘤治疗方式之一,免疫检查点抑制剂、细胞治疗和肿瘤疫苗等免疫治疗手段,在临床上取得了重要进展。近年来,除了以单抗药物为代表的免疫检查点抑制剂以外,多肽药物也逐渐受到关注。本文着重总结多肽药物在免疫检查点抑制剂方面的研究进展及应用,包括单靶点多肽阻断剂、双功能多肽阻断剂、自组装多肽,以及免疫检查点多肽在肿瘤诊断中的应用等,并对多肽药物目前面临的瓶颈问题提出思考,为多肽药物在肿瘤免疫治疗中的应用提供新的思路。     

晚期肺鳞癌靶向及免疫治疗进展

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中,肺鳞癌（squamous-cell lung cancer,SQCLC）为一种常见的病理类型。近年来,许多学者针对肺鳞癌的靶向药物与免疫制剂进行大量的科学研究及临床试验,EGFR单克隆抗体、VEGFR的单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等多种药物已在临床试验中取得了一定成果。本文对晚期肺鳞癌的分子靶向治疗及免疫治疗进行系统性的阐述,通过分析其在提高患者生存率、改善生存质量等方面取得的实质性研究成果,探讨目前临床上晚期肺鳞癌的靶向及免疫治疗进展及未来发展方向。     

肿瘤免疫治疗离精准医疗道路还有多远

肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗提供了新途径，给肿瘤患者带来了新的希望。多种免疫检查点抑制剂在各种肿瘤临床试验中大放异彩，但免疫治疗在取得疗效的同时，也显示出了不良反应、假进展、超进展等现象。因此，需要肿瘤标志物帮助肿瘤免疫治疗实现高效低毒，走上精准医疗之路。本文针对免疫检查点抑制剂相关肿瘤标志物作一概述。     

肿瘤免疫治疗的耐药机制

[摘要] 近年来,免疫治疗在肿瘤治疗中取得了突破性的进展,为晚期肿瘤患者带来生存获益。在免疫治疗的应用中,部分患者可以获得显著的疗效,仍有部分患者在疾病缓解的一段时间后出现疾病进展,提示存在免疫耐药。本文主要从原发性耐药及获得性耐药两方面对肿瘤免疫治疗的耐药机制进行综述,同时分析了目前应用较为广泛的两种免疫治疗方法：免疫检查点抑制剂及CAR-T 细胞治疗,为克服耐药取得更好疗效提供参考。     

免疫检查点在头颈肿瘤中的研究进展

免疫检查点是指对于免疫系统进行负性调节的一组因子,与肿瘤的免疫逃逸机制密切相关,免疫检查点抑制剂已成为肿瘤免疫治疗的新策略。头颈肿瘤是当今世界第八大常见恶性肿瘤,约90%为鳞状细胞癌,致死率逐年递增,头颈鳞癌免疫检查点及其抑制剂受到广泛关注并开始被深入研究。近期免疫检查点PD1-PDL1抑制剂已被批准用于治疗晚期头颈鳞癌,同时其他免疫检查点的针对性研究也日益增多,如B7蛋白家族其他成员、CTLA-4、LAG-3等。针对这些免疫检查点的临床试验以及药物开发也在同时进行。这预示着免疫检查点靶向治疗已经成为临床上解决头颈部肿瘤的新趋势,然而当前缺乏对于头颈部肿瘤免疫检查点治疗的概括与总结,因此本文结合当前最新的文献与报道对于头颈部肿瘤的免疫检查点及其相关临床治疗进行了探讨与研究。     

食管鳞癌组织中LncRNA SNHG7的表达水平及与患者预后的关系

目的:检测食管鳞癌肿瘤组织中长链非编码核仁小RNA宿主基因7（LncRNA SNHG7）表达水平,并探究其与食管鳞癌患者预后的关系。方法:选取2011年6月至2014年9月本院收治的食管鳞癌患者52例,采用实时定量PCR（qRT-PCR）法检测食管鳞癌肿瘤组织及癌旁组织中LncRNA SNHG7表达水平。结果:食管鳞癌肿瘤组织LncRNA SNHG7表达水平显著高于癌旁组织（P<0.05）;LncRNA SNHG7表达水平与患者临床分期、肿瘤分化程度、肿瘤体积、淋巴结转移有关（P<0.05）,与患者性别、年龄、肿瘤浸润深度无关（P>0.05）;LncRNA SNHG7高表达者术后生存率显著低于LncRNA SNHG7低表达者（P<0.05）;LncRNA SNHG7表达和肿瘤TNM分期是影响患者预后的独立危险因素。结论:LncRNA SNHG7在食管鳞癌肿瘤组织中高表达,是食管鳞癌术后不良预后的生物指标。     

CDK12基因在恶性肿瘤中的研究进展

CDK12属于转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases,CDKs）,在转录调控、mRNA剪接、DNA损伤修复、细胞生长和分化、调控表观遗传修饰、维持基因组稳定等多种细胞进程中发挥重要作用。目前已在多种实体瘤中检测到CDK12基因的体细胞变异,如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、食管癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈鳞状细胞癌等。近期研究表明CDK12发生突变或缺失会引起恶性肿瘤患者对PARP抑制剂、铂类化疗药物以及免疫治疗敏感,因此有望成为肿瘤治疗的新靶点。     

miR-769对食管鳞癌细胞增殖、侵袭和迁移能力及紫杉醇耐药性的影响

目的:探讨hsa-miR-769（miR-769）在食管鳞癌组织中的表达及其对癌细胞增殖、侵袭和迁移能力及紫杉醇耐药性的影响。方法:通过生物信息学技术挖掘,我们对肿瘤相关的hsa-miR-769（miR-769）的表达进行了深入研究,进而进行临床样本的验证,并通过细胞生物学和分子生物学研究对其作用机制进行了进一步探索。结果:公共数据库的挖掘结果显示miR-769在食管癌组织中表达异常升高,且在临床样本中我们观察到了相同的升高异常,通过细胞实验和分子生物学实验,我们发现miR-769调控肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力,同时引起肿瘤细胞的上皮间质转化过程发生改变,后续的研究中,我们成功构建了紫杉醇耐药的食管鳞癌细胞系,并发现miR-769在食管鳞癌对于紫杉醇的获得性耐药中起到了重要作用。结论:miR-769影响食管鳞癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力及对紫杉醇的耐药性,本研究旨在探索食管鳞癌发生发展的机制,并为食管鳞癌靶向治疗提供了新的潜在靶点。     

CAC1在食管鳞癌组织中的表达及临床意义

目的:探讨CAC1在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组化方法检测CAC1在食管鳞癌组织、癌旁组织及正常食管黏膜组织中的表达水平,对CAC1在食管鳞癌组织中的表达情况与肿瘤临床病理学特征相关性进行分析,对CAC1在食管鳞癌组织中的表达情况与增殖相关指标Ki67的表达情况进行分析。结果:CAC1在食管鳞癌组织中的表达水平显著高于其在癌旁组织及正常食管黏膜组织中的表达水平（P<0.05),CAC1表达水平与食管鳞癌的TNM分期及肿瘤分化程度显著相关（P<0.05),与食管鳞癌的发病年龄、性别及是否存在淋巴结转移无显著相关性（P>0.05),CAC1表达水平与增殖相关指标Ki67有显著相关性（P<0.05)。结论:CAC1表达与食管癌的恶性生物学特性相关,可能成为预测食管癌患者预后的指标和潜在的治疗靶点。     

人食管鳞状细胞癌中miR-424的差异表达及生物信息学分析

目的:探讨hsa-miR-424（miR-424）在人食管鳞状细胞癌发生发展机制中的作用,并对其生物学特征及功能进行预测总结分析,为最终研究miR-424的功能提供有利的线索。方法:通过实时荧光定量PCR方法,检测食管鳞状细胞癌患者石蜡标本和癌旁组织,以及人食管鳞状细胞癌细胞株kyse520、kyse410和正常人食管上皮细胞系Het-1A中miR-424相对表达水平。应用MIRDB、miRanda、Target Scan三种在线工具预测miR-424的靶基因,取三者预测结果的交集,并结合DIANALAB-TarBase7.0数据库和miRTarBase数据库两个已经实验证实的基因数据库,确定miR-424的靶基因范围。最后通过使用在线数据库metascape对has-miR-424预测的靶基因集合进行基于GO、KEGG数据库的功能注释分类和通路富集分析。结果:miR-424在食管癌细胞系kyse520和kyse410中的表达显著高于正常食管上皮细胞系Het-1A的表达（P＜0.01）。与对应的癌旁组织相比较,鳞癌组织中miR-424的表达均显著增高,其中,约77.8%(56/72)的患者癌组织中miR-424的表达较癌旁组织上调了超过50%。miR-424在物种进化上具有高度保守性,其靶基因功能主要集中在调控细胞生长、增殖和正负向调控细胞凋亡;参与蛋白质脱磷酸和泛素化,组蛋白修饰和甲基化,DNA损伤修复等生物学过程（P＜0.01）。主要参与的信号通路有p53信号通路、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路和酪氨酸激酶信号通路（P＜0.01）。结论:miR-424在食管鳞状细胞癌中是高表达状态,提示miR-424可以作为癌症促进子参与食管癌的发生发展。     

人食管鳞状细胞癌组织中GRP78的表达及其与肿瘤生物学行为的关系

目的：探讨葡萄糖调节蛋白78（glucoseregulated proteins 78,GRP78）在食管鳞状细胞癌组织及正常鳞状上皮组织中的表达情况,并分析其与临床病理特征的关系。方法: 取自2007年10月至2008年11月在山东大学附属济南中心医院胸外科手术切除的新鲜食管鳞状细胞癌标本59例及距癌组织5 cm以上的手术远端切缘的正常食管鳞状上皮组织20例,RTPCR检测GRP78 mRNA的表达,应用Western blotting检测GRP78蛋白的表达,并从mRNA和蛋白水平分析GRP78的表达与患者性别、肿瘤长度、浸润深度、分化程度、病理分期及淋巴转移等临床病理特征之间的关系。结果：食管鳞状细胞癌组织中GRP78的表达在mRNA和蛋白水平均明显高于食管正常鳞状上皮组织（均P<0.01）。GRP78在食管鳞状细胞癌组织中的高表达与食管鳞状细胞癌的浸润深度（P<0.05或P<0.01）、分化程度（P<0.05或P<0.01）、病理分期（pTMN, P<0.01）及淋巴转移密切相关（P<0.01）,而与患者性别及肿瘤长径无关（P>0.05）。结论: GRP78参与了人类食管鳞状细胞癌的发生、发展,表达水平随着食管鳞状细胞癌组织恶性程度的增高而增高,其可作为衡量食管鳞状细胞癌恶性程度的一种有潜在价值的分子标志物。     

联合应用抗CK及EpCAM抗体检测食管癌外周血循环肿瘤细胞

目的:探讨联合应用抗细胞角蛋白抗体（cytokeratin,CK）及抗上皮特异性黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)免疫磁珠富集循环肿瘤细胞（circulating tumor cells,CTCs）的方法,用于提高食管癌患者外周血循环肿瘤细胞检测率。方法:将不同数量的食管癌细胞系（KYSE-170、KYSE-180、EC0156）分别与健康志愿者外周血混合后,比较单独使用抗体磁珠及联合使用双抗免疫磁珠时肿瘤细胞的检出率;并应用优化的方法对20例食管癌患者外周血中的CTCs进行富集鉴定。结果:联合应用抗CK和EpCAM抗体用于富集外周血中CTCs的方法能够提高肿瘤细胞的检出率,其差异具有统计学意义（P<0.05）;应用优化的方法富集食管癌外周血中的CTCs检出率为75%。结论:联合应用抗CK和EpCAM抗体的免疫磁珠检测体系能够用于检测食管癌外周血中的CTCs,对指导患者的个体化治疗有较高的临床意义。     

Ki-67、TOPOⅡα在食管鳞状细胞癌组织中的表达及意义

目的:探讨Ki-67、TOPOⅡα在食管鳞状细胞癌组织中的表达及临床意义。方法:收集我院食管鳞状细胞癌组织标本60例,采用免疫组织化学法检测Ki-67、TOPOⅡα在食管鳞状细胞癌组织中的表达情况。结果:食管鳞状细胞癌组织中Ki-67表达的阳性率为86.7%（52/60）,Ki-67阳性表达与组织学分级、浸润深度、淋巴结转移、脉管侵犯及临床分期相关,差异具有统计学意义（P＜0.05）。食管鳞状细胞癌组织中TOPOⅡα表达的阳性率为83.3%（50/60）,TOPOⅡα 阳性表达与淋巴结转移、脉管侵犯、临床分期相关,差异具有统计学意义（P＜0.05）。Ki-67与TOPOⅡα共表达与组织学分级、淋巴结转移、脉管侵犯、临床分期相关（P＜0.05）。Spearman 相关分析显示Ki-67 和TOPOⅡα 两者在食管鳞状细胞癌组织中的表达呈正相关（r=0.351,P=0.006）。结论:Ki-67和TOPOⅡα 与食管鳞状细胞癌的发生发展相关,可作为食管鳞状细胞癌预后的预测指标。