抗结核新药的临床应用:新希望与新挑战

<正>耐药结核病是我国乃至全球面临的重大公共卫生挑战^[1-2]。由于对一线抗结核药物治疗方案中的核心药物利福平和异烟肼耐药,耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)全球治疗成功率仅为54%;可见,开发新型抗结核药物对于提高耐药结核病患者的治疗转归具有重要价值^[2-3]。近年来,一系列新型抗结核药物的上市为耐药患者的临床治疗带来了新希望。如何科学合理应用抗结核新药,减少耐药发生,最大程度发挥其杀灭耐药结核分枝杆菌的作用成为其临床推广的关键因素。     

抗结核药物药代动力学/药效学的研究及进展

结核病治疗需要联合使用多种药物且治疗时间较长,迫切需要研发抗结核新药。抗结核新药的研发成果十分有限,对现有药物体内外的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)进行研究,优化抗结核药物的使用,对提高疗效,减少耐药结核病的发生至关重要。作者主要对PK/PD研究方法及抗结核药物PK/PD特点进行综述,为临床优化抗结核药物治疗方案提供参考。     

抗结核药物组合药效筛选研究进展

结核病至今仍是一个深受全球关注的健康问题。由于抗结核治疗需要组合用药,临床迫切需要开发有效的药物组合方案以提高治疗效果及缩短疗程。最佳药物组合方案的确定首先要经体外筛选,再通过体内实验进行验证。笔者就近年来抗结核药物组合及体内外筛选方法进行综述,以期为结核病的临床治疗提供快速有效的药物组合方案。     

抗结核药物基因组学研究进展

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的传染性疾病,主要依靠化学药物进行治疗。抗结核药物基因组学主要关注药物基因组学在抗结核治疗中的应用。抗结核药物基因组学领域研究的深入开展有助于为结核病的个体化治疗铺平道路。本综述主要介绍了目前国内外在抗结核药物基因组学领域包括人类基因组学的研究方法、药物基因组学与抗结核药物代谢、药物基因组学与抗结核药物致肝损伤,以及药物基因组学与结核分枝杆菌耐药的研究进展,并对抗结核药物基因组学面临的挑战进行了探讨。     

抗结核药品对肠道菌群的改变及其对机体的影响

肠道菌群的结构和代谢产物与人体互相作用,维持肠道屏障稳态,促进全身营养代谢与免疫平衡,参与多种系统及组织、器官的病理生理过程,在结核感染、发病、治疗及转归过程中发挥重要作用,但是抗结核药品对肠道菌群的影响研究刚刚起步。作者综述肠道菌群在肠道屏障稳态中的作用,进而梳理和总结抗结核药品对肠道菌群影响的研究成果,并最终扩展至相关临床问题,讨论肠道菌群改变对机体的广泛影响。     

抗结核药物研究新进展

自20世纪60年代利福平（RFP）问世以来，40余年时间里，新的抗结核药物研制和开发被严重忽视，能够杀灭和抑制结核分枝杆菌生长的新药很少。20世纪90年代以来，全球结核病的全面回潮、耐多药结核病（MDR．TB）的急剧增多使得人们对防治结核病的新药研究重新予以关注。本文就其最新研究进展介绍如下。     

卷曲霉素不同给药途径的急性毒性及其抗结核药效学的实验研究

目的：比较硫酸卷曲霉素静脉注射和皮下注射两种给药途径对小鼠的急性毒性及其对小鼠实验性结核病的疗效。方法：用Ｂｉｓｓ法测定该药对小鼠的半数动物致死量（ＬＤ５０）并以半数动物存活时间（ＳＴ５０）为指标比较疗效，结果：硫酸卷曲霉素波下注射的ＬＤ５０为９８７．４（８６７．８～１１４０．６）ｍｇ／ｋｇ（碱基）静脉注射的ＬＤ５０为１４３．３（１２６．０～１６２．９）ｍｍ／ｋｇ（碱基）；对小鼠实验性结核病的治疗     

甲磺酸左氧氟沙星抗结核作用的药效学研究

目的 观察我国研制的甲磺酸左氧氟沙星在体内体外的抗结核活性，并与国外同类产品及其消旋体氧氟沙星进行了比较。方法 采用试管二倍稀释法测定试验药的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度，以半数动物存活时间为指标比较药物的疗效。     

抗结核新药早期杀菌活性研究方法专家共识

结核病疫情依然严峻,迫切需要抗结核新药。新药临床试验是新药研发的最重要阶段,早期杀菌活性(early bactericidal activity,EBA)研究是新型抗结核药物首次用于结核病患者治疗时进行的临床研究,也是单个抗结核药物和新的联合方案临床评价的关键。为了规范开展以及更好地推进我国抗结核新药研发进程,首都医科大学附属北京胸科医院和《中国防痨杂志》编辑委员会共同组织结核病临床研究和基础研究领域的专家,经反复讨论,撰写了《抗结核新药早期杀菌活性研究方法专家共识》,就抗结核新药EBA的意义、设计、实施,以及影响因素等内容进行阐述。     

结核性脑膜炎临床治疗的研究进展

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是致残、致死率最高的结核病,临床发病率有逐渐升高趋势。近年来,对于TBM的治疗有较多进展,笔者对TBM的化学治疗、辅助治疗和并发症的治疗等领域相关研究进行综述,以期为TBM的临床治疗提供帮助。     

抗结核药物贝达喹啉与氯法齐明耐药的研究现状

耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)的出现对世界范围内结核病的控制构成了巨大威胁。由于缺乏有效的药物,MDR-TB患者的治疗成功率仅为59%,XDR-TB患者的治疗成功率不足50%。近年来,新型抗结核药物贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)、老药新用药物氯法齐明(clofazimine, Cfz)在MDR/RR-TB和XDR-TB患者中的应用可以明显改善患者的治疗结局。两种药物均通过损害分枝杆菌能量代谢来发挥作用,尽管存在交叉耐药,但在临床治疗中仍然被临床医生联合使用。因此,在临床应用过程中除了需要关注药物的不良反应外,也应关注Bdq和Cfz的耐药情况。笔者旨在总结Bdq和Cfz耐药相关机制,以及临床治疗中Bdq和Cfz耐药性的出现情况,讨论如何延缓Bdq和Cfz获得性耐药的增加和传播。     

结核病分子生物学检测技术研究进展

随着医学科学技术的不断发展,特别是精准诊疗时代的来临,分子生物学检测技术在结核病早期诊断辅助方面受到广泛重视和应用。分子生物学检测技术具有准确、高效、高通量等优点,为结核病的诊疗及疫情的防控带来了新曙光。本文中,笔者综合国内外学者研究成果,阐述了基于核酸扩增试验技术、核酸分子杂交技术、基因测序的结核病检测及药物敏感性分析技术和其他新型结核病检测技术的应用现状及其最新研究进展,以期为结核病的辅助诊断提供参考。     

脂阿拉伯甘露聚糖的结构功能及其在结核病诊断中的应用

结核病是由结核分枝杆菌复合群引发的人畜共患病,甘露糖帽修饰的脂阿拉伯甘露聚糖(mannose-capped-lipoarabinomannan,ManLAM)是结核分枝杆菌细胞壁上重要的成分,具有免疫调节作用,能够被固有细胞和适应性细胞所识别。作为结核病诊断的生物标记物,存在于体液的ManLAM具有较好的特异性,有区分...     

结核病领域研究进展(2020年度)

结核病是严重危害人类健康的传染性疾病之一,是全球单一传染病致死的十大死亡原因之一。2020年全球结核病研究领域学者做出了诸多努力,在结核病基础、诊断、治疗和预防等方面研究均有很多突破。这些突破给结核病防治科技工作者带来了很多的启发和思路,也为临床治疗带来了更多的希望,例如:结核分枝杆菌Sulfolipid-1的致咳机制研究带来了控制结核分枝杆菌传染的新思路;M72/AS01_E疫苗的良好保护效果让我们看到继卡介苗之后的新希望;Nix-TB的研究结果为复治或难治耐多药/广泛耐药结核病(MDR/XDR-TB)患者带来了新的曙光;mRNA标记物等新型诊断方法研究也在不断取得进步。为了提高全国结核病防治人员的诊疗能力,及时了解全球结核病研究在新技术、新方法、新理念和新药物研发上的突破,中国防痨协会组织专家对2019年10月至2020年10月于国际上发表的重要文献进行解读,以期为推动我国结核病领域研究工作做出贡献。     

风湿性疾病患者结核分枝杆菌潜伏感染激活机制的研究进展

风湿性疾病是一组自身免疫与炎症性疾病,其主要特征是免疫系统的紊乱。同时,随着各种免疫抑制剂、生物制剂在风湿性疾病中的应用,机体的免疫状态大大改变,从而使结核分枝杆菌潜伏感染激活的风险增加。为更好地了解风湿性疾病患者结核分枝杆菌潜伏感染激活的机制,以期进一步降低结核病的发生率和患者病亡率,笔者从结核感染的免疫反应机制、风湿性疾病患者结核分枝杆菌潜伏感染激活的机制、增加结核分枝杆菌潜伏感染激活风险的治疗药物等方面进行综述,以供参考。     

结核分枝杆菌cfDNA在结核病诊断中的发展现状和挑战

为实现“2035终止结核”的目标,开发新的检测方法迫在眉睫。结核分枝杆菌cfDNA(Mycobacterium tuberculosis cfDNA, MTB-cfDNA)可表明病原体的存在,是结核病(tuberculosis,TB)诊断和治疗监测有吸引力的生物标志物。易于获取的尿液和(或)血液中的MTB-cfDNA可实现对任何年龄组的肺结核和肺外结核的检测。在胸腔积液、腹腔积液和脑脊液等体液样本中检测MTB-cfDNA对TB的诊断性能高于GeneXpert MTB/RIF等基因组DNA检测。但cfDNA作为TB生物标志物的研究仍处于起步阶段,未来需要更大型、纳入患者类型更全面的临床研究来评估其在TB诊断中的效用。随着检测方法的进一步优化,cfDNA检测有可能改善TB诊断并成为“游戏规则的改变者”。     

结核分枝杆菌耐药性检测方法的研究进展

结核分枝杆菌耐药基因的检测是结核病诊断和治疗中的难题之一,近年来已有多种方法用来检测耐药基因,笔者从在我国获得注册证书的试剂盒,在国际上获得注册证书尚未进入我国的试剂盒和临床前研究的新方法3个方面概述了结核分枝杆菌耐药性检测方法的研究进展。     

氯法齐明与其他抗结核药物联用对结核分枝杆菌的作用

目的 研究氯法齐明与其他抗结核药物联合应用对MTB的抗菌活性,为临床合理应用提供依据.方法 应用微孔板指示剂法测定10种抗结核药物单独及与氯法齐明联合应用时MTB的最低抑菌浓度(MIC),计算其部分抑制浓度(FIC)并评价氯法齐明与其他抗结核药物之间是否存在协同作用.将90只BALB/C小鼠尾静脉注射感染耐药MTB临床株成为耐药结核病动物模型,分为空白对照组及13个治疗组,每组6只.单独应用氯法齐明、克拉霉素、莫西沙星、对氨基水杨酸钠(PAS)、乙胺丁醇、阿米卡星和卷曲霉素,并将氯法齐明与上述药物联合治疗小鼠,给药30 d后解剖各组小鼠,计数肺、脾活菌数.采用单因素方差分析,比较各组药物的抗结核活性.结果 氯法齐明与抗结核药物联合应用时,MIC降至应用单药的1/2～1/8,氯法齐明分别与PAS、丙硫异烟胺、克拉霉素和卷曲霉素联合应用时,FIC分别为0.31、O.185、0.31和0.28,具有协同作用.各治疗组小鼠的肺、脾活菌数均较空白对照组低,单药组中氯法齐明的作用最为明显,分别较空白对照组降低了1.82和2.32 lg CFU,氯法齐明与克拉霉素联合应用的抗结核作用较单独应用氯法齐明更强,且较单用克拉霉素组的抗菌活性增加,活菌数分别降低1.30和1.91lg CFU,提示联合应用可增强药物的抗结核作用.结论 体外及小鼠体内的实验结果均提示,氯法齐明与克拉霉素联合应用有协同抗结核作用.