PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义

随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究,发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因,其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。近年研究表明程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1,PD-1）与程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）与肿瘤发生、发展有密切联系。其中,PD-1是T细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点,肿瘤细胞通过表达PD-L1,与肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合,诱导淋巴细胞的凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终造成肿瘤发生免疫逃逸。本文对PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及在肿瘤治疗中的临床意义作一综述。     

PD-L1表达调控机制及其对抗肿瘤免疫反应的影响

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程.肿瘤细胞通过抑制机体的抗肿瘤免疫应答,实现免疫逃逸,促进肿瘤生长.肿瘤免疫逃逸的分子机制是肿瘤免疫研究的核心问题之一.在T细胞介导的免疫反应中,程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)是关键的抑制性免疫检查点.肿瘤通过表达程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1),可以增强PD-1抑制信号,促进肿瘤免疫逃逸.研究肿瘤细胞如何调节PD-L1表达,有助于阐明肿瘤发生免疫逃逸的分子机制.近年来的研究发现,肿瘤细胞在基因转录、转录后调节以及蛋白翻译后修饰等多个环节对PD-L1表达进行调节,并且通过调控PD-L1的表达影响抗肿瘤免疫反应.这些研究为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点.     

PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

PD-L2在血液系统肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂在多种实体肿瘤临床治疗中取得广泛进展,血液系统肿瘤亦拉开了免疫疗法帷幕。然而,免疫检查点阻断疗法仍存在应答率低、药物耐药和副作用严重等挑战,需要进一步寻找新的免疫治疗靶点。B7家族中的程序性死亡受体配体2(programmed death-ligand 2,PD-L2)亦可以和PD-1结合,进而抑制免疫细胞功能。此外,PD-L2可以调控肿瘤免疫逃逸,在血液系统肿瘤中的治疗潜力仍有待研究。故本文对PD-L2的生物学特征、在血液系统肿瘤中的表达及在免疫治疗中的研究进展进行简要综述,为血液系统肿瘤通过PD-1/PD-L2通路治疗提供理论依据。     

PD-L1和TIL表达与妇科肿瘤预后相关性研究进展

摘 要：程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1),又称B7-H1,是免疫反应中极其重要的协同刺激分子。PD-L1在心、肝、肾、肺等多个器官上皮细胞和内皮细胞中广泛表达,肿瘤发生时机体内的肿瘤微环境会使得浸润性T细胞高表达程序性死亡-1受体（programmed death-1,PD-1）,同时肿瘤细胞中PD-L1的编导上调,与PD-1受体相结合,导致肿瘤微环境中PD-1/PD-L1通路持续开放,进而导致T细胞凋亡,肿瘤细胞则逃脱机体的免疫监视,发生肿瘤免疫逃逸。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TIL）被认为是反应宿主对抗实体肿瘤的主要免疫机制。全文就PD-L1和TIL的表达与妇科肿瘤预后相关性进行综述。     

循环外泌体PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤疗效的相关性研究现状

外泌体作为具有生物学功能的小囊泡,是近年肿瘤研究领域关注的热点。研究发现,肿瘤细胞分泌的外泌体表达的程序性死亡受体配体1(programmed death ligand 1,PD-L1),可在肿瘤患者外周血液中检测到,可能参与并抑制机体免疫反应。近年来,一些研究发现,外泌体PD-L1可能影响程序性死亡受体1（programmed death 1,PD-1）/PD-L1抑制剂的抑制效应。反之,亦然。应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗,可影响外泌体PD-L1的表达水平。二者有怎样的联系和相关性？本文就循环外泌体PD-L1在不同肿瘤免疫反应及抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展作一综述。     

PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌的研究进展

程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）信号通路与肿瘤免疫逃逸密切相关,针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者提供了一种新的治疗选择,并且显示出良好的疗效和安全性。本文对PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床研究进展进行综述。      

PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1,CD279）为共刺激受体CD28超家族成员,主要表达在活化T细胞、B细胞、单核细胞以及自然杀伤细胞表面。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1,CD274）为PD-1的一个重要配体,广泛表达于肿瘤细胞以及抗原呈递细胞（APC）表面。以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的道路。PD-1通过与PD-L1和(或)PD-L2结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点,相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展,研究发现PD-L1 在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示 PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸。本文将针对PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义进行综述。     

肿瘤细胞固有程序性死亡受体1及其生物学功能研究进展

在肿瘤微环境中,程序性死亡受体1(PD-1)是免疫抑制因子之一,通过与其配体程序性死亡受体配体1(PD-L1)和(或)PD-L2结合后调节淋巴细胞的活化、无能或衰竭等生物学过程.既往的研究中,PD-1只在免疫细胞尤其是功能耗竭的T细胞中表达,通过作用于磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、大鼠肉瘤癌基因(RAS)、促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)1/2等相关下游通路导致肿瘤细胞发生免疫逃逸.PD-1在黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞中固有表达并激活多种信号通路,发挥不同的生物学效应.这些生物学效应均独立于机体的适应性免疫,对肿瘤细胞的增殖发挥促进或抑制作用.目前肿瘤细胞固有PD-1的表达及作用机制尚不明确,但这提示PD-1在肿瘤细胞中的产生和作用机制可能不同于经典的PD-1/PD-L1免疫检查点信号通路,可协助理解PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在不同肿瘤治疗中疗效不同的可能原因,为补充和完善现有的免疫检查点治疗方案提供重要线索.     

PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗中的研究进展

近年来,肿瘤生物免疫治疗因其显著的疗效而迅速发展为肿瘤研究领域的热点。程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）与其配体（programmed death ligand-1,PD-L1）在多种肿瘤细胞中过表达,参与肿瘤的发生、发展及侵袭转移。因此,PD-1/PDL1信号通路成为了肿瘤免疫治疗的有效新靶点。目前,PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗研究中取得了较好的疗效。本文将对该类药物的相关临床研究现状进行综述,旨在加深对PD-1/PD-L1信号通路的作用机制及相关抗体应用于淋巴瘤治疗的认识。      

PD-L1和PD-1作为治疗结直肠癌的免疫检查新靶点的研究进展

免疫抗癌疗法是一种新的治疗实体肿瘤的方法。在这个新的领域，免疫系统里作为负向调节因子的免疫检查位点，在抗肿瘤免疫反应领域中起着重要的作用。因此，诸如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白（PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1），现在已经研发出了针对前述这三者免疫检查位点的阻断因子，用于抗肿瘤的药物，在临床前期研究和临床研究中有着可喜的成果。本文综述关于在结直肠癌中免疫检查位点阻断剂的生物背景和临床研发最新进展。关于阻断PD-1和PD-L1的临床前期试验结果的前景令人充满希望，尤其是在带有微卫星不稳定性（MSI）的结直肠癌患者中更加明显。接下来进一步深入开展的临床试验将证实这些初步结果，并且评估这二者联合治疗方法的可行性和确认这两个生物标记物作为免疫检查位点阻断剂的效应在哪些人群中更有可能受益或更加抵抗。     

免疫检查点PD-1/PD-L1阻断剂耐药机制的研究进展

免疫检查点蛋白通过复杂机制抑制抗肿瘤免疫,进而介导恶性肿瘤的“免疫逃逸”。2018年诺贝尔生理学或医学奖的两位得主发现了抑制上述机制的癌症疗法,为人类抗肿瘤治疗带来曙光。近年来,针对程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）的免疫检查点阻断治疗在多种恶性肿瘤中取得较好疗效,将肿瘤免疫治疗推向新的里程碑。然而继之出现的耐药问题,限制了其临床应用,成为这一领域新的难题。本文就PD-1/PD-L1阻断剂耐药现象及相关机制作一综述。     

PD-1/PD-L1在急性髓系白血病中的研究进展和临床应用

急性髓系白血病（AML）的治疗是一个世界性范围的难题,尽管化学治疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能够一定程度的提高患者的缓解率和治愈率,但是治疗相关并发症和复发仍严重影响治疗的效果。免疫检查点是近年来恶性肿瘤研究的热点之一,这种免疫学机制和临床疗法可能给予治疗AML新的希望。免疫疗法与传统化疗的不同之处在于,它作用于免疫细胞,而不是癌细胞本身。针对T细胞免疫检查点的单克隆抗体CTLA-4、PD-1和PD-L1以及免疫微环境细胞上的PD-L1现已被批准用于多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的临床治疗。本文综述了PD-1与PD-L1结合后在AML上造成的免疫逃逸机制及免疫检查点抑制剂运用于治疗AML中的临床试验结果。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

免疫检查点抑制剂已被批准用于多种难治性实体肿瘤的治疗,如恶性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌等。其在复发/难治性淋巴瘤的治疗方面也展现出广阔的应用前景。程序性死亡受体-1及其配体(PD-1/PD-L1)通路是免疫检查点抑制治疗(checkpoint blockade therapy,CBT)的关键性通路之一。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性,阻断免疫应答,从而实现免疫逃逸,最终促进肿瘤的发生、发展。新近研究发现PD-1/PD-L1通路在复发/难治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和部分非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中也发挥着重要作用。本文将简单介绍PD-1/PD-L1通路的生物学活性,总结针对该通路的免疫疗法在恶性淋巴瘤治疗中的研究进展。     

PD-1/PD-L1拮抗剂在小细胞肺癌治疗中的研究进展

小细胞肺癌是以广泛转移和预后不良为特征的一种恶性肿瘤。虽然34%~85%的小细胞肺癌对化疗有效,但疾病进展迅速,后续的二线治疗效果很不理想,并且近几十年的治疗方案没有突破性进展。近几年生物治疗迅速发展,免疫治疗成为继靶向治疗后的又一次飞跃。程序性死亡蛋白-1(PD-1)与程序性死亡受体-配体1(PD-L1)结合,抑制了CD4^+和CD8^+T细胞的增殖和活化,负性调控机体免疫机制应答过程,从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸,促进肿瘤生长。PD-1/PD-L1拮抗剂在SCLC中的临床前及临床研究中均获得了良好效果,让更多的小细胞肺癌患者受益,尽可能的延长生存时间。本文就PD-1/PD-L1拮抗剂在小细胞肺癌中的研究进展作一综述。     

免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的研究进展

肿瘤细胞利用免疫检查点通路来逃避宿主免疫系统并抑制免疫细胞功能.癌细胞表达程序性细胞死亡蛋白配体1/2(programmed death-ligand 1/2,PD-L1/PD-L2)与细胞毒性 T 细胞上存在的程序性细胞死亡蛋白 1(programmed cell death protein-1,PD-1)结合,触发...     

树突状细胞和PD-1/PD-L1通路相互作用的研究进展

树突状细胞（dendritic cells,DCs）是最强大的抗原呈递细胞,具有引起抗原特异性反应的能力,并且在调节免疫耐受中起重要作用。基于DCs的癌症免疫治疗已有二十多年的研究,是最重要的抗癌免疫疗法之一,但单一疗法在癌症治疗方面效果有限,需要继续深入研究以提高DCs的抗肿瘤作用,并寻找与其他方法协同治疗的方案。靶向于免疫检查点的单克隆抗体在公认的实体和血液恶性肿瘤的临床试验中均获得了成功,并在2018年获得诺贝尔医学奖。免疫检查点阻断疗法旨在解除肿瘤的免疫抑制以增强免疫系统的抗肿瘤作用,其中针对PD-1/PD-L1免疫检查点的阻断治疗已引起相当多的关注。虽然免疫检查点阻断治疗的效果令人鼓舞,但在尚未满足医疗需求的领域中仍需要进一步研究以提高临床效率。理论上DCs的PD-L1和/或T细胞的PD-1基因沉默或表达下调,可增强DCs启动有效的T细胞抗肿瘤反应。因此,将特异性DCs的抗肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1信号通路阻断相结合的治疗方法是一个有希望的探索之路。本文主要综述DCs的功能、PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤作用、DCs和PD-1/PD-L1信号通路相互作用在目前的研究现状以及前景。