CTLA-4单克隆抗体——靶向被动免疫治疗肿瘤

细胞免疫在机体对恶性肿瘤的免疫应答中发挥重要作用。人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）通过抑制T细胞的激活,参与T细胞免疫耐受的诱导和维持。因此通过单克隆抗体阻断CTLA-4 的作用,可刺激免疫细胞大量增殖,从而增强机体对肿瘤的免疫反应。本文主要综述了近年来CTLA-4单克隆抗体药物（Ipilimumab、Tremelimumab）的研究及其在临床的应用进展。     

恶性黑色素瘤治疗新药CTLA-4抗体Ipilimumab的研究进展

Ipilimumab是一种新型的抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）的全人源单克隆抗体。阻断CTLA-4的免疫效应可以打破免疫系统对自身组织的外周免疫耐受及诱导或增强抗肿瘤免疫反应。Ipilimumab是第一个被发现的可延长晚期黑色素瘤患者总生存期的药物,该药已于近期先后被FDA和欧盟委员会批准使用于晚期黑色素瘤的一线治疗。目前,多项关于Ipilimumab联合其他治疗方案的临床研究正在开展中。作为新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂,Ipilimumab在晚期恶性黑色素瘤免疫治疗临床治疗中具有重要的研究意义和应用前景。     

抗PD-1/PD-L1和CTLA-4免疫治疗在头颈鳞癌中的研究进展

头颈鳞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)患者被诊断时多为晚期,传统方案治疗后复发率约为60%、转移率约为30%。而复发/转移性头颈鳞癌(Recurrent/metastasis HNSCC,R/M HNSCC)患者的治疗手段有限,长期生存率有待提高。免疫检查点抑制剂的出现有效的提高了这些患者的总生存期,为HNSCC患者带来了希望。本文总结了近年来程序性死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡蛋白1配体(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂及其组合疗法在头颈鳞癌中的研究进展,希望为临床医师提供新的治疗方案。     

CTLA-4、PD-1和PD-L1在小细胞肺癌外周血中的分布及临床意义

背景与目的 本研究旨在探索细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte associated anti-gen-4,CTLA-4)、程序坏死因子(programmed death 1,PD-1)和程序坏死因子配体(programmed death ligand 1,PD-L1)在小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)患者外周血中的分布情况,探索其免疫作用机制并评估其作为生物标志物的临床价值.方法 招募290例SCLC患者及60例健康志愿者,收集治疗前和治疗2nd周期末SCLC患者EDTA抗凝血2 mL.应用流式细胞仪检测CTLA-4、PD-1和PD-L1在外周血CD3、CD4、CD8及CD25的分布,分析其与临床病理特征的相关性;采用细胞免疫化学法和流式细胞法检测PD-L1在SCLC细胞系H446中的表达.结果 SCLC患者外周血中CTLA-4+细胞和PD-1+细胞水平分别为(1.56±1.24)%和(8.07±3.97)%、CTLA-4在CD3细胞和CD4细胞中的表达水平无明显差异,分别为(4.87±5.18)%和(3.85±2.60)%,均低于PD-1在CD3+或CD4+细胞中的表达(26.63±9.04)%和(20.79±9.41)%,与健康对照组相比,SCLC中CD4+CD25+CTLA-4+细胞水平明显升高(1.91±1.27)%vs(7.09±5.09)%,P<0.001;PD-1+(CD8+)细胞表达水平明显降低,分别为(22.56±4.21)%vs(11.47±5.85)%,P<0.001.CD4+CD25+CTLA-4+细胞或CD8+PD-1+细胞水平与患者的年龄、性别、吸烟状况、临床分期以及是否转移等因素无关(P>0.05).化疗两周期末CD4+CD25+CTLA-4+和CD8+PD-1+细胞的水平对比化疗前明显下降,分别为(5.11±2.60)%vs(6.94±4.91)%;(8.74±3.39)%vs(11.48±5.91)%,P值均<0.000,1,但与无疾病进展生存和总生存无显著相关性.PD-L1高表达于SCLC细胞系H446中并定位在细胞膜和细胞浆,但在外周血中未见表达.结论 本研究首次证实SCLC外周血中CTLA4高表达于调节性T细胞中,而PD-1低表达于效应性T细胞,该结果为揭示SCLC免疫监测点免疫逃逸机制提供了理论依据,可能作为一种新的无创性且可实时监测的生物标志物.     

非小细胞肺癌免疫治疗进展

在过去十年中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)治疗经历了重大转变。对肺癌生物学机制更深入的了解促进了免疫治疗的发展,免疫检查点抑制剂(immunocheckpoint inhibitor, ICIs)在NSCLC的治疗中显示出巨大的益处,目前已成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段。同时,新型免疫治疗方案快速发展,因此,为了更好了解全世界范围内免疫治疗在NSCLC中的应用趋势,本文全面系统回顾了以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗的临床研究进展,同时总结了新型免疫治疗疗法的应用进展,以期为免疫治疗NSCLC患者提供更多可借鉴应用成果。     

CTLA-4基因多态性与肾癌易感性的相关性研究

目的 探讨CTLA-4基因rs5742909、rs231775位点单核苷酸多态性与中国汉族人群肾癌易感性的关系.方法 收集96例肾癌患者和96名健康对照人群的基线资料,采集研究对象5 ml外周血用于提取全血DNA,应用im-LDR技术对rs5742909、rs231775位点进行基因分型,观察其基因型在病例组和对照组之...     

肺癌免疫治疗的临床研究进展

目前免疫治疗在晚期肺癌的应用已经进入一线方案,尤其是肺癌的特异性免疫治疗进展迅速,如程序性死亡受体/配体-1(programmed death receptor 1/ligand 1,PD-1/L1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)等检查点抑制剂先后进入临床试验或临床应用,且已证实具有明显生存获益,为肺癌的临床治疗带来了新的曙光,但在适宜人群和不良反应方面仍存在限制性,而且肺癌术后复发转移的防治仍有待深入研究。未来在双免疫药物的联合应用、新辅助免疫治疗、过继性免疫治疗、以及免疫和放化疗的结合方案优化等方向将是临床试验的热点,有望使肺癌的临床疗效得到进一步提高。     

小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展

小细胞肺癌（smallcell lung cancer ,SCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤,约占全部肺癌的15% ,其具有侵袭性高、增殖快、早期广泛转移的生物学特点。虽然对化疗和放疗高度敏感、初治缓解率高,但极易耐药和复发,迫切需要新的治疗策略以提高疗效、延长生存期。SCLC发生发展和化疗耐药涉及众多细胞学和分子生物学异常改变,随着对SCLC生物学行为理解的加深以及分析检测技术的不断发展,免疫治疗可能突破治疗瓶颈、为SCLC治疗开辟新的途径。本文将对小细胞肺癌的免疫治疗临床研究做一综述。      

以CRSIPR/Cas9 技术删除CTLA-4 后CTL抗裸鼠结肠癌移植瘤的效果

目的：探讨使用CRSIPR/Cas9 技术删除CTL的免疫检查点CTLA-4 后CTL的抗裸鼠结肠癌移植瘤的效果及其作用机制。方法：针对CTLA-4 设计特异性小向导RNA(small guide RNA,sgRNA)并构建sgRNA/Cas9 质粒,使用慢病毒载体转染质粒至CTL获得删除CTLA-4 的CTL（CTLA-4 KOCTL）,并验证质粒的转染效率和CTLA-4 的删除效率。BALB/c裸鼠随机分为2 组进行实验,预防性注射CTLA-4 KO CTL（实验组）及CTL（对照组）,3 d 后接种结肠癌细胞株LS174-T,观察成瘤率及成瘤时间。建立结肠癌移植瘤裸鼠模型,成瘤后裸鼠随机分为2 组,分别给予CTLA-4 KO CTL（实验组）及CTL（对照组）进行细胞治疗,观察移植瘤的体积、裸鼠的生存时间,并检测移植瘤裸鼠血清中TNF-α 及IFN-γ 分泌水平。结果：设计sgRNA并成功构建以慢病毒为载体的CRSIPR/Cas9 系统,使用构建好的CRSIPR/Cas9 系统转染CTL细胞,转染效率最高可达（28.80±0.62)%,转染后以流式细胞术检测CTLA-4 的删除效率,CTLA-4 KO CTL 组的CTLA-4 表达较CTL 组显著降低[ （0.91±0.25）% vs（42.70±2.72）%,P<0.01]。预防实验中,实验组结肠癌移植瘤发生率明显低于对照组（33.33% vs 100.00%,P<0.01）。治疗实验中,实验组肿瘤体积较对照组显著减少[ （503.0±23.9）vs（911.2±51.4）mm3,P<0.05],实验组裸鼠相较于对照组生存时间明显延长（中位生存期：78 vs 42 d,P<0.05）,实验组裸鼠血清TNF-α（[ 268.93±17.04）vs（148.26±20.07）pg/ml,P<0.05]及IFN-γ（[ 315.38±18.67）vs (202.92±29.32) pg/ml,P<0.05]的分泌水平较对照组明显增高。结论：以CRSIPR/Cas9 技术成功删除CTL中免疫检查点CTLA-4 后可以显著抑制裸鼠结肠癌移植瘤的成瘤率、增强CTL对荷结肠癌裸鼠的抗肿瘤作用,并明显增高荷瘤鼠血清中TNF-α 和IFN-γ 水平。     

树突状细胞在肺癌免疫治疗中的研究进展

树突状细胞（dendric cells,DC）是人体内功能最强的抗原提呈细胞,可摄取抗原并迁移至邻近的淋巴器官,将抗原信息传递给T细胞和B细胞,引发相应的免疫应答,是机体免疫反应的始动者,在诱导高效而特异的抗肿瘤细胞免疫中起关键作用。近年来,随着分子生物学及免疫学的发展,肺癌的生物治疗研究发展迅速,其中以DC为基础的肺癌免疫治疗成为研究热点。本文就DC的生物学特性、肺癌的免疫缺陷及以DC为基础的肺癌免疫治疗方面的研究现状做一综述。     

癌/睾丸抗原在肺癌中的研究进展

肺癌传统的诊治手段难以达到满意的效果。寻找新的早期诊断和治疗方法迫在眉睫。很多研究表明癌/睾丸抗原（CTA）与肺癌的分期、病理类型、转移、复发等密切相关，在肺癌的免疫治疗中，CTA备受瞩目，其表达特性对肺癌诊疗方法的发展有着重要意义。现就CTA与肺癌关系的研究进展做如下综述。     

外泌体在肺癌中的研究进展

外泌体（exosomes）是由多种细胞分泌的具有脂质双分子层结构的纳米级膜囊小泡,其内含有蛋白质、脂质、核酸等大量生物活性物质。研究表明,外泌体在肺癌的发生发展过程中发挥着重要作用,尤其是在肺癌的早期诊断、侵袭和转移、预后评估以及治疗等方面的作用成为目前研究的热点。因此,关于外泌体的研究将在转化医学的研究模式下,为肺癌临床早期诊断、治疗及预后评估带来新的契机。本文对外泌体在肺癌中的研究进展作一综述。     

肺癌防治动物模型研究进展

精准模拟肺癌发病病理过程的动物模型是促进肺癌基础和转化研究的关键,而目前常用的皮下移植瘤模型难以体现肺脏的基质环境特征。小动物活体成像技术可客观、动态地评价肺癌的肿瘤负荷变化及转移发生情况,在此基础上建立的肺癌原位移植瘤动物模型可解决以上难题,充分体现肺癌的发病学特征。而人源性肿瘤组织异种移植(patient derived tumor xenograft,PDTX)原位模型和类器官模型也可部分体现肿瘤微环境和肿瘤细胞的异质性,均已成为该领域的重要发展方向。     

放疗联合CTLA-4单抗的机制与临床研究进展

放疗是肿瘤治疗三大手段之一,近年来伴随着免疫治疗的飞速发展,放疗联合免疫治疗的理论与实践方式也愈发得到关注。人细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂是免疫治疗的重要药物之一,在黑色素瘤、肺癌等癌种的治疗中都显示出巨大的应用潜力,因而其与放疗联用的机制与方式也成为目前关注的重点。本文梳理了近年来CTLA-4单抗与放疗联用的基础与临床研究实践,为下一步开展相关研究提供参考。     

色素上皮衍生因子在肺癌中的研究进展

肺癌是世界上最为常见的癌症死亡原因。诸多研究发现色素上皮衍生因子(PEDF)在多种肿瘤细胞中表达降低。PEDF具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤新生血管的形成等作用,因此外源性PEDF及其诱导剂的补充在多种类型的肿瘤诊治中具有广阔的应用前景。本文就色素上皮衍生因子在肺癌诊治中表达和生物学功能的研究现状做一综述。     

色素上皮衍生因子在肺癌中的研究进展

肺癌是世界上最为常见的癌症死亡原因。诸多研究发现色素上皮衍生因子(PEDF)在多种肿瘤细胞中表达降低。PEDF具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤新生血管的形成等作用,因此外源性PEDF及其诱导剂的补充在多种类型的肿瘤诊治中具有广阔的应用前景。本文就色素上皮衍生因子在肺癌诊治中表达和生物学功能的研究现状做一综述。     

CTLA-4基因多态性与膀胱癌易感性的相关性及基因-环境交互作用的研究北大核心

目的:探讨细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)基因rs733618、rs5742909、rs231775位点单核苷酸多态性与膀胱癌的相关性。方法:收集188例膀胱癌患者和188名健康对照人群的人口学及生活行为方式资料,采集研究对象5 mL外周血提取DNA,通过imLDR技术对rs733618、rs5742909、rs231775位点进行基因分型,观察各位点基因型在病例组和对照组之间的分布差异,使用条件Logistic回归分析各基因型与膀胱癌发病风险的关系,并基于GMDR探究基因与环境的交互作用。结果:CTLA-4 rs733618位点基因型和等位基因频率在病例组和对照组间的分布差异均无统计学意义(P>0.05);rs231775位点基因型和等位基因频率在两组的分布差异均有统计学意义(P<0.05),但rs733618、rs5742909、rs231775三个位点与患膀胱癌的风险关系均未达到统计学差异(P>0.05)。吸烟是膀胱癌的独立危险因素(OR=2.982,95%CI:1.594~5.577)。GMDR分析表明rs231775位点、吸烟史和文化程度间存在交互作用(OR=3.44,95%CI:1.82~6.53)。结论:CTLA-4基因rs733618、rs5742909、rs231775位点多态性与中国人群膀胱癌患病风险可能无关,其中rs231775位点与吸烟史及文化程度因素存在交互作用,增加膀胱癌患病风险。