新药开发前沿动向1.——内皮素和内皮素受体拮抗剂

已知内皮素（ＥＴ）有三种，都是２１肽；在体内分别从不活性的巨ＥＴ经内皮素转换酶（ＥＣＥ）水解转变生成ＥＴ－１、ＥＴ－２和ＥＴ－３；已知有ＥＴＡ、ＥＴＢ１和ＥＴＢ２三种受体，分别具有不同的生理和病理效应。本文概述了多肽性和非肽性ＥＴ受体拮抗开始研究动向，为心血管系统等疾病找寻新型药物。     

内皮素,降钙素基因相关肽与疾病的关系

内皮素 (ＥｍｄｏｔｈｅｌｉｎＥＴ)是 1988年日本学者Ｙａｎａｇｉｓａｗａ等从猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种多肽物质 ,是目前所知体内作用最强的缩血管活性多肽。降钙素基因相关肽(ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｅｄ ,ＣＧＲＰ)是 1983年由Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ等在人和哺乳动物体内发现的一种生物多肽 ,是体内最强的舒血管活性多肽。ＥＴ参与了许多临床疾病的发病过程。Ｇａｒｄｉｎｅｒ等报道ＣＧＲＰ是能有效地拮抗ＥＴ的缩血管作用的物质 ,ＣＧＲＰ很可能是一种极有效的ＥＴ的内源性拮抗物 ,现将有关ＥＴ…     

前列腺素E_2对大鼠肺泡巨噬细胞内皮素生成的调控

采用放射免疫分析法观察大鼠肺泡巨噬细胞（ＡＭ）的内皮素（ＥＴ）生成。结果显示：①未受刺激的ＡＭ存在ＥＴ的基础分泌；②脂多糖（ＬＰＳ）、佛波醇酯（ＰＭＡ）和Ｃａ２＋导入剂Ａ２３１８７均可显著促进ＡＭ的ＥＴ生成；③钙调蛋白（ＣａＭ）抑制剂Ｗ７可阻断ＰＭＡ的促ＥＴ生成效应；④外源性前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ２）可抑制ＬＰＳ和ＰＭＡ的促ＥＴ生成效应，消炎痛可增强ＬＰＳ的作用。结果表明，ＡＭ具有产生ＥＴ的功能，调控ＡＭ生成ＥＴ的细胞内信号转导途径存在依赖ＰＫＣ和Ｃａ２＋－ＣａＭ二条途径，ＡＭ产生的内源性ＰＧｓ对ＥＴ的生成具有负性调节作用     

降钙素基因相关肽与内皮素的相互拮抗效应

降钙素基因相关肽（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅｒｅｌａｔｅｄｐｅｐ ｔｉｄｅ,ＣＧＲＰ）是Ｒｅｓｅｎｆｅｌｄ等［1］在 1983年应用分子生物技术发现的一种活性多肽,由 37个氨基酸组成,具有强大的舒血管效应。内皮素（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ,ＥＴ）［2 ］是 1988年由Ｙａｎａｇｉｓａｗａ从培养的猪动脉的内皮细胞中分离纯化出来的一种多肽物质,具有强烈而持久的收缩血管平滑肌作用,有三种同功能多肽：ＥＴ- 1、ＥＴ - 2、ＥＴ - 3。ＣＧＲＰ和ＥＴ均具有广泛的生物活性,共同参与心脑血管、免疫、内分泌等的调节,且在心脑血管疾…     

内皮素与肝胆疾病

内皮素 (ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ,ＥＴ)最早由日本Ｙａｎａｇｉｓａｗａ[1] 于 1988年从培养的猪动脉内皮细胞上清液中分离提纯的含 2 1个氨基酸残基的小分子多肽 ,在人类迄今为止发现了 3种ＥＴ异构肽 ,分别是ＥＴ - 1、ＥＴ - 2、ＥＴ - 3[2 ] 。ＥＴ是目前已知收缩血管活性最强的多肽 ,不仅参与机体生理功能的调节 ,而且对许多疾病的发生、发展起着重要作用。本文对ＥＴ与某些肝脏、胆道疾病的关系进行综述。1　内皮素与肝脏疾病1.1　ＥＴ与肝损伤许多研究表明ＥＴ在肝损伤过程中起着重要作用。ＲｏｃｋｅＤＣ[3 ] 认为肝损伤时ＥＴ - 1分…     

前列腺素E2对大鼠肺泡巨噬细胞内皮素生成的调控

采用放射免疫分析法观察大鼠肺泡巨噬细胞（ＡＭ）的内皮素（ＥＴ）生成。结果显示：①未受刺激的ＡＭ存在ＥＴ的基础分泌；②脂多糖（ＬＰＳ）、佛波醇酯（ＰＭＡ）和Ｃａ＾２＋导入剂Ａ２３１８７均可显著促进ＡＭ的ＥＴ生成；③钙调蛋白（ＣａＭ）抑制剂Ｗ７可阻断ＰＭＡ的促ＥＴ生成效应；④外源性前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ２）可抑制ＬＰＳ和ＰＭＡ的促ＥＴ生成效应，消炎痛可增强ＬＰＳ的作用。结果显示，ＡＭ具有产生ＥＴ的功能，     

大内皮素-1的生物转化对兔肺动脉收缩反应的影响

内皮素１（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ１，ＥＴ１）是目前发现的血管内皮细胞产生的缩血管作用最强的多肽［１］。大内皮素１（ｂｉｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ１，ＢＥＴ１）的生物活性仅为ＥＴ１的１／２００，只有在内皮素转换酶（ＥＣＥ）作用下转化生成ＥＴ１之后，才能充分发挥其生物学作用［２，３］。我们旨在研究ＢＥＴ１在肺动脉的生物转化及其对肺动脉收缩反应的影响，同时对幼年和成年兔肺动脉转化ＢＥＴ１生成ＥＴ１的活性进行比较研究。一、材料与方法１肺动脉血管环制备及给药方法：新西兰大白兔（北京医科大学第…     

脑血管病昏迷患者血浆内皮素水平变化的观察

昏迷是内科危重急症，其中由脑血管疾病所致的昏迷占急诊内科的各种昏迷病因中的首位。内皮素（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）是日本学者１９８８年首次从猪主动脉内皮细胞分离得到的迄今作用最强、持续时间最长的缩血管多肽［１］。近年来ＥＴ与脑血管病（ＣＶＤ）的关系日益受到人们的重视［２］，但侧重于昏迷程度的ＣＶＤ的研究未见报道。本文通过对各类ＣＶＤ所致昏迷患者血浆ＥＴ含量的测定观察，进一步探讨ＥＴ与各类ＣＶＤ所致昏迷的发生、发展的关系。１资料和方法１．１临床资料本文收集１９９６年４月～１９９８年１２月我院急诊…     

内皮素等指标检测与Ⅱ型糖尿病并发症

用放免分析（ＲＩＡ）法对３５例正常人和４７例Ⅱ型糖尿病人进行了内皮素（ＥＴ）水平检测；利用酶学终点法和免疫透射比浊法对ＴＧ，ＴＣ，ＨＤＬ－Ｃ，ＬＤＬ－Ｃ和ａｐｏＡＩ及ａｐｏＢ分别进行了测定。用酶联免疫吸附（ＥＬＩＳＡ）法测定ａｐｏＥ水平。结果Ⅱ期糖尿病对ａｐｏＡＩ及ＨＤＬ－Ｃ均明显低于正常人（Ｐ〈０．００１），其余指标均较正常人明显偏同（Ｐ〈０．０５或Ｐ〈０．００１），糖尿病控制好坏血浆ＥＴ－１水     

内皮素在心血管疾病中的研究现状

内皮素 (ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ,ＥＴ )是日本的Ｙａｎｇｉｓａｗａ等[1] 在 1988年 3月从猪主动脉内皮细胞培养液中分离出的一种多肽 ,由 2 1个氨基酸组成 ,它是迄今所知的最强的缩血管物质 ,由于它在动脉粥样硬化的发生中起较重要的作用而受到广泛的重视。本文试述ＥＴ对心血管功能的调节及疾病致病作用方面的影响。1　ＥＴ的结构及其受体[1～ 5]ＥＴ是由 2 1个氨基酸组成的多肽 ,链内含 2个由 4个半胱胺酸组成的二硫键 ,Ｃ端为色胺酸。ＥＴ是单基因编码 ,在人体位于第 6对染色体上 ,它是从2 0 3个氨基酸组成的ＥＴ前体 (ｐｒｅｐｒｏｅｎ…     

冠状动脉性心脏病血浆内皮素浓度变化

冠状动脉性心脏病血浆内皮素浓度变化李嘉强，李卫内皮素（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）是血管内皮细胞合成和释放的强烈缩血管多肽，在许多伴有血管内皮细胞损伤的病理过程中，起着重要的作用。Ｙａｓｕｄａ等［１］报道，心肌缺血、坏死时血浆ＥＴ水平明显升高。国内这...     

充血性心力衰竭患者血浆内皮素和降钙素基因相关肽的水平

近年来发现内皮素 (Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ,ＥＴ)和降钙素基因相关肽(Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅ ｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ ,ＣＧＲＰ)分别是体内最强的缩血管和舒血管生物活性多肽[1～ 3 ] ,在体内它们广泛分布在于中枢、周围神经系统和心血管系统和某些器官组织 ;目前在充血性心力衰竭 (Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ ,ＣＨＦ)方面的大多数研究仅局限在ＥＴ和ＣＧＲＰ单一研究 ,对ＣＨＦ患者体内ＥＴ和ＣＧＲＰ平衡状态研究报道不多 ,为此我们同期检测了 60例ＣＨＦ患者血浆ＥＴ和ＣＧＲＰ水平 ,以及ＥＴ/ＣＧＲ…     

Phosphoramidon和Thiorphan对豚鼠气管上皮细胞内皮素—1代谢的影响

目的 观察内皮素转换酶和主要的内皮素降解酶ＮＥＰ对豚鼠气管上皮细胞培养上清液内上素－１（ＥＴ－１）浓度的影响。方法 无菌条件下取豚鼠气管，并用Ｓｃｒａｐｅｒ机械轻刮下上皮细胞，在５％ＣＯ２ ３７℃ＤＭＥＭ／Ｆ１２培养液中培养，不加或分别按０．１ｍｍｏｌ／Ｌ浓度加入中性肽链内切酶－内皮素转换酶双重抑制剂Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ和中性肽链内切酶抑制剂Ｔｈｉｏｒｐｈａｎ继续培养１０小时。收集上清液，     

蛛网膜下腔出血血浆与脑脊液内皮素含量研究

本组应用放射免疫分析法（ＲＩＡ）测定了３２例急性期蛛网膜下腔出血（ＳＡＨ）患者 浆和脑脊液（ＣＳＦ）内皮素（ＥＴ）的含量，并与３５例正常人和３５例脑梗塞病人对照，结果发现：ＳＡＨ急性期患者血浆，ＣＳＦ中的ＥＴ含量明显升高（Ｐ〈０．０１），尤其是伴有脑血管痉挛者（ＣＶＳ）升高显著（Ｐ〈０．０５），说明内皮素在脑血管痉挛发生的病理生理过程中起到重大作用，为今后寻找有效的ＥＴ转化酶抑制剂及特异性ＥＴ受体     

川芎嗪对缺氧肺动脉高压大鼠血浆内皮素,降钙素基因相？…

用酶免疫检测法测定缺氧３周大鼠血浆内皮素－１（ＥＴ－１）。降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ）含量，研究缺氧肺动脉高压（ＨＰＨ）大鼠血浆ＥＴ－１、ＣＧＲＰ水平及川芎嗪对其影响。结果表明，缺氧可使血浆ＥＴ－１水平升高，血浆ＣＧＲＰ水平降低，ＥＴ－１和ＣＧＲＰ与ＨＰＨ形成密切相关，ＣＧＲＰ／ＥＴ－１比值失衡可能是ＨＰＨ发生发展的重要因素之一；川芎嗪对ＨＰＨ的形成有预防作用，此预防作用可能与纠正失衡的ＣＧＲＰ／     

川芎嗪对缺氧肺动脉高压大鼠血浆内皮素、降钙素基因相关肽水平的影响

用酶免疫检测法测定缺氧３周大鼠血浆内皮素－１（ＥＴ－１）、降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ）含量，研究缺氧肺动脉高压（ＨＰＨ）大鼠血浆ＥＴ－１、ＣＧＲＰ水平及川芎嗪对其影响。结果表明，缺氧可使血浆ＥＴ－１水平升高，血浆ＣＧＲＰ水平降低，ＥＴ－１和ＣＧＲＰ与ＨＰＨ形成密切相关，ＣＧＲＰ／ＥＴ－１比值失衡可能是ＨＰＨ发生发展的重要因素之一；川芎嗪对ＨＰＨ的形成有预防作用，此预防作用可能与纠正失衡的ＣＧＲＰ／ＥＴ－１比值有关。     

烧冲复合伤后内皮素和一氧化氮的变化及其意义

目的：探讨烧冲复合作用后肺组织内皮素（ＥＴ）和一氧化氮（ＮＯ）的变化特点及其意义。方法：检测伤后不同时间肺组织ＥＴ和ＮＯ含量的变化，并对伤后大鼠给以内皮素受体（ＥＴＲ）拮抗剂和一氧化氮合酶（ＮＯＳ）抑制剂干预治疗，观察肺脏的大体和镜下改变，结果：伤后肺组织ＥＴ、ＮＯ含量及ＥＴ／ＮＯ比值均出现了明显变化，ＥＴ／ＮＯ比值变化与伤情呈显著正相关。ＥＴＲ拮抗剂和ＮＯＳ抑制剂分别可减轻和加重肺损伤。结论：伤     

镁拮抗内皮素引起的大鼠心律失常

本实验观察了镁对内皮素（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）引起大鼠心律失常的拮抗作用。ＥＴ对照组可引起动物血压一过性下降和室性心律失常，其心律失常发生率为１００％，死亡率为８０％。Ｍｇ＋ＥＴ组心律失常发生率为４４．４％（Ｐ＜０．０１），死亡率为３３．３％（Ｐ＜０．０５），与ＥＴ对照组３项观察指标比较均有显著差别。心血管效应观察，与ＥＴ对照组比较，Ｍｇ＋ＥＴ组注药后０．５ｍｉｎ，心率明显减慢（Ｐ＜０．０５），其效应持续６０ｍｉｎ以上。脉压在给药后０．５ｍｉｎ迅速降低，５ｍｉｎ后逐渐回升（Ｐ＜０．０１）。而平均动脉压无显著差异。结果表明，硫酸镁有明显拮抗ＥＴ引起的心律失常作用，提示ＥＴ引起的心律失常有Ｃａ＋＋内流增加及抑制心肌细胞膜Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶机制的参与。     

耐头孢哌酮的E. coli HX88108株的β-内酰胺酶研究

近年国外报道许多对第三代头孢菌素耐药的细菌是由于产生新的β－内酰胺酶所致。为探讨耐头孢哌酮的Ｅ．ｃｏｌｉＨＸ８８１０８及其４株转化菌ｐＦＣ、ｐＦＴ１、ｐＦＴ２、ｐＦＴ３的β－内酰胺酶性质，进行了β－内酰胺酶底物轮廓测定，酶抑制剂棒酸和舒巴坦敏感性研究以及薄层分析性等电聚焦电泳。结果显示：Ｅ．ｃｏｌｉＨＸ８８１０８及转化菌ｐＦＣ、ｐＦＴ１酶能有效水解第三代头孢菌素的头孢哌酮，对青霉素及第一、二代头孢菌素有较强的水解作用；ｐＦＴ２和ｐＦＴ３酶对青霉素类水解作用较强，对头孢菌素水解作用较弱；酶抑制剂对ＨＸ８８１０８、ｐＦＴ１、ｐＦＴ２和ｐＦＴ３的酶抑制作用强，而对ｐＦＣ酶抑制作用较弱。Ｅ．ｃｏｌｉＨＸ８８１０８含有三个不同等电点的β－内酰胺酶，ＰＩ分别为５．２５、５．３和５．６。为此，我们推测Ｅ．ｃｏｌｉＨＸ８８１０８质粒编码的β－内酰胺酶可能系ＴＥＭ家族新成员。     

中枢神经系统内皮素的表达和胶质细胞活化

内皮素 (ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ,ＥＴ)是含 2 1个氨基酸的多肽 ,已知有三种同分异构体ＥＴ1、ＥＴ2、ＥＴ3,是一种强力的内源性血管收缩剂和支气管收缩剂[1] 。ＥＴ除了在心血管系统表达外 ,在中枢神经系统也有广泛的表达 ,也被认为是一种神经调节因子。ＥＴ受体分布于胶质细胞 ,因此胶质细胞被认为是ＥＴ作用的靶细胞。1　ＥＴ的生物合成、受体、定位1.1　ＥＴ的生物合成ＥＴ基因编码含 2 0 3个氨基酸的前体内皮素原 ,在内源肽酶的作用下分裂成ｂｉｇ内皮素(ｂｉｇＥＴ) ,在内皮素转化酶 (ＥＣＥ)催化下生成成熟的ＥＴ(ＥＴ1、ＥＴ2、ＥＴ3…