基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

华法林是临床上广泛使用的抗凝药物,其治疗范围窄,个体差异很大。本文就华法林的基因多态性国内外最新研究进展做简要介绍。相关基因的多态性造成了个体差异,影响了华法林的使用剂量。华法林的基因多态性研究为临床指导华法林个体化用药带来了希望。     

基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

华法林是临床上广泛使用的抗凝药物，其治疗范围窄，个体差异很大。本文就华法林的基因多态性国内外最新研究进展做简要介绍。相关基因的多态性造成了个体差异，影响了华法林的使用剂量。华法林的基因多态性研究为临床指导华法林个体化用药带来了希望。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝治疗的影响

华法林是最常用的口服抗凝药物,但它的治疗窗相当窄,达到抗凝治疗的剂量在不同种族和个体间差异较大,甚至可相差20倍。许多临床和环境因素包括年龄、性别、种族、体重、合并疾病和合并用药以及基因突变等影响华法林需要剂量。细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)和维生素K环氧化酶复合物亚单位1(VKORC1)基因多态性很大程度上与华法林剂量个体间差异相关,是对华法林起作用的抗凝药物重要决定因子。本文阐述CYP2C9和VKORC1基因多态性及其对华法林剂量个体差异的影响。     

维生素K环氧化物还原酶复合体1基因多态性对华法林维持剂量的影响

目的 检测维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性对华法林维持剂量的影响。方法 研究入选102例使用华法林的汉族人,用限制性酶切的方法检测其C1173T位点多态性,其他临床资料通过随访获得。用独立样本t检验比较不同基因型患者华法林维持剂量的差别,用多重线性回归进行回顾性研究,分析华法林抗凝疗效的影响因素。结果 102例患者的C1173T位点基因型分别为TT基因型83个（81．4％）、CT基因型16个（15．7％）、CC基因型3个（2．9％）。在相同的抗凝目标下国际标准化比值1．5—2．5,TT基因型患者所需华法林剂量明显低于CT／CC基因型,分别为（2．54±0．83）mg／d、（4．19±1．16）mg／d（P〈0．01）。结论 C1173T位点多态性对华法林维持剂量有明显的影响,它能解释大约40％的个体间剂量差异（r^2=0．401）。     

药物基因组学方程对中国患者低强度华法林抗凝治疗剂量的预测效果分析

目的在接受低强度华法林抗凝治疗的中国患者人群中,验证华法林药物基因组学剂量预测方程的效果。方法在接受低强度华法林抗凝治疗（目标国际标准化比值INR为1．6至2．5）的226例中国患者人群中,分别比较已公开发表并符合本研究入选标准的药物基因组学方程的效果。效果评估指标包括剂量预测值位于实际值20％界限内的患者比例（20％界限内的患者比例）以及剂量预测值与实际值之间绝对误差的平均值（MAE）。结果8个入选的药物基因组学方程的平均MAE为（0．87±0．17）mg／d[（0．73-1．17）mg／d],平均20％界限内的患者比例为（43．8％±8．1％）（29．1％-52．1％）。配对比较显示,来自亚洲人群的方程的预测效果明显优于来自高加索人群的方程（OR：1．61-3．36,P≤0．02）;加入INR值或CYP4F2＊3的方程较未加入的方程预测效果更好[加入INR的OR：1．71（1．08-2．72）,P=0．029;加入CYP4F2＊3的OR：2．67（1．41-5．05）,P=0．004]。结论来自亚洲人群,或者整合3个基因变异型和INR反应性的药物基因组学方程能更好地预测接受低强度抗凝治疗的中国患者人群的华法林剂量。     

中国人VKORC1基因多态性对华法林维持剂量影响的Meta分析

目的:分析中国人VKROC1基因多态性对华法林维持剂量的影响。方法:检索2000年至2011年6月相关中、英文数据库,用Stata10.0软件进行Meta分析。结果:共纳入22项研究(共3 449人),中国人VKROC1各基因型频率为AA型比例为80.4%,AG型17.8%,GG型1.8%。与AA型相比,AG型华法林维持剂量较AA增加40.8%(95%CI 36.5～55),纯合GG型较AA型增加84.2%(95%CI:47.7～120.8),2种合并AG+GG型较AA型增加51.7%(95%CI:39.6～63.8)。按剂量要求GG型>AG型>AA型。结论:中国人VKROC1基因多态性频率与其他种族不同,对华法林维持剂量具有重要影响。     

载脂蛋白E基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

遗传因素是华法林存在个体差异的最重要因素,与药代动力学、药效学及药物转运相关的基因都能够影响华法林的抗凝治疗.近年研究发现,载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与华法林个体剂量差异相关.本文就ApoE基因多态性对华法林稳定剂量的影响以及华法林个体化给药方案的研究进展作一综述.     

华法林抗凝治疗剂量预测的研究进展

<正>1.建立华法林剂量预测模型的意义华法林(Warfarin)是一种双香豆素衍生物,自20世纪40年代发明以来,由于其有效的抗凝作用和低廉的价格,至今仍是临床上使用最多的口服抗凝药物。尽管近年来,口服直接凝血酶抑制剂达比加群和直接Xa因子抑制剂利伐沙班,为更便利的口服抗凝治疗带来了新的方案,但目前仍在     

CYP2C9与VKORC1基因变异对华法林初始抗凝治疗反应性的影响

目的 探讨细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)与维生素K环氧化物还原酶复合物1基因( VKORC1)多态性对中国汉族人华法林初始抗凝治疗反应性的影响.方法 入选2000-2008年广东省人民医院瓣膜置换术后长期口服华法林抗凝治疗的中国汉族患者798例,通过文献检索,选取与华法林药动学和药效学可能相关的CYP2C...     

新癀片对华法林抗凝治疗的影响

心包切开综合征为心内直视术后2～3w或数月患者出现发热、前胸痛,呼吸困难、咳嗽、肌肉痛、关节痛等症状[1].新癀片是一种应用广泛的中成药,其主要成分包括三七、肿节风和牛黄等,药理作用为清热解毒、活血化瘀,消肿止痛.临床观察发现新癀片在治疗心包切开综合征效果显著,但随诊曾发现两位患者术后住院期间服用新癀片,其INR均大大延长,超过4.0,经及时调整华法林和新癀片用量,INR恢复正常.心脏瓣膜置换术是治疗严重瓣膜疾病的最有效手段.随着临床进一步观察,许多瓣膜置换术后患者使用华法林后INR值出现波动,目前国内外尚无针对新癀片引起换瓣术后患者INR值变化的报道,本文旨在探讨新癀片对人工机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的影响.     

不同抗凝强度华法林对80岁及以上心房颤动患者的安全性研究

目的 探讨80岁及以上非瓣膜性心房颤动(房颤)患者使用不同抗凝强度华法林的安全性.方法 130例老年持续性或永久性房颤患者被随机抽签分为3组:(1)低强度抗凝组国际标准化比率(INR)1.5～2.0;(2)中等强度抗凝组INR 2.1～2.5;(3)阿司匹林组.观察3组的出血事件情况及对肾功能的影响.结果 低强度抗凝组(35例)无致命性出血及严重出血,轻微出血2例(5.7%);中等强度抗凝组(32例)致命性出血及严重出血各1例(3.1%),轻微出血4例(12.5%);阿司匹林组(63例)致命性出血3例(4.8%),严重出血3例(4.8%),轻微出血7例(11.1%).3组总出血率比较,差异有统计学意义(χ2=5.13,P＜0.05).低强度抗凝组与中等强度抗凝组对肾功能的影响差异无统计学意义(P＞0.05),但两组明显优于阿司匹林组(P＜0.05).结论 80岁及以上房颤患者中,华法林抗凝INR值维持在1.5～2.0安全性好,对肾功能影响较阿司匹林轻.

Abstract：

Objective To investigate the safety of different intensity anticoagulation therapy of warfarin in preventing thromboembolism in octogenarian patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF). Methods The 130 patients with persistent or permanent NVAF were randomly divided into three groups: low-intensity warfarin group (35 cases, international normalized ratio, INR (1.5-2.0), moderate-intensity warfarin group (32 cases, INR 2.1-2.5) and aspirin control group (63 cases). The rate of hemorrhagic events and the effect on renal function were observed. Results The incidence of hemorrhage was the lowest in low-intensity warfarin group compared to the other groups with slight bleeding in one case. life-threatening bleeding in one case, severe bleeding in one case and slight bleeding in four cases occurred in moderate-intensity warfarin group. Life-threatening bleeding in three cases, severe bleeding in two cases and slight bleeding in six cases occurred in aspirin control group. There were significant differences in bleeding incidence among the three groups (χ2=5.13,P＜0.05). The low-intensity warfarin group and moderate-intensity warfarin group were superior to the aspirin control group in the effect on renal function (P＜0.05). Conclusions It is safe that the dose of warfarin is maintained at low anticoagulation intensity between INR 1.5 and 2.0 in octogenarians with NVAF.     

磷酸二酯酶4D基因单核苷酸多态性与COPD相关性研究

目的 探讨磷酸二酯酶4D (PDE4D)基因单核苷酸多态性(SNP)与COPD相关性.方法 选取8个SNP位点SNP1=rs11740402,SNP2=rs17528473,SNP3=rs17780213,SNP4=rs1529843,SNP5=rs11743928,SNP6=rs26956,SNP7=rs35387,SNP8=rs35386,以北京某社区40～80岁人群为研究对象,共入选136例受试者,COPD组71例和对照组65例,均为汉族.设计目标SNP位点上下游引物,PCR扩增目标片段,Sanger测序法检测目标片段碱基,x2检验比较2组在等位基因和基因型分布频率上的差异,非条件Logistic回归评价SNP位点与COPD之间的相关性.结果 8个SNP位点其基因型分布在COPD组和对照组均符合Hardy-Weinberg平衡,在对照组受试者连锁不平衡(Linkage Disequilibrium,LD)分析时发现SNP1、SNP2处于连锁不平衡,形成LDBlock1,SNP6、SNP7和SNP8处于连锁不平衡,形成LD Block2,SNP5基因型均为A/A型,不能与其他SNP位点形成LD Block.单倍体型分析发现在COPD组和对照组中差异无统计学意义(P＞0.05).基于等位基因的关联分析中发现2组病例之间差异无统计学意义(P＞0.05),在基因型的关联分析中发现位点SNP8基因型频率在COPD组和对照组差异有统计学意义(P＜0.05),在进一步非条件Logistic回归分析中发现SNP8在Ressessive遗传模型时与COPD存在相关性,G/G基因型在COPD组和对照组分别为20.3％和6.3％(P＜0.05,OR =4.07,95％ CI为1.26～13.18),提示SNP8的G/G基因型与COPD易感性增加有关.结论 研究结果提示PDE4D基因SNP可能与COPD的发生发展相关,SNP8的G/G基因型可能是COPD易感性的一个预测因子.     

华法林在慢性心房颤动抗凝治疗中的应用

目的:探讨华法林在慢性心房颤动(CAf)抗凝治疗中的合理应用。方法:共入选234例具有血栓栓塞高风险的CAf患者,给予华法林抗疑治疗,监测国际标准化比值(INR)以调整华法林用量,随访观察华法林的不同起始剂量、不同的抗凝强度以及高龄(≥65岁)等因素对INR达标时间、INR稳定值、华法林维持量、出血率及栓塞率的影响。结果:分别采用开始剂量为普通剂量(2．5mg／d)与小剂量(1．25 mg／d)2种方式,两者最终获得稳定的INR、华法林维持量及出血率均差异无统计学意义,但前者能明显缩短INR首次达标时间及获得INR 稳定值的时间(均P<0．01),并有降低栓塞率的趋势;与低强度抗凝相比,中强度抗凝能显著降低栓塞率(P< 0．05),虽然伴出血率明显升高(P<0．05),但无严重出血发生;在相同的目标INR内,高龄患者出血率并不增加,但所需的华法林维持量有所降低(P<0．01)。结论:以普通量的华法林开始CAf抗凝治疗是安全的,抗栓塞效果优于小剂量;对具有栓塞高风险的CAf需保持中强度抗凝水平;华法林抗凝治疗并不增加高龄患者的出血风险。     

中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较分析

目的药物基因组学方程对华法林剂量的预测作用的重要性日益受到重视。但是,其准确性仍受到种族和包括华法林剂量在内的多种临床因素的影响。本文旨在接受低剂量华法林抗凝治疗的中国患者中,验证遗传因素对华法林治疗剂量的影响,并分析药物基因组学方程对华法林不同剂量范围的预测效果。方法在接受低强度华法林抗凝治疗（目标INR为1．6～2．5）的中国患者队列（n=282）人群中,检测CYP2C93、VKORC1-1639A／G和CYP4F2＊3基因多态性与华法林稳定治疗剂量的关系。根据华法林剂量将患者分为低剂量组（≤1．5mg／d）,中间剂量组（1．5～4．5mg／d）和高剂量组（≥4．5mg／d）,分别评估8个药物基因组学方程在各组患者中的预测效果。预测效果评估指标包括,剂量预测值位于实际值20％界限内的患者比例（20％内患者比例）,预测值与实际值之间绝对误差的平均值（MAE）。结果华法林的稳定治疗剂量在各个基因的变异基因型携带者和野生基因型携带者之间均存在显著差异（CYP2C9-3：P〈0．00l;VKORC1-1639A／G：P〈0．001;CYP4F2＊3：P=0．025）。来自白种人群和混合人群的药物基因组学方程在华法林高剂量组中预测效果最好,而来自亚洲人群的方程在中间剂量组中的预测效果更好。所有方程对低剂量患者的剂量预测效果均不佳。结论CYP2C93、VKORC1-1639A／G和CYP4F2＊3基因多态性均与中国人群华法林稳定治疗剂量相关。已有的药物基因组学方程尚不能有效的预测华法林各个剂量组患者的稳定治疗剂量。     

Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM)

BACKGROUND/OBJECTIVES: Expert oral anticoagulation management is the key to good outcomes and is performed variably in different health care systems throughout the world. We set out to assess the quality of anticoagulation management in five countries in patients receiving vitamin K antagonists (VKAs) for stroke prophylaxis in chronic non-valvular atrial fibrillation (NVAF), and to compare the anticoagulation management practices in these countries. METHODS AND RESULTS: This was a retrospective, multi-centre cohort study in the United States, Canada, France, Italy, and Spain. About 1,511 patients were randomly recruited from representative practices (routine medical care (RMC) in the US, Canada, and France; anticoagulation clinics in Italy and Spain) and data pertaining to their oral anticoagulation care were abstracted from their medical records. The predominant anticoagulant in use was warfarin in the US, Canada, and Italy; acenocoumarol in Spain; and fluindione in France. Documentation of care was poor in the US, Canada, and France, countries where RMC was studied. Percent INRs or time-in-therapeutic range was greater in the two anticoagulation clinic samples compared with the RMC samples. CONCLUSION: Oral anticoagulation care varies considerably from country to country. Findings suggest that anticoagulation clinic care (ACC) may provide better outcomes as assessed by international normalized ratio (INR) time-in-range. Physicians tend to under treat more than over treat. Finally, documentation of care is often inadequate. Condensed Abstract Oral anticoagulation management (routine medical care or anticoagulation clinic care) was retrospectively assessed in 5 countries using a uniform, structured assessment tool. Major management differences were detected, especially between anticoagulation clinic care and routine care. Documentation was often a problem in the latter setting. Less time in therapeutic INR range was noted in routine medical care. Findings suggest that anticoagulation clinic care may provide better outcomes as assessed by international normalized ratio (INR) time-in-range. Physicians tend to under treat more than over treat. Finally, documentation of care is often inadequate.     

Anticoagulation in atrial fibrillation: selected controversies including optimal anticoagulation intensity,treatment of intracerebral hemorrhage

Clinical trials during the past 20 years have revolutionized the antithrombotic management of atrial fibrillation. Based on consideration of 30 randomized trials involving 29,017 participants, adjusted-dose warfarin remains the most efficacious prophylaxis against stroke for atrial fibrillation patients at moderate-to-high risk (compared with antiplatelet agents, warfarin reduces stroke by about 40%). The optimal INR for prevention of stroke for most atrial fibrillation patients is probably 2.0–2.5; INRs of 1.6–1.9 provide substantial protection, 80–90% of that afforded by higher intensities. Warfarin-associated intracerebral hemorrhage is an increasing problem as more elderly patients with atrial fibrillation are anticoagulated. Modest reductions in blood pressure results in large decreases in this most dreaded complication of warfarin; anticoagulation of elderly atrial fibrillation patients should be accompanied by a firm commitment to control hypertension. Warfarin-associated intracerebral hemorrhage has a 50% early mortality. A wide range of acute treatments to urgently reverse anticoagulation have been recommended by experts, but prevention is a far better option than treatment of this devastating problem. Disclosure: Dr. Hart chaired the Data Safety Monitoring Boards of the SPORTIF III and V trials and received compensation from Astrazeneca Pharma for this activity; he has had add no affiliation since the trials ended in 2004. He serves on the steering committee, stroke advisory committee and/or data safety monitoring board of several ongoing clinical trials of novel anticoagulants in atrial fibrillation patients.     

血管紧张素转移酶基因多态性对运动耐力的影响

血管紧张素转移酶（ACE）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）和激肽释放酶原-激肽系统的一个关键酶。ACE基因I／D多态性与循环和组织中的ACE水平密切相关。近年来人们将分子遗传学引入到运动生理学的研究中,发现人类的运动耐力具有复杂的遗传学基础,多种基因参与运动耐力的调控,其中ACE基因是重要的候选基因,它可以从通气应答和骨骼肌有氧作功效率等方面参与运动的生理调控。