导赤散与单味关木通对动物肾毒性的比较研究

目的：探讨含关木通的复方导赤散与单味关木通对动物肾毒性的差异。方法：用含有关木通的复方制剂导赤散与关木通水煎液，分别以关木通每日6g/kg、每日12g/kg、每日24g/kg、每日48g/kg不同剂量给大鼠连续灌胃7天，观察各组大鼠肾功能及肾组织形态学变化。结果：关木通各剂量组均有导致大鼠急性肾功能减退及组织形态学改变的作用，且与剂量呈正相关；复方导赤散使用关木通较单味应用关木通肾毒性低，且随配伍、剂量合理的调配而肾毒性降低显著。结论：关木通单味药应用有肾毒性，且随剂量增加而肾毒性显著；复方导赤散有降低关木通肾毒性作用；导赤散中关木通常规用量无毒。     

关木通肾毒性与剂量、时间的相关性研究

目的:研究关木通慢性肾损伤的功能改变和病理学变化与投药剂量、用药时间之间的关系.方法:取60只SD雌性大鼠随机分为4组,实验组A、B、C组按1g·kg-1·d-1、2g·kg-1·d-1、4g·kg-1·d-1不同剂量分别给予关木通水煎液灌胃,正常对照组D组以等体积饮用水灌胃,分别于第6、12、14周末大鼠尾静脉取血,留取大鼠24小时尿液,测定相关肾功能指标,留取部分肾组织进行形态学检查,其余肾组织匀浆后测定相关指标.结果:在3个月观察期内<药典>法定剂量对大鼠肾功能及病理结构无不利影响,而剂量增大就会产生肾毒性,且与剂量、用药时间呈正相关.结论:关木通肾毒性是相对的.     

导赤散中不同配伍对关木通致小鼠肾毒性影响的实验研究

目的:通过观察导赤散中不同中药与关木通配伍后对关木通引起的小鼠肾毒性的影响,从而探讨中药复方配伍对其毒性的影响的重要作用.方法:将关木通分别与导赤散中不同药物配伍,给小鼠灌胃5d后,检测肾功能变化,光镜下观察肾组织结构变化.结果:关木通与生地黄、竹叶配伍组,血清肌酐、尿素氮、尿糖、尿蛋白含量均明显低于关木通组,肾组织损害较轻,组织结构基本完好.导赤散全方组,关木通配伍甘草组与关木通组肾组织损害程度相近.结论:关木通与生地黄、竹叶配伍后,能明显改善肾功能及肾脏组织损害情况;大剂量甘草可能对关木通的肾毒性有协调作用.     

复方配伍减轻关木通肾毒性的实验研究

目的:比较单味关木通及其复方龙胆泻肝丸、导赤散对大鼠产生的肾毒性反应及严重程度.方法:大鼠分别给予含关木通4g/kg*d的关木通水煎液、龙胆泻肝丸水液、导赤散水煎液灌胃12周,测定相关肾功能指标并对肾组织进行形态学检查.结果:龙胆泻肝丸与导赤散对大鼠造成的肾脏损害较单味关木通为轻.结论:复方配伍能够减轻关木通肾毒性.     

导赤散对大鼠急性肾毒性的实验研究

近年国内外时有因服用关木通或服用关木通复方而导致肾功能损伤的病例报道,国外某些学者把该现象冠名为"中草药肾病".[1-5]美、英、日等国拒绝含有关木通的中成药进入他们国家,我国政府出于对关木通的安全性考虑已将其停用.     

木通的肾毒性析义

自从 1993年 ,比利时人Ｖａｎｈｅｒｗｅｇｈｅｍ报道“中草药肾病”后[1 ] ,国外文献已陆续报道有关服用中草药后引起肾脏病变的报告 ,并称为“中草药肾病”(Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｎｅｐｈｒｏ ｈａｔｈｙ ,ＣＨＮ)。尽管文献中有超量服用木通而引起肾脏损害的记载[2 ] ,但都缺乏详尽的临床研究 ,木通仍在使用。由于这些中药的主要毒性为马兜铃酸 (ＡＡ) ,且肾损害与其有关 ,故国内有学者建议 ,将其称为“马兜铃酸肾病”(ＡＡＮ) ,专家们认为这一命名可以接受。木通是一味常用而效果好的利尿通淋中药 ,分为关木通、川木通 ,《中国药典》…     

单味关木通和龙胆泻肝汤肾毒性的比较研究

目的：观察单味关木通、配伍关木通的龙胆泻肝汤给药后,大鼠肾功能、肾组织形态学及肾脏白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)水平变化。方法：大鼠随机分为单味关木通组、龙胆泻肝汤组、正常对照组3组,其中前两组分别按6,17.5 g·kg^-1(其中含关木通6 g·kg^-1)给以相应方药水提液灌胃,正常组给予等量饮用水,连续8周。测定大鼠血、尿生化指标及肾脏组织匀浆中IL-1β,IL-6水平,观察肾脏组织形态学改变。结果：2种水提液连续给大鼠灌胃8周,均可见明显的肾功能改变,肾脏组织匀浆中IL-1β,IL-6水平比正常组均明显升高,组织切片显示以炎症细胞浸润为主的肾小管间质病变；龙胆泻肝汤组的肾脏损伤较单味关木通组轻。结论：实验剂量的关木通与配伍关木通的龙胆泻肝汤均可引起肾功能损伤,肾脏损伤以炎症细胞浸润为主的肾小管间质病变和伴有高水平的IL-1β与IL-6为特征。推测关木通及其龙胆泻肝汤引起的肾毒性涉及免疫诱导的炎性损伤机制；复方龙胆泻肝汤肾毒性较低,可能与其减轻单味关木通引起的免疫诱导的炎性反应有关。     

关木通复方肾毒性的临床前瞻性观察

目的：通过前瞻性临床观察。判断关木通复方（当归四逆加吴茱萸生姜汤颗粒剂KM－38旧方）是否有肾毒性,以便指导临床安全用药。方法：监测经辨证在药典剂量（＜6g)下短期（＜60d)服用关木通复方（当归四逆加吴茱萸生姜汤颗粒剂KM－38旧方）的病人,于服药前后体重,血压,血红蛋白及肾功能特别是尿中低分子量蛋白的变化。结果：服药前后患者体重,血压,血红蛋白及肾功能等各项指标均未见明显异常（P＞0．05）,结论：关木通的肾毒性可能与超量,长期,不辨证服用有关。     

雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究

目的:比较观察雷公藤、关木通、益母草对大鼠的肾毒性.方法:雷公藤、关木通、益母草给大鼠连续灌胃90天,观察动物的一般情况、尿常规、尿微量蛋白、肝肾功能、肾脏病理形态学改变.剩余1/3大鼠进行停药30天恢复期观察.结果:雷公藤、关木通、益母草三种药物都会造成不同程度的尿常规异常、尿微量蛋白异常和肾功能改变,停药后肾功能指标有的可复,有的不可恢复.雷公藤、关木通、益母草三种药物的大剂量都会造成不同程度的肾脏形态学改变,但损害部位有所不同.停药后,肾实质损伤多数为可逆性,间质纤维化难于恢复.结论:雷公藤、关木通、益母草一定剂量均可以造成不同性质、不同程度的大鼠实验性肾损伤,有必要对益母草"非马兜铃酸性"肾脏毒性作用机制进行深入的系统研究.     

配伍降低关木通肾毒性的研究现状

目的：自1993年比利时的vanherweghem JL等首次报道“中草药”可引起进行性间质性肾纤维化以来。由关木通和广防己等含有马兜铃酸的马兜铃属植物引起的肾病受到了世界各国的关注。国家药品食品监督管理局也将关木通等列为了禁用药。但是关木通作为常用药。其良好的清心火、利小便、通经下乳的功效得到了大家的广泛认可。所以。关木通等含有马兜铃酸的中药应该被弃用还是通过合理配伍减毒使用,让其继续用于防治疾病引起了医药界的高度关注。     

取消和取代关木通的商榷

根据药用部位(茎)特征与古今主要医药文献描述对照的考证方法,结合近百年数次未通商品调查结果和日本实际使用情况,论证了关木通有较长久的应用历史和特定的临床疗效。关木通(茎)直径可达9cm,断面射线明显、导管大而密,放射状排列(即“车辐”),符合历代医家反复描述的“大者径3寸”、“茎有细孔,两头皆通”等特点,近、现代有大规模的商品生产,并出口日本和亚洲许多国家,被中医、藏医、日本汉方医临床广泛应用。Akebia spp.一类植物近地茎的直径约1cm,分支茎的直径就更细,断面射线不明显、导管少而小,排列不规则,因此肉眼看不见“细孔”和“车辐”结构,也不能“气从中贯”,所以不是历代医家治病所用之木通。由于缺少本草依据和临床基础,Akebia不宜贸然代替中国药典1977年版、1985年版、1990年版、2000年版所收载的关本通。     

取消和取代关木通的商榷

根据药用部位(茎)特征与古今主要医药文献描述对照的考证方法,结合近百年数次木通商品调查结果和日本实际使用情况,论证了关木通有较长久的应用历史和特定的临床疗效。关木通(茎)直径可达9cm,断面射线明显、导管大而密,放射状排列(即“车辐”),符合历代医家反复描述的“大者径3寸”、“茎有细孔,两头皆通”等特点,近、现代有大规模的商品生产,并出口日本和亚洲许多国家,被中医、藏医、日本汉方医临床广泛应用。Akebia spp．一类植物近地茎的直径约1cm,分支茎的直径就更细,断面射线不明显、导管少而小,排列不规则,因此肉眼看不见“细孔”和“车辐”结构,也不能“气从中贯”,所以不是历代医家治病所用之木通。由于缺少本草依据和临床基础,Akebia记不宜贸然代替中国药典1977年版、1985年版、1990年版、2000年版所收载的关木通。     

长期小剂量应用关木通对部分肾切除大鼠肾脏的影响

目的：了解长期小剂量应用关木通是否可加重慢性肾衰竭大鼠肾脏损害。方法：采用5／6肾切除方法复制大鼠慢性肾衰竭模型，第1组给予与药典剂量相当（1g/kg)的关木通煎剂，第2组给予关木通3g/kg，第3组给予相同量的自来水，均每天灌胃1次，共8周，观察血清肌酐、尿素氮、尿蛋白含量以及肾脏形态变化。结果：8周后，第2组血清肌酐、尿素氮和尿蛋白排泄量显著高于第3组[分别为（165．0±15．6）和（109．8±10．0）μmol/L，（27．8±3．6）和（18．7±2．5）mmol/L,(68.2±10．1）和（44．6±8．5）mg/24h,P值均＜0．05]，肾间质病变和肾小球硬化程度也较重。结论：慢性肾衰竭大鼠对小剂量关木通的肾脏毒性作用的易感性增加，长期小剂量应用关木通可显著加速慢性肾衰大鼠肾脏损害进程。     

关木通所含马兜铃酸对大鼠肾小管凋亡及Caspase-3表达的影响

目的研究关木通所含马兜铃酸(AA)对肾小管上皮凋亡及凋亡信号蛋白Caspase-3表达的影响。方法将雄性Wistar大鼠46只随机分为关木通组与对照组。关木通组按AA20mg·kg-·1d-1灌胃关木通浸膏,对照组灌胃饮用水。于用药第4、8、12周分批处死动物,取肾组织行HE、PAS、Masson染色,肾脏病理分析肾小管间质损伤程度,TUNEL法检测肾小管上皮细胞凋亡,免疫组化检测PCNA、Caspase-3表达。结果关木通组出现急性小管间质损害,随着用药时间延长,肾小管间质损害程度加重;TUNEL染色显示第4～8周时凋亡指数升高,第12周时凋亡指数下降;PCNA主要表达于损伤的肾小管,其增殖指数在第4周和第8周时显著升高,但第12周时下降;Caspases-3表达水平在8周前显著增高,主要表达在损伤小管及浸润的炎细胞,第12周时表达水平下降。对照组肾小管偶见凋亡细胞,增殖指数维持在一定水平,Caspases-3有少许表达。结论关木通所含马兜铃酸可引起肾小管损害,早期主要为肾小管损伤、凋亡,并伴随Caspase-3表达水平升高,后期则以小管坏死、萎缩和间质纤维化为特点,Caspase-3表达略下降,且肾小管再生修复能力下降。     

小蓟饮子各配伍组对关木通肾毒性的比较研究

目的:研究小蓟饮子中君臣佐使药对关木通的减毒作用.方法:将大鼠随机分为关木通组、关木通与小蓟饮子中君臣佐使药不同配伍组,灌胃3周,观察大鼠一般情况及相关肾功能指标,并测定各组马兜铃酸Ⅰ的含量.结果:关木通与小蓟饮子中君药、臣药配伍组大鼠的一般情况,比单纯关木通组有明显改善,相关肾功能指标明显低于单纯关木通组(P＜0.01),马兜铃酸Ⅰ的含量也低于关木通组.结论:小蓟饮子中的君药、臣药能减轻关木通的肾毒性.     

小蓟饮子及其配伍对关木通减毒作用的实验研究

目的了解小蓟饮子通过哪种配伍途径能够减轻关木通的肾毒性。方法将大鼠随机分为7个组,分别给予生理盐水(A组)、关木通水煎液(B组)、小蓟饮子水煎液(C组)及关木通分别与小蓟饮子中君臣佐使不同配伍的水煎液灌胃(D、E、F、G组),3周后测定相关肾功能指标并对肾组织形态学进行检查。结果小蓟饮子,关木通与小蓟饮子中君药、臣药配伍组肾功能与正常组相比差异无显著性意义(P>0.05),肾脏组织形态学改变也轻微。结论小蓟饮子全方及其君药、臣药能够减轻关木通肾毒性。     

薄层扫描法测定关木通及其制剂中马兜铃酸A的含量

目的测定关木通及其制剂中马兜铃酸A的含量.方法薄层扫描反射锯齿法,λ=323nm,狭缝0.4×0.4nm,Sx=3.结果回收率99.86%,RSD 2.04%.结论本法适用于多种含关木通的中成药制剂中马兜铃酸A的含量测定.     

丹皮与关木通配伍对马兜铃酸Ⅰ的影响

目的研究马兜铃酸的热稳定性和配伍对关木通煎煮液中马兜铃酸Ⅰ的影响,探讨马兜铃酸Ⅰ的配伍减毒机制。方法HPLC法测定关木通单煎液、关木通与丹皮共煎液、马兜铃酸Ⅰ对照品单煎液、关木通单煎后药渣和关木通与丹皮共煎后的关木通药渣中的马兜铃酸Ⅰ的量。结果马兜铃酸Ⅰ在纯水中煎煮后减少,并在其保留时间前又出现一个色谱峰,此峰同样出现在关木通煎煮液中。丹皮与关木通药对共煎液中的马兜铃酸Ⅰ的量低于关木通单煎液,并且共煎后的关木通残渣中的马兜铃酸Ⅰ也低于单煎后残渣。结论马兜铃酸Ⅰ在加热的条件下不稳定,部分生成另外一种物质。丹皮与关木通配伍后没有抑制关木通中马兜铃酸Ⅰ的溶出量,配伍减少关木通煎煮液中马兜铃酸Ⅰ的原因是后者溶出后发生了化学变化。     

以关木通为例探讨不同入药形式对中药中有毒成分含量的影响

目的:以关木通为例,探讨中药不同入药形式对其毒性成分含量的影响。方法:以3.7mmol·L^-1磷酸缓冲液(pH2.55)-乙腈为流动相,260nm为检测波长,采用RP-HPLC-DAD方法测定以粉末、水煎液2种形式入药的关木通中马兜铃酸Ⅰ、马兜铃酸Ⅱ、马兜铃酸Ⅳa的含量情况。结果:关木通水煎液中马兜铃酸Ⅰ,Ⅱ,Ⅳa的煎出率分别为药材粉末中含量的53.4%,75.5%,61.9%;而在水煎后的药渣中马兜铃酸Ⅰ,Ⅱ和Ⅳa的残余量分别相当于粉末中含量的22.3%,15.7%和30.3%;3种马兜铃酸其余的约10%-25%可能在水煎过程中被破坏了;马兜铃酸Ⅰ在水煎液中仍为主要的马兜铃酸类成分。结论:不同入药形式对关木通中的毒性成分含量有很大的影响;应根据毒性成分的性质而选择合适的入药形式,以此来减少中药毒性成分对人体的损害。     

木通致大鼠肿瘤作用的实验研究

目的：观察木通所致大鼠肿瘤的发生演变过程、生物学行为、病理学及免疫组化特征。方法：用不同剂量木通水煎剂给大鼠灌胃建立急性肾损伤模型，进行组织形态学及免疫组化的动态观察。结果：（1）实验头3个月组织形态学未见大鼠发生肿瘤及肾脏发生明显肿瘤样增生改变。（2）实验6个月3个剂量组肾脏肿瘤样增生发生率均为100．0％。其中2例进行免疫组化研究，波形蛋白（vimentin)、增殖细胞核抗原（PCNA）均表达阳性，平滑肌肌动蛋白（SMA）、p53均表达阴性。（3）实验6个月3个剂量组肾脏肿瘤发生率分别为42．8％、25．0％及0，包括4例肾脏间叶性肿瘤及1例肾母细胞瘤。其中3例肾脏间叶性肿瘤免疫组化研究显示，vimentin、PCNA:肿瘤细胞均表达阳性。SMA、p53：分化成熟的肿瘤细胞表达阳性。（4）实验6个月3个剂量组肾外肿瘤发生率分别为14．3％、12．5％和12．5％，其中乳腺导管上皮肿瘤、甲状腺滤泡上皮肿瘤和皮肤附件上皮肿瘤各发生1例。对照组未见肿瘤发生。结论：大剂量木通具有较大鼠肿瘤作用。其中肾脏肿瘤发生率相对较高，组织学类型以肾脏间叶性肿瘤为主。分化成熟的肾脏间叶性肿瘤伴有vimentin、SMA、p53和PCNA的阳性表达。肾外肿瘤发生率相对较低。