MALT淋巴瘤病因及发病机制研究进展

黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤为起源于淋巴结外MALT的低度恶性B细胞淋巴瘤,是非霍奇金淋巴瘤中边缘区B细胞淋巴瘤最常见类型。MALT淋巴瘤常发生于胃、唾液腺、甲状腺及眼眶附属器等部位,其中发生于胃肠道的病例占全部MALT淋巴瘤的50%,胃肠道MALT淋巴瘤已证实与幽门螺杆菌(HP)感染有关,其主要机制为免疫反应,在部分染色体易位患者抗HP治疗无效,提示存在其他致病机制。在MALT淋巴瘤中发现的染色体易位包括t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)、t(14;18)(q32;q21)、t(3;14)(p14.1;q32)。最近研究发现了一些新的染色体异常如6q23.3等,它们对淋巴瘤的临床过程及预后等均有影响。MALT淋巴瘤的染色体异常通常激活共同的分子通路核因子(NF)-κB,持续活化的NF-κB使肿瘤细胞增殖或活化,最终导致MALT淋巴瘤的发生。本文就近年来MALT淋巴瘤病因及发病机制的研究进展做一综述。     

慢性淋巴细胞白血病bcl-2基因表达与重排的研究

人类恶性肿瘤常伴有非随机性染色体异常,并由于使调控细胞生长的基因表达失控而在肿瘤的发生中发挥十分关键的作用。bcl-2基因由于t(14,18)染色体易位而激活在低恶度的非霍奇金淋巴瘤的发生和演变中的作用已举世公认。类似的重排和非重排引起的bcl-2过度表达也见于慢性淋巴细胞白血病。我们应用免疫组化染色和聚合酶链反应检测了11例慢性淋巴细胞白血病bcl-2基因表达和重排,结果发现所有病例均高度表达Bcl-2蛋白,1例有t(14,18)(q32,q21)染色体易位。结论提示慢性淋巴细胞白血病普遍存在bcl-2基因高表达,bcl-2基因在慢性淋巴细胞白血病的发生和发展中发挥着十分重要的作用。     

外套细胞淋巴瘤及其他伴t(11;14)(q13;q32)易位的B细胞疾患的超微结构

近年来,依据形态学及免疫表型,能够对不同类型的B淋巴细胞增殖性疾患作出较准确的鉴定;但对于不典型病例,由于实验特征存在一定程度重叠,难以准确鉴别。而且,低到中度恶性的非霍奇金淋巴瘤(NHL)往往进展为白血病,细胞遗传学及分子生物学对这些情况的鉴别诊断有一定价值。象t(14;18)(q32;q21)易位在滤泡中心型细胞淋巴瘤(FCL)那样,t(11;14)(q13;q32)易位是弥散性小细胞NHL的较特异标志,如外套细胞淋巴瘤(MCL)及部分慢性淋巴细胞白血病(CLL)、前B淋巴细胞白血病(B-PLL)、伴毛细胞性脾淋巴瘤(SLVL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)等,其另一特征性遗传学异常:该易位断裂点将11q13染色体上的bcl-1位点与染色体14q32上的免疫球蛋白重链连接区拼接在一起,t(11;14)易位导致bcl-1的下调,以致细胞     

Cyclin D1蛋白表达及t（11;14）染色体检测易位在套细胞淋巴瘤诊断中的应用

目的:探讨Cyclin D1蛋白表达及t(11;14)染色体检测易位在套细胞淋巴瘤诊断中的应用。方法:采用免疫组化Maxvision法检测14例结内套细胞淋巴瘤(研究组)和7例B小淋巴细胞性林巴瘤、5例滤泡性淋巴瘤、7例淋巴结反应性增生、5例淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(对照组)石蜡标本Cyclin D1蛋白的表达水平;采用盐析法提取石蜡组织的DNA;采用半巢式PCR法检测t(11;14)易位;采用PCR法检测-βactin DNA用于DNA质量检测。结果:研究组Cyclin D1蛋白阳性表达率为64.2%(9/14);两组患者均检出-βactin阳性条带。研究组t(11;14)染色体易位的阳性率为71.4%(10/14);研究组Cyclin D1阳性和(或)t(11;14)易位阳性患者共12例,占85.7%(12/14)。对照组均阴性。结论:套细胞淋巴瘤中石蜡包埋组织Cyclin D1蛋白表达及t(11;14)染色体易位的检测,联合应用有助于优化、实用、正确地诊断和鉴别诊断套细胞淋巴瘤。     

Cyclin D1蛋白表达及t(11;14)染色体

目的探讨Cyclin D1蛋白表达及t (11;14)染色体检测易位在套细胞淋巴瘤诊断中的应用.方法采用免疫组化Maxvision法检测14例结内套细胞淋巴瘤(研究组)和7例B小淋巴细胞性林巴瘤、5例滤泡性淋巴瘤、7例淋巴结反应性增生、5例淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤(对照组)石蜡标本Cyclin D1蛋白的表达水平;采用盐析法提取石蜡组织的DNA;采用半巢式PCR法检测t (11;14)易位;采用PCR法检测β-actin DNA用于DNA质量检测.结果研究组Cyclin D1蛋白阳性表达率为64.2%(9/14);两组患者均检出β-actin 阳性条带.研究组t(11;14)染色体易位的阳性率为71.4%(10/14);研究组Cyclin D1阳性和(或)t(11;14)易位阳性患者共12例,占85.7 %(12/14).对照组均阴性.结论套细胞淋巴瘤中石蜡包埋组织Cyclin D1蛋白表达及t (11;14)染色体易位的检测,联合应用有助于优化、实用、正确地诊断和鉴别诊断套细胞淋巴瘤.     

“双击”B细胞淋巴瘤研究进展

近几年,一个有趣的亚型——“双击”B细胞淋巴瘤(DHL)开始进入血液病理医师和临床医师的视线.其命名来源于染色体存在的两处易位,一处易位影响MYC/8q24基因的位点,另一处通常为t(14;18)(q32;q21),涉及BCL-2基因.2008年WHO新的淋巴瘤分类法将DHL归入未分类B细胞淋巴瘤(B-UNC),由于其特征介于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(BL)之间,因此其类别为B-UNC/BL/DLBCL.     

基于5′→3′核酸外切酶实时PCR技术检测染色体

外套细胞淋巴瘤 (MCL )是与染色体 t(11,14 ) (q13;q32 )高度关联的具有组织学和免疫表型特征的一类独特的恶性淋巴瘤 ,在 MCL病人中 ,染色体 t(11;14 ) (q13;q32 )易位与位于 11q13的细胞癌基因bcl-1重叠 ,该癌基因与位于 14 q32的免疫球蛋白重链基因增强子毗邻 ,导致原癌基因失调 ,细胞周期紊乱。 bcl-1主要易位簇 (MTC)裂点区与免疫球蛋白绞链 (JH)区外显子的 3′部分具有高度同源序列 ,可通过 PCR法检测。材料和方法　作者研究了 5 0例 MCL病人 ,2 7例其它型非何杰金 (NHL )病人 (13例滤泡型、4例弥漫性大细胞型、2例小淋巴细胞…     

155例非霍奇金淋巴瘤患者细胞遗传学分析

目的 了解非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者染色体异常与WHO病理组织分型之间的关系，并与国外NHL染色体异常类型进行比较。方法 采用常规染色体G带分析和荧光原位杂交（FISH）方法对155例NHL患者的淋巴结组织进行细胞和分子遗传学研究。结果 155例NHL患者中常见的病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（59例，38．1％）、滤泡性淋巴瘤（27例，17．4％）、B小淋巴细胞淋巴瘤（16例，10．3％）、非特指周同T细胞淋巴瘤（13例，8．4％）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（11例，7．1％）。155例NHL患者中染色体异常为119例，占76．8％。滤泡性淋巴瘤、B小淋巴细胞淋巴瘤、DLBCL、间变性大细胞淋巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤染色体异常率较高，分圳为96．3％、87．5％、86．4％、83．3％、83．3％。DLBCL中复杂核型占86．3％，染色体结构异常累及最多的是3，6，14，1号染色体，41．2％为3q27异常，43．1％的病例有1号染色体异常。6q21、6q23和6q25异常占23．5％。DLBCL中典型t（14；18）的病例只有2例，明湿低于国外报道。用FISH方法检测DLBCL中IgH重排阳性率为40．1％。16例B小淋巴细胞淋巴瘤均未发现13q14缺失，只发现2例有13q10异常。11例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中只有3例核型异常。结论 我国淋巴瘤的病理类型分布与欧美国家有明显不同。尽管DLBCL染色体异常类型基本与国外相似，但t（14；18）较少见。与国外报道相比，B小淋巴细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤染色体异常率较低，染色体异常类型也有差异。     

t(14;18)易位的分子基础和致病机理

t(14;18)(q32;q21)涉及14q32上的IgH基因和18q21上的bcl-2基因,易位结果形成bcl-2/IgH融合基因。bcl-2的断裂区在3′端的非翻译区内,该区对bcl-2的表达起调节作用。融合基因仍能编码完整的bcl-2蛋白,由于失去了3′端的调节,使bcl-2过度表达、细胞寿命延长、凋亡减少,起到癌基因作用。转染bcl-2/IgH的转基因鼠,淋巴瘤的发生率明显高于对照组。在bcl-2的断裂区和IgH的D区和J区均有chi样序列,在IgH发生重排时,DNA重组酶对chi样序列的误认可能是发生易位的原因。     

肠MALT淋巴瘤细胞凋亡与p53和bcl—2的表达

目的：探讨肠黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤细胞增殖和凋亡的特征以及调亡相关调控基因的表达。方法：应用TUNEL技术检测21例肠淋巴瘤的凋亡指数（apoptosis index,AI),免疫组化S－P法检测PCNA增殖指数（proliferative index,PI）及bcl-2和p5e蛋白的表达。结果：随着肠MALT淋巴瘤恶性度的增高,AI和PI显著增加,并且二者呈显著正相关。低度恶性、高度恶性伴低度恶性以及高度恶性肿瘤组中,bcl-2阳性率分别为79．4％、57．1％、40．9％。三组bcl-2呈阳性率为AI均差异显著（P＜0．05）。bcl-2与AI呈显著负相关（P＜0．05）。p53阳性率为31．4％。高度恶性组p53阳性率显著高于其余两组。p53与bcl-2表达呈负相关（P＜0．05）。结论：凋亡和增殖在肿瘤的发生、发展、转化中起着重要作用,检测AI、PI可能是诊断恶性淋巴瘤、评价其生物学行为的可靠指标。在MALT的恶性度从低到高的转化中,p53和bcl-2基因可能起着重要作用。     

胃肠道黏膜相关淋巴组织淋巴瘤BCL-10的表达

目的　探讨BCL 10蛋白在胃肠道黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 (MALToma)中表达的意义。方法　应用CD2 0、CD79a、CD3、CD4 5RO、CD2 3、CD5、CD10单克隆抗体对 4 3例胃肠道MALToma进行检测 ,其中 2 5例为经典MALToma(MALToma LG) ,临床为惰性 ;18例为伴有少数大细胞转化的MALToma(TransformedMALToma)。用SABC免疫组化的方法检测瘤细胞BCL 10蛋白的表达。结果　在 2 5例惰性MALToma标本中 10例为BCL 10核阳性 ,1例为BCL 10核与浆同时阳性 ,3例为瘤细胞浆阳性 ,11例为阴性 ;在 18例转化的MALToma中 7例为BCL 10核阳性 ,1例为BCL 10核与浆同时阳性 ,2例为瘤细胞浆阳性 ,8例为阴性。BCL 10核阳性在胃肠道MALToma中的出现率较高 ,达 4 4 .2 %。结论　BCL 10在胃肠道MALToma中发生率较高 ,该高发生率与肿瘤的发生或演进可能有一定的相关性     

Delving deeper into MALT lymphoma biology

Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas can arise in a variety of extranodal sites. Interestingly, at least 3 different, apparently site-specific, chromosomal translocations, all affecting the NF-kappaB pathway, have been implicated in the development and progression of MALT lymphoma. The most common is the translocation t(11;18)(q21;q21), which results in a fusion of the cIAP2 region on chromosome 11q21 with the MALT1 gene on chromosome 18q21 and is present in more than one-third of cases. The frequency of this translocation is site-related: common in the gastrointestinal tract and lung, rare in conjunctiva and orbit, and almost absent in salivary glands, thyroid, liver, and skin. In this issue of the JCI, Hu et al. add to our understanding of the molecular consequences of this translocation, showing that its fusion product, cIAP2-MALT1, may concomitantly contribute to lymphomagenesis both as a tumor suppressor gene and as an oncogene.     

Malignant lymphoma of the small intestine

The clinicopathologic features of malignant lymphoma of the small intestine were reviewed. Genetically, characteristic chromosomal translocations have been identified in several B-cell lymphomas, such as t (11 ; 18)/API2-MALT1 in MALT lymphoma, t (14 ; 18)/IGH-BCL2 in follicular lymphoma, or t (3 ; 14)/BCL6-IGH in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Histologically, DLBCL is most frequently observed, and T-cell lymphoma and follicular lymphoma are more frequent in small intestinal cases than in gastric cases. Macroscopically, small intestinal lymphomas are classified as polypoid, ulcerative (including stricturing, non-stricturing and aneurysmal forms on radiography), multiple lymphomatous polyposis, diffuse, or other types. A significant correlation is observed between these macroscopic/radiographic and histologic types. The therapeutic strategy, such as surgery, chemotherapy, antibiotics or watch-and-wait, should be determined based on the disease extent, histologic type, and clinical stage.     

Bcl-2与弥漫大B细胞淋巴瘤免疫学亚型及预后的关系

目的 从蛋白水平和基因水平研究Bcl-2在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的表达,分析其与DLBCL不同业型和预后的相关关系.方法应用免疫组化技术(Envision法)对73例DLBCL患者进行免疫学分型,标记抗体包括CD3、CD10、CD20、Bcl-6、Bcl-2、MUM-1.其中57例应用荧光原位杂交(FISH)技术检测t(14;18)和bcl-2基因的异常.结果肿瘤细胞CD10、Bcl-6、MUM-1、Bcl-2的阳性率分别为15.1%、38.4%、71.2%、79.2%,生发中心B细胞型(GCB型)16例(21.9%),非生发中心B细胞型(non-GCB型)57例(78.1%).FISH检测的57例中t(14;18)阳性16例(28.1%),其中GCB型5例(31.2%),non-GCB型11例(68.2%).Bcl-2蛋白表达与免疫学亚型存在相关性(P=0.035),与生存时间之间无相关性(P=0.253).t(14;18)阳性组与阴性组相比,生存时间差异有统计学意义(P=0.022),而t(14;18)与免疫学亚型无相关性(P=0.340).Bcl-2蛋白表达与t(14;18)无相关性(P=0.712).结论 Bcl-2蛋白表达町作为与DLBCL免疫学亚型相关的预后标志物,Bcl-2蛋白表达阳性的GCB型患者预后较差;t(14;18)可作为DLBCL独立的预后因素,阳性者预后较差.Bcl-2蛋白表达与t(14;18)无相关性.靶向治疗患者是否应检测t(14;18)尚待进一步探讨.     

超声分型对原发性甲状腺淋巴瘤的诊断价值

目的探讨超声分型对原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）的诊断价值。 方法回顾性分析浙江省肿瘤医院2010年1月至2019年12月病理证实的58例PTL患者的超声图像特点及临床特征。以病理结果为金标准,分析并比较最常见的2种病理类型［弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）］超声图像特点及临床特征的差异,采用χ²检验比较2种病理类型的超声特征差异。 结果58例病例病理类型均为非霍奇金淋巴瘤,19例经超声引导下粗针穿刺活检,39例经手术获得组织病理。其中DLBCL 37例,MALT 21例。根据超声图像特点,分为肿块型26例、弥漫型11例、混合型21例。DLBCL中超声分型为混合型的比例最高（48.6%）,MALT中超声分型为混合型的比例最低（14.3%）,两者比较差异具有统计学意义（χ²=14.305,P=0.001）。与MALT对比,肿块型DLBCL血流信号分级更高,并且包膜受侵比例更高（41.2% vs 0）,差异有统计学意义（χ²=12.021,P=0.003;P=0.013）。 结论超声检查能够较准确提供PTL的声像图特征,结合临床表现及超声分型可以辅助诊断PTL的病理类型,对临床治疗具有指导意义。     

The Tortoiseshell Pattern in One or Both Sides of the Submandibular Glands in Mucosa‐Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Is Related to Chromosomal Aberrations and the Disease Extent

Objective. Lesions of mucosa‐associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma in the submandibular glands are localized or a part of systemic involvement in association with chromosomal aberrations. This series was undertaken to investigate the sonographic features of MALT lymphoma in the submandibular glands and their relationships with chromosomal aberrations and the disease extent. Methods. A total of 5 patients with MALT lymphoma without Sjögren syndrome in the submandibular glands were enrolled in this series. Patients underwent sonography of the submandibular glands with a high‐resolution transducer before surgical biopsy of the main lesion. Sonographic characteristics of the lesions were described for their location, presence of a posterior echo, texture, and presence of an internal echo. Results. Sonography in all cases showed hypoechoic and solid masses with increased posterior echo enhancement. There was an arrangement of hypoechoic small compartments demarcated by hyperechoic contour lines, which had a tortoiseshell pattern. This pattern was classified into 2 types according to its location: a lesion in the right or left side and lesions in both sides of the submandibular glands, found in 3 and 2 patients, respectively. The latter 2 cases had chromosomal aberrations of t(11;18)(q23;q23) and t(12;18)(q22;q21), respectively, and were revealed as secondary organ involvement. Conclusions. The sonographic appearance of MALT lymphoma in the submandibular glands was characterized by the tortoiseshell pattern in both primary and secondary lesions. Detection of this pattern in both sides of the submandibular glands can be an indicator of chromosomal aberrations and systematic involvement of the disease.     

弥漫大B细胞淋巴瘤组织中Bcl-2、NF-κB、C-myc蛋白表达及临床意义

目的探讨弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组织中Bcl-2、核因子κB(NF-κB)、C-myc蛋白表达及其临床意义。方法选取67例DLBCL患者淋巴瘤组织作为观察组,选取同期21例淋巴结反应性增生(RH)患者淋巴结组织作为对照组,采用免疫组织化学(S-P)方法检测组织中Bcl-2、NF-κB、C-myc蛋白表达水平,分析三者与DLBCL临床病理特征之间的关系。结果Bcl-2、NF-κB、C-myc蛋白在DLBCL组织中的阳性表达率分别为58.21%、62.69%、77.61%,在RH组织中的阳性表达率分别为0.00%、19.05%、23.81%,差异均有统计学意义(P0.05)。Bcl-2蛋白表达与DLBCL患者年龄、性别、发病部位、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平及结外部位等无显著相关性(P0.05),与患者临床分期、IPI分级显著相关(P0.05);NF-κB蛋白表达与DLBCL患者年龄、性别无显著相关性(P0.05),与患者发病部位、临床分期、IPI分级以及血清LDH水平显著相关(P0.05);C-myc蛋白表达与DLBCL患者年龄、性别、发病部位、血清LDH水平以及结外部位等无显著相关性(P0.05),与患者临床分期、IPI分级显著相关(P0.05)。Bcl-2与NF-κB在DLBCL组织中表达呈较强正相关(r=0.671,P0.05),而与C-myc无相关性(P0.05),NF-κB与C-myc在DLBCL组织中表达呈较弱正相关(r=0.293,P0.05)。结论 Bcl-2、NF-κB、C-myc表达与DLBCL临床分期、IPI分级密切相关,三者可作为评价DLBCL预后的参考指标。