Critical review of the animal models of generalized epilepsies

The state of the art for models of generalized seizures in animals is satisfactory, but improvable for what concerns primary generalized seizures of Petit-Mal type. Other models of secondary generalized seizures are available allowing acceptable ways of studying some mechanisms of epileptogenesis, and/or screening potentials new AEDs. For other forms of seizures such as amyotonic fits, there are no models. By and large, models of epilepsy are lagging behind models of seizures as most of the former when reproduced in the laboratory are short lived. Spontaneously occurring epilepsies in cats should be studied more widely as they may provide a wide variety of epileptic conditions not dissimilar from the ones seen in humans. Overall, models of seizures and epilepsies are more advanced than the models of most neuropsychiatric conditions.

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Sommario I modelli animali di crisi epilettiche generalizzate sono attualmente soddisfacenti seppur migliorabili per quanto concernono le crisi generalizzate primarie a tipo piccolo male. Vi sono altresì modelli di crisi secondariamente generalizzate che permettono lo studio di alcuni dei meccanismi di base del processo epilettogenico e/o che possono servire per vagliare l'efficacia di potenziali nuovi farmaci. Per altre forme di crisi quali, ad esempio, gli attacchi amiotonici, non esistono modelli. In genere, i modelli di epilessia sono meno siddisfacenti dei modelli delle crisi epilettiche, soprattutto perché i primi non riproducono la cronicità della condizione umana. Le epilessie spontanee osservate nei gatti domestici meritano uno studio più attento in quanto riproducono una grande varietà delle epilessie tipiche dell'uomo. Tutto sommato la modellistica sia di crisi che di sindromi epilettiche è ad uno stato più avanzato di quella della più parte delle patologie neuropsichiatriche eccezion fatta per il morbo di Parkinson.

     

The early identification of anticonvulsant activity: role of the maximal electroshock and subcutaneous pentylenetetrazol seizure models

A number of widely different animal seizure models have been employed in the search for new and novel anticonvulsant drugs useful for the tratment of human epilepsy. At present, no single laboratory test will, in itself, establish the presence or absence of anticonvulsant activity or fully predict the clinical potential of a test substance. Of the many available animal models, the maximal electroshock (MES) and subcutaneous pentylenetetrazol (scPTZ) tests still represent the most commonly employed models for the routine screening and identification of new, anticonvulsant drugs. This chapter will briefly describe how these two tests are conducted, their limitations and how they have contributed in the past and to the present day anticonvulsant drug discovery process.

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Sommario Numerosi modelli animali di crisi epilettiche sono stati impiegati per ricercare nuovi farmaci antiepilettici utili per il trattamento delle epilessie umane. Attualmente nessuno dei tests di laboratorio è in grado, da solo, di stabilire il valore entiepilettico di una determinata sostanza, o di predirne l'utilità clinica. Tra i molti modelli animali disponibili quelli più comunemente impiegati per selezionare nuovi farmaci antiepilettici sono il test di risposta all'elettroshock massimale (MES) e alla somministrazione subcutanea di pentilenetetrazolo (scPTZ). Il presente capitolo passa in rassegna la metodologia dei due tests, le loro limitazioni e il contributo che essi hanno formito in passato e tutt'ora forniscono alla scoperta di nuovi farmaci antiepilettici.

     

Causes and mechanisms of primary headaches: toward a bio-behavioral model

Pathophysiological mechanisms of primary headache remain obscure, despite of numerous hypotheses that have been postulated for either migraine and cluster headache. Human experimental models are not available, however, observation of clinical features of migraine or cluster headache attacks support animal studies documenting the development of neurogenic inflammation in tissues receiving trigeminal innervation. The latter studies provided also the background for better understanding the mechanism of action of aborting drugs such as sumatriptan and dihydroergotamine. The debate is whether the primary cause of migraine and other neurovascular headaches is central or peripheral in origin. Trigger factors (stressful events) and personality traits in migraine patients suggest that activation of neurovascular systems is secondary to more complex events taking place in the central nervous system.

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Sommario I meccanismi fisiopatologici che sottendono le cefalee primarie sono tuttora oscuri, nonostante le numerose ipotesi proposte sia per la cefalea di tipo emicranico che per la cefalea a grappolo. Modelli sperimentali umani non sono disponibili, comunque le caratteristche cliniche degli attacchi di emicrania o di cefalea a grappolo consentono di affermare che ad essi si accompagna attivazione del sistema trigeminovascolare e infiammazione neurogenica a questa conseguente, come dimostrato in animali di laboratorio. Questi modelli animali hanno peraltro permesso di chiarire possibili meccanismi di azione di farmaci communemente utilizzati per il trattamento sintomatico delle crisi emicraniche o di cefalea a grappolo. La controversia sulla causa primaria responsabile della attivazione dei sistemi neurovascolari non è comunque risolta. è pur vero che fattori scatenanti le crisi, quali ad esempio eventi stressanti, e tratti di personalità nei pazienti emicranici, fanno supporre che i fenomeni periferici conseguenti alla attivazione del sistema trigeminovascolare sono secondari a più complessi meccanismi che originano dal sistema nervoso centrale.

     

Chemoconvulsant seizures: Advantages of focally-evoked seizure models

Studies of short and long-term changes in regional metabolism, blood flow, gene expression (including immediate early genes and genes for neurotrophic factors), sprouting and cell death following seizures are pivotal to an under-standing of the neural networks responsible for the generation of seizures. At the same time, this information forms a basis for understanding the pathophysiology associated with chronic, recurrent seizures. Systemic chemoconvulsant seizure models, produced by systemically administered chemoconvulsant agents, although convenient, are plagued with difficulties which confound the interpretation of their effects on the nervous system. These difficulties include widespread direct cellular and physiological effects of the chemoconvulsant drugs, most of which are independent of seizures. In addition, numerous physiological changes occur as a secondary consequence of, or ancillary to, seizures, and it can be especially difficult to separate these effects from the direct effects of the propagated seizure discharge itself. Some of these difficulties can be overcome by the use of focally-evoked seizure models. Such models avoid the diffuse presence of drug throughout the CNS and thereby eliminate most of the direct cellular and physiologic actions of the drug apart from seizure-induction. Large regions of the brain distant from the focal site of drug application then can be examined for molecular, structural and physiologic changes uncomplicated by the presence of drug. Moreover, different focal sites of drug application can be compared to evaluate the specificity of the molecular changes to the neural network engaged in the seizure discharge. For example, limbic seizures, evoked by chemoconvulsant application into area tempestas, can be compared with brainstem convulsions evoked by chemoconvulsant application into inferior colliculus. Studies using focal drug application have also been successful in producing distant damage following status epilepticus and in demonstrating distant neuroprotection. The importance of identifying seizure-specific pathophysiological alterations is discussed in the context of focal vs. systemic chemoconvulsant seizure models.

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Sommario Studi su modificazioni a breve e lungo termine del metabolismo regionale, del flusso, della espressione genica, dei fenomeni degenerativi e rigenerativi conseguenti alle crisi forniscono informazioni cruciali per la comprensione dei meccanismi neuronali responsabili della generazione delle crisi. Modelli sperimentali prodotti dalla somministrazione sistemica di agenti chimici convulsivanti, benché utili danno risultati di difficile interpretazione. Le difficoltà interpretative derivano dai molti effetti cellulari e fisiologici dei farmaci convulsivanti che sono indipendenti dalle crisi. Inoltre numerosi effetti fisiologici secondari o collaterali alle crisi sono difficilmente discriminabili da quelli direttamente dipendenti dalla scarica critica. Alcune di queste difficoltà possono essere superate dall'uso di modelli di crisi focali, nei quali l'effetto epilettogeno diretto delle sostanze impiegate non è contaminato dagli effetti generali. In questo modo le modificazioni molecolari, strutturali e fisiologiche che si verificano in regioni lontane dalla zona di applicazione del farmaco possono essere studiate senza l'interferenza dei suoi effetti diretti. Per di più in questi modelli lo studio comparativo delle diverse zone di applicazione dell'agente epilettogeno permette di valutare la specificità delle modificazioni molecolari in rapporto all'aggregato neuronale generatore della scarica critica. Ad esempio crisi limbiche evocate da applicazione di chemoconvulsivanti nell'area tempestas possono essere studiate comparativamente con convulsioni troncoencefaliche da somministrazione di chemoconvulsivanti nel collicolo inferiore. L'applicazione locale di farmaci si è dimostrata in grado di indurre danni a distanza conseguenti a stato epilettico e ha rivelato l'esistenza di neuroprotezione a distanza. L'importanza dell'identificazione di alterazioni epilettogene specifiche per tipo di crisi viene discussa nel contesto di modelli di crisi epilettiche indotte da somministrazione focale o generalizzata di chemoconvulsivanti.

     

The Genetically Epilepsy-Prone Rat (GEPR)

Two independently inbred strains of genetically epilepsy-prone rats (GEPRs) have been developed. GEPR-3s and GEPR-9s have moderate and severe degrees of seizure predisposition as well as expression, respectively. Seizure predisposition is a fundamental distinction between the normal and epileptic brain. Seizure predisposition in GEPRs and in humans with epilepsy includes spontaneous seizures and exaggerated seizure responsiveness and/or abnormally low thresholds to stimuli which also cause seizures in non-epileptic subjects. Activation of brainstem seizure circuitry by auditory input via the inferior colliculus causes electrographic and behavioral responses in GEPR-9s which replicates human generalized tonic/clonic seizures. Activation of brainstem seizure circuitry by input from forebrain seizure circuitry in GEPRs provides a newly discovered model of complex partial seizures with secondary generalization to tonic/clonic seizures. Thus, seizure predisposition in GEPRs offers a unique opportunity to study the human epilepsies that is not offered in studies of normal brain exposed to convulsant stimuli.

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Sommario Due ceppi indipendenti di ratti geneticamente suscettibili ad epilessia (GEPRs) sono stati ottenuti mediante reincroci. GEPR-3s e GEPR-9s differiscono per il grado di predisposizione alle crisi della loro espressione rispettivamente moderato e importante. La predisposizione alle crisi stabilisce una distinzione fondamentale tra cervello normale ed epilettico. Sia nei GEPRs che nell'uomo la predisposizione alle crisi riguarda sia le crisi spontanee sia il grado di responsività o la soglia di risposta a stimoli che possono causare crisi anche in soggetti non epilettici. L'attivazione di circuiti epilettogeni del tronco da parte dell'input uditivo, attraverso il collicolo inferiore, provoca nei GEPR-9s risposte elettrografiche e comportamentali che riproducono le crisi generalizzate tonico-cloniche dell'uomo. L'attivazione dei circuiti epilettogeni del tronco da parte di circuiti epilettogeni proencefalici nei GEPRs rappresenta un modello recentemente individuato di crisi parziali complesse con generalizzazione secondaria a crisi tonico-cloniche. Per questi motivi la predisposizione epilettica nei GEPRs rappresenta una opportunità privilegiata per lo studio delle epilessie umane non riscontrabile in studi sul cervello normale esposto a stimoli epilettogeni.

     

Epileptic patients refractory to drug therapy

We compared two groups of patients with idiopathic epilepsy, 41 patients whose seizure frequency was not controlled by adequate therapy and 39 patients in good seizure control, in respect of hematology, kidney and liver function tests, serum IgG, IgA and IgM concentrations and drug concentrations. The only difference that emerged were in the serum immunoglobulins, which were raised in the drug refractory group, significantly (p<0.01) so in the case of IgG. Failure of seizure control did not depend on inadequacy of drug dose or of blood concentration. Although the serum Ig changes do not warrant the assumption of an immunological origin for drug resistance, they do suggest a useful research line.

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Sommario La determinazione delle concentrazioni ematiche di farmaci antiepilettici ha permesso di ottenere il controllo delle crisi nella maggior parte dei pazienti. Ciò nonostante, nel 30% dei pazienti non si hanno risultati soddisfacenti. Sono state perciò studiate le possibili alterazioni biochimiche o farmacologiche che potrebbero essere alla base della mancata risposta alla terapia. Sono stati confrontati due gruppi di pazienti affetti da epilessia idiopatica: in 41 la frequenza delle crisi in tre anni non era cambiata nonostante una terapia adeguata (pazienti resistenti) mentre in 39 pazienti si aveva un buon controllo delle crisi. Sono stati eseguiti i seguenti esami: ematologici, tests di funzionalità epatica e renale, concentrazione serica della IgG, IgA e IgM. La concentrazione ematica dei farmaci è stata determinata con una tecnica immunochimica (EMIT). Nel caso di pazienti in cura con Carbamazepina, la valutazione dei livelli di farmaco libero e totale nel siero, è stata eseguita in cromatografia liquida. determinando anche la concentrazione della Carbamazepina 10, 11 epossido. è stato notato che, per la maggior parte dei farmaci, non c'è differenza nella % di pazienti in range terapeutico tra i pazienti resistenti e i controlli: i livelli plasmatici di Fenobarbital sono maggiori del range terapeutico nel 25% dei resistenti e nel 15% dei controlli; i livelli plasmatici di Difenilidantoina sono nel range terapeutico nell' 16.7% dei resistenti e nel 50% dei controlli. La concentrazione delle immunoglobuline seriche è più alta nei pazienti resistenti e, in particolare, l'aumento delle IgG risulta statisticamente significativo (p<0.01). La mancata riduzione delle crisi nei nostri pazienti non è dovuta ad un inadeguato approccio terapeutico o ad una inadeguata concentrazione ematica dei farmaci; tuttavia l'alterazione osservata nella concentrazione serica delle IgG nei pazienti resistenti non è sufficiente per sostenere la causa della resistenza al farmaco su base immunologica.

     

Monotherapy and polytherapy for intractable epilepsies

A retrospective survey on 66 adults with epilepsy who received multiple drug therapy after the failure of single drugs showed: a reduction of seizure frequency of 75% or more in 16.5%, no change in 67% and an increase in seizure frequency of 100% or more in 16.5%. Multiple drug therapy is of limited value in severe epilepsies.

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Sommario Lo studio comprende una analisi retrospettica su 66 pazienti adulti con epilessia che, dopo non aver ottenuto la scomparsa completa delle crisi con differenti monoterapie, hanno intrapreso un trattamento combinato. Nel 16,5% dei casi si è osservata, con l'introduzione della politerapia, una riduzione delle crisi del 75% ed oltre; nel 67% non si è assistito ad alcuna modificazione della frequenza critica, mentre questa è aumentata del 100% ed oltre in un altro 16,5% dei casi. La politerapia sembra essere di valore limitato nei casi di epilessia farmaco-resistente.

     

Antiepileptic drugs and mechanisms of epileptogenesis. A review

This paper analyzes the effect of conventional (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, ethosuximide, valproate) and some novel (vigabatrin, lamotrigine, felbamate) AEDs on some basic mechanisms involved in focal and/or generalized epileptogenesis (Na⁺ voltage-dependent channels and sustained repetitive firing, L-, N-, and T-type Ca²⁺ currents, GABA-mediated inhibition, Glu/Asp-mediated excitation, after-hyperpolarization). According to this analysis, AEDs can be divided into two main categories, those with only one specific action and those with multiple actions. A speculative correlation is proposed between AED effects on the mechanism of epileptogenesis and their known clinical effect on seizures.

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Sommario Vengono analizzate le azioni dei farmaci antiepilettici convenzionali (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, etosuccimide, valproato) e di quelli appartenenti alla nuova generazione (vigabatrin, lamotrigina, felbamato) sui meccanismi di base implicati nella genesi dell' epilessia focale e/o generalizzata. I meccanismi considerati sono: (1) canali Na⁺ voltaggio-dipendenti e scarica ripetitiva prolungata; (2) correnti Ca²⁺ dipendenti di tipo L, N e T; (3) inibizione GABA-mediata; (4) eccitazione Glu/Asp-mediata; (5) iperpolarizzazione postuma. Sulla base di queste variabili, i farmaci antiepilettici possono essere divisi in due principali categorie, quelli che presentano una sola azione specifica e quelli che agirebbero in più modi. Inoltre, si è cercato di correlare gli effetti che i farmaci antiepilettici hanno sui meccanismi di base dell' epilettogenesi con la loro azione clinica sulle crisi.

     

The Mongolian gerbil in experimental epilepsy

The Mongolian gerbil is recognized as a suitable experimental model for studying epileptiform seizures. About 10–20% of the gerbils provided by animal breeders show convulsions when placed in a new laboratory environment or handled for drug administration. In this review, the usefulness of the gerbil is critically evaluated on the basis of the literature available and our experience. Since gerbils often react with seizures in response to external stimuli we utilized a blast of compressed air. Seven gerbils were tested once weekly, for 15 consecutive weeks, and electroencephalographic (EEG) activity was recorded. When the animals were challenged by a blast of compressed air they developed seizures, but with varying intensity and frequency. In the first weeks the majority of gerbils did not show seizures but they began to be susceptible to the stimulus from the 5th or 6th week. Four out of 7 animals proceeded to more severe seizures, characterized by clonic-tonic components. The pattern of behavioral seizures was paralleled by changes in the EEG recording. Altogether, data available indicate that the gerbil model is interesting in ethological studies and may be useful for investigating the mechanisms underlying spontaneous seizures. In pharmacology, however, the model has some weaknesses which limit its application in the study of new and established antiepileptic drugs.

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Sommario Il gerbillo è un piccolo roditore che viene comunemente usato in laboratorio per la sua predisposizione genetica alle convulsioni. Alcuni animali (10%) sviluppano crisi epilettiche spontanee al cambio della gabbia o quando vengono sottoposti a stimoli esterni. In questo lavoro, è stata valutata l'utilità del gerbil, come modello sperimentale per lo studio dell'epilessia, sia in base alla letteratura che all'esperienza degli autori. Sono stati utilizzati gerbilli maschi (Meriones unguiculatus) a cui sono stati applicati elettrodi corticali per la valutazione dell'attività elettroencefalografica (EEG). Gli animali sono stati sottoposti una volta alla settimana, per 15 settimane consecutive, all'esposizione ad un forte getto di aria compressa (5 atm) per 10 sec. La risposta allo stimolo di aria compressa tra i vari animali è stata molto variabile e scarsamente riproducibile. Nelle prime settimane di stimolazione la maggior parte degli animali non ha mostrato segni di convulsioni, mentre dalla quinta-sesta settimana, i gerbilli hanno iniziato ad essere suscettibili allo stimolo, manifestando i primi stadi degli attacchi epilettici, le cosiddette convulsioni minori. Quattro animali su sette hanno poi sviluppato le cosiddette crisi maggiori, mentre gli altri tre animali si sono attestati sullo stesso livello per diverse settimane. Le crisi epilettiche erano associate a modificazioni del tracciato EEG.In conclusione, i dati ottenuti dal nostro laboratorio e l'analisi della letteratura indicano che il modello del gerbillo è certamente interessante per capire i meccanismi che sono alla base delle convulsioni spontanee. Tuttavia, in farmacologia, questo modello ha alcuni limiti che lo rendono di difficile applicazione per lo studio di nuovi farmaci antiepilettici.

     

Genetic Absence Epilepsy in Rats from Strasbourg (GAERS)

In Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS), 100% of the animals present recurrent generalized non-convulsive seizures characterized by bilateral and synchronous spike-and-wave discharges (SWD) accompanied with behavioural arrest, staring and sometimes twitching of the vibrissae. Spontaneous SWD (7–11 cps) start and end abruptly on a normal background EEG at a mean frequency of 1.5 per min. Drugs effective against absence seizures in humans suppress the SWD dose-dependently, whereas drugs specific for convulsive or focal seizures are ineffective. Depth EEG recordings and lesion experiments show that SWD in GAERS depend on cortical and thalamic structures with a possible rhythmic triggering by the lateral thalamus; GABA_A and GABA_B receptors seem to play a critical role. SWD are genetically determined with an autosomal dominant inheritance. The variable expression of SWD in offsprings from GAERS and control reciprocal crosses may be due to the existence of multiple genes.

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Sommario Il 100% degli animali appartenenti al ceppo GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) presenta crisi generalizzate non convulsive ricorrenti caratterizzate da scariche di punta-onda (PO) accompagnate da arresto comportamentale, immobilità e talora movimenti rapidi delle vibrisse. Le scariche spontanee di PO (7–11 Hz) iniziano e cessano bruscamente su una attività di fondo EEG normale alla frequenza media di 1.5 per minuto. I farmaci efficaci nella epilessia con assenze tipo piccolo male dell'uomo sopprimono le PO in modo dose-dipendente, mentre i farmaci specifici per le crisi convulsive o parziali sono inefficaci. Registrazioni con elettrodi profondi ed esperimenti di lesione dimostrano che le PO nei GAERS dipendono da strutture corticali e talamiche con una possibile origine del ritmo nella porzione laterale del talamo; i recettori GABA_A sembrano giocare un ruolo critico. Le PO sono geneticamente determinate con una ereditarietà autosomica dominante. La variabile espressività delle PO nei nati da incroci tra GAERS e controlli può essere dovuta all'esistenza di geni multipli.

     

Hyperbaric oxygen induced experimental epilepsy: the age factor

Two methods of inducing convulsions were used in male Swiss albino mice of different ages: exposure to hyperbaric oxygen and pentylenetetrazole treatment. Hyperbaric oxygen proved to be a valid model of experimental epilepsy with an age-dependent trend. The youngest mice presented a much longer convulsion latency time than the adult mice but the curve of distribution of latency time versus age showed progressively increasing sensitivity. Pentylenetetrazole induced convulsions, apart from the youngest subgroup, without variations by age. Hyperbaric oxygen convulsions provide an interesting model for the study not only of the neurochemistry of convulsions but also of the membrane changes that occur in the course of cerebral maturation and aging.

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Sommario Due diversi metodi di indurre la convulsità sono utilizzati in un gruppo di topi albino Swiss di sesso maschile, di differenti età di vita: la esposizione all'ossigeno iperbarico e il trattamento con pentilentetrazolo. L'ossigeno iperbarico si dimostra in grado di costituire un modello valido di epilessia sperimentale con modalità dipendenti dall'età dell'animale. I topi più giovani presentano una latenza nel tempo di convulsività maggiore rispetto ai topi adulti, con un andamento della distribuzione dei tempi rispetto all'età che segue una curva di tipo iperbolico. Il pentilentetrazolo agisce come convulsivante con modalità identiche nei gruppi di animali di diverse età. Il modello di convulsività da ossigeno iperbarico ci sembra pertanto interessante non soltanto per lo studio della neurochimica del fenomeno convulsivo ma anche come possibile schema di indagine dei fenomeni biochimici e delle modificazioni di membrana che si verificano nel corso della maturazione e dell'invecchiamento cerebrale.

     

Single-blind, placebo-controlled multicenter trial of vigabatrin in the treatment of epilepsy

A single-blind, placebo-controlled multicenter trial of vigabatrin was carried out in 101 epileptic patients (mostly with partial seizures) refractory to conventional therapy. The study design included four consecutive periods: (i) an observation phase (run-in), (ii) a placebo period, (iii) fixed-dosage add-on vigabatrin (2 g/day) and (iv) dose titration (up to a maximum of 4 g/day) to optimize clinical response. Each period lasted 8 weeks, except for the titration phase, which could be extended to 16 weeks. 90 patients completed the trial. Eleven dropped out, one patient developing absence status and 4 cases showing an increased seizure frequency. In the patients completing the trial, the median number of seizures/month decreased from 16 (inter-quartile range 8–34) during placebo to 5 (2–10) during the last 8 weeks on vigabatrin (p<0.0001). Both partial and generalized tonic clonic (mostly secondary) seizures were significantly reduced. A greater than 50% reduction in seizure frequency (compared to placebo) was observed in 60 patients. Sedation and weight gain were the most frequently reported adverse events.

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Sommario Centouno pazienti affetti da epilessia farmaco-resistente (nella maggior parte dei casi con crisi parziali) sono stati inclusi in uno studio policentrico con vigabatrin somministrato in aggiunta alla terapia preesistente secondo un disegno sperimentale controllato in singolo cieco. Il protocollo prevedeva 4 fasi consecutive (osservazione basale, placebo, vigabatrin 2 g/die, vigabatrin a dose individualizzata in base alla risposta clinica, sino ad un massimo di 4 g/die), ciascuna della durata di 8 settimane ad eccezione della fase di ottimizzazione della posologia che poteva essere prolungata a 16 settimane. Novanta pazienti hanno completato lo studio, mentre 11 (tra cui 1 che ha presentato stato di piccolo male e 4 che hanno riferito un aumento della frequenza delle crisi) hanno interrotto il trattamento precocemente. Nei pazienti che hanno completato lo studio, la frequenza mensile delle crisi è diminuita da un valore mediano di 16 (range interquartile 8–34) durante placebo a 5 (2–10) durante l'ultima fase di trattamento con vigabatrin (p<0.0001). Sia le crisi parziali che le crisi generalizzate tonico-cloniche (per lo più secondariamente generalizzate) sono diminuite significativamente. Una riduzione delle crisi di oltre il 50% è stata osservata in 60 pazienti. Gli effetti collatterali più frequentemente osservati sono stati sedazione ed aumento ponderale.

     

Neuropsychological features of benign partial epilepsy in children

Rolandic paroxysmal epilepsy (RPE) is a useful model for investigating the complex links between epilepsy and cognitive dysfunction. 44 children with RPE who met the following (among other) criteria: negative CT scan, freedom from drug treatment, and IQ≥80, were assigned to three subgroups by side of EEG focus: left, right and bilateral. A neuropsychological bactery elicited small differences in cognitive performance between the whole group and the controls and among the subgroups, only partially correlated with EEG side. A follow-up assessmt showed that the short falls has disappeared along with the seizures and EEG anomalies, thus confirming the benign nature of RPE. Our findings suggest too that the mere presence of paroxysmal cortical activity is enough to trigger cognitive dysfunction.

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Sammario L'epilessia parziale benigna dell'infanzia a parossismi rolandici (EPR) può costituire un utile modello di indagine delle complesse relazioni esistenti fra epilessia e disfunzioni cognitive. Nell'ambito di una popolazione globale di 107 pazienti con EPR sono stati selezionati 44 bambini in base a numerosi parametri tra cui la negatività della TC, l'assenza di trattamento farmacologico, un Q.I.≧80; sono stati quindi distinti tre gruppi in rapporto alla sede emisferica destra, sinistra o bilaterale del focolaio EE-Grafico. La somministrazione di una estesa batteria neuropsicologica ha evidenziato che i bambini con EPR, rispetto ai controlli, presentano lievi anomalie della sfera cognitiva, solo parzialmente correlabili con il lato EEGrafico. Una successiva osservazione longitudinale ha permesso di individuare 11 casi in cui le alterazioni cliniche e strumentali tipiche della EPR erano assenti da almeno 4 anni rispetto al periodo della valutazione neuropsicologica. In questa seconda fase dell'indagine i pazienti hanno mostrato perstazioni equivalenti a quelle dei controlli; le anomalie cognitive sembrano quindi transitorie così come si verifica per gli episodi critici e le alterazioni EEGrafiche. I risultati da una parte sembrano confermare che la EPR è una sindrome benigna anche per quanto riguarda gli aspetti cognitivi e comportamentali, dall'altra suggeriscono che la pre quanto riguarda gli aspetti cognitivi e comportamentali, dall'altra suggeriscono che la presenza di una attività parossistica corticale può essere sufficiente da sola a determinare anomalie del funzionamento dei processi cognitivi.

     

Topographic EEG mapping of 3/s spike-and-wave complexes during absence seizures

Topographic color mapping has recently been introduced for the study of ictal EEG manifestations of absences. We recorded 2–4 3/s spike-and-wave (sw) bursts in 12 patients with absence epilepsy, and performed a spectral analysis of the EEG under baseline conditions and during the 2 sec preceding the 3/s sw bursts. An increase in delta and theta bands was found in preseizure conditions. Moreover, the serial mapping of the sw complexes showed a different field distribution of the various components when the first sw was compared with the subsequent ones. In particular, the negative peak of the spike was mainly frontal during the first complex, with a tangentially oriented dipole, but it became better represented over the midline in the following sw, with a radially oriented dipole. We conclude that EEG changes can be detected before the onset of 3/s sw activity in absences, and that they are probably related to the strong inhibitory mechanisms acting in this type of seizure; moreover a frontal cortical mechanism seems to be prevalently active at the beginning of the seizure, which is soon captured by a cortico-subcortical process as the attack progresses.

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Sommario Il mappaggio topografico a colori è stato recentemente introdotto per lo studio delle manifestazioni critiche EEG delle assenze. In questo studio sono state registrate da 2 a 4 sequenze di punta-onda a 3/s in 12 pazienti con assenze.È stata effettuata una analisi spettrale dell'EEG in condizioni di base e durante i 2 secondi precedenti le sequenze di punta-onda. In tali condizioni si è dimostrato un aumento delle bande teta e delta. Inoltre, il mappaggio seriale dei complessi punta-onda ha mostrato l'esistenza di diversi campi di distribuzione delle varie componenti quando il primo complesso veniva messo a confronto con quelli successivi. In particolare, il picco negativo della punta era soprattutto frontale durante il primo complesso, con un dipolo orientato tangenzialmente, ma diventava meglio rappresentato sulla linea mediana durante i complessi successivi, con un dipolo a disposizione radiale. Si conclude che cambiamenti EEG possono essere dimostrati prima dell'inizio dell'attività EEG a 3/s delle assenze.Tali cambiamenti potrebbero essere correlati con i forti meccanismi inibitori attivi durante questo tipo di crisi; inoltre, un meccanismo corticale frontale sembra essere attivo prevalentemente all'inizio delle crisi il quale viene subito catturato da un processo cortico-sottocorticale con il progredire dell'episodio.

     

Pentylenetetrazol-induced spike wave discharges in rats: A polygraphic study

14 male Wistar rats were studied, before and after pentylentetrazol (PTZ) 20 mg/kg i.p., since a petit mal-like electroclinical pattern, either spontaneous or PTZ-induced was recently described in a breeding station where this strain is raised. In particular, surface EEG, muscular, respiratory and cardiac activities were recorded in order to detect possible clinical-electroencephalographic correlations. Spontaneous epileptic phenomena were never observed. In all the animals PTZ-induced short, usually generalized and synchronous spike wave discharges often concomitant with rhythmic twitches of the vibrissae. Epileptic bursts were related to arousal level, disappearing during motor behavior and arousing stimuli. Moreover individual discharges could be interrupted by a sudden noise. Photosensitivity was not present. Muscular tone and autonomic functions were not affected. The features of PTZ-induced generalized nonconvulsive seizures in rats are compared to those of cat penicillin epilepsy and human petit mal.

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Sommario Quattordici ratti maschi Wistar sono stati studiati prima e dopo somministrazione di pentilentetrazolo (PTZ), 20 mg/kg i.p., essendo stato recentemente descritto, in un allevamento di animali di tale ceppo, un pattern elettroclinico piccolo male simile sia spontaneo che indotto dal PTZ. In particolare sono state registrate l’attività elettrica cerebrale superficiale, quella muscolare, respiratoria e cardiaca. Nessuno degli animali ha presentato fenomeni epilettici spontanei. In tutti gli animali il PTZ ha indotto brevi scariche a tipo punta-onda, di solito generalizzate e sincrone, spesso associate a mioclonie ritmiche delle vibrisse. Le scariche epilettiche apparivano correlate al livello di vigilanza, non essendo evidenti durante i comportamenti motori e gli stimoli attivanti. Singole scariche potevano essere interrotte da un rumore improvviso mentre non erano influenzare dalla fotostimolazione. Il tono muscolare e le funzioni cardiorespiratorie non sono risultate alterate. Le crisi generalizzate non convulsive indotte dal PTZ sono raffrontate a quelle dell’epilessia da penicillina nel gatto e del piccolo male nell’uomo.

     

Effect of phenytoin on the mental and physical function of patients with Baltic myoclonus epilepsy

Progressive myoclonus epilepsy (PME) without Lafora bodies, or Baltic myoclonus epilepsy, is characterized by stimulus-sensitive myoclonus, generalized tonic-clonic seizures, and an irregularly progressive course beginning between 6 and 15 years of age. The EEG displays spike-and-wave paroxysms with irregular dominant activity. Baltic myoclonus epilepsy is a single-gene disorder inherited in an autosomal recessive pattern. Early cases were reported from Estonia, and many are now found in Finland, suggesting that the gene frequency is increased in those sharing the Finno-Ugric linguistic base. The use of phenytoin should be avoided in this disorder since its continued administration alone or with other antiepileptic drugs is associated with intellectual and motor deterioration, aggressive behavior, increasing ataxia, and even death. Treatment with valproate and the concomitant elimination of phenytoin have been associated with marked improvement in most cases. Baltic myoclonus epilepsy must be distinguished from Lafora body PME, which is relentlessly progressive and invariably fatal, but can usually be differentiated on clinical grounds.

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Sommario La mioclono epilessia progressiva (MEP) senza corpi di Lafora, detta anche mioclono epilessia baltica, è caratterizzata da un mioclono riflesso, da crisi tonico-cloniche e da una evoluzione irregolarmente progressiva che inizia dai 6 ai 15 anni. L'EEG mostra attività parossistiche a tipo di punte onda su di un'attività di fondo irregolare. La mioclono epilessia del baltico è una forma con ereditarietà monogenica di tipo autosomico recessiva. I primi casi sono stati descritti in Estonia, ed ora anche in Finlandia, ad indicare che la frequenza genica aumenta nella popolazione di lingua Finno-Ugrica. La dintoina non deve essere utilizzata in questa affezione, in quanto, in mono o politerapia, determina un peggioramento delle funzioni motorie ed intellettive, dell'aggressività e dell'atassia ed addirittura può avere effetti letali. In molti casi la progressiva sostituzione della dintoina con il Valproato ha determinato un significativo miglioramento. La mioclono epilessia baltica deve essere distinta — e lo si può fare anche in base ai dati clinici — dalla mioclono epilessia progressiva con corpi di Lafora, che ha una evoluzione progressiva e sempre fatale.

     

Rolandic paroxysmal epilepsy: a long term study in 150 children

150 children with Rolandic paroxysmal epilepsy (RPE) aged 3 to 12 years were followed up clinically and by EEG for 16 years. Antiepileptic drugs were administered initially for 2 years and then suspended for 6–12 months. Treatment was resumed in the 29 patients who had seizures during the drug-free interval and was maintained for a further 5 years.80.6% of all patients were in clinical remission after the 2-year treatment period. Some patients had seizures while on drugs, others during the drug-free interval. Seizure frequency declined with age. No seizures occured after the age of 14 or in the 8 years following final discontinuation of drug therapy. The need for prolonged drug treatment is therefore questioned.

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Sommario 150 bambini affetti da Epilessia a Parossismi Rolandici, di età compresa tra i 3 e i 12 anni, sono stati tenuti sotto controllo clinico ed elettroencefalografico per un periodo di sedici anni.È stato effettuato un trattamento con farmaci antiepilettici per 2 anni. Dopo 6/12 mesi di wash-out farmacologico, in 29 pazienti che hanno manifestato crisi, la terapia farmacologica è stata ripristinata e mantenuta per 5 anni.Dopo i primi due anni di terapia, si è avuta una remissione clinica nell'80.6% dei casi. Alcuni pazienti hanno manifestato crisi durante l'assunzione della terapia, altri durante il periodo di wash-out. In ogni caso l'incidenza delle crisi diminuisce con il crescere dell'età dei pazienti. Al di sopra dei 14 anni non sono state registrate crisi, e l'osservazione durante gli otto anni successivi alla sospensione definitiva della terapia farmacologica non ha rivelato la comparsa di alcuna crisi.Viene quindi discussa la necessità di un trattamento farmacologico prolungato in corso di Epilessia a Parossismi Rolandici.

     

Saccadic eye movements analysis as a measure of drug effect on central nervous system function

Peak velocity (PSV) and duration (SD) of horizontal saccadic eye movements are demonstrably under the control of specific brain stem structures. Experimental and clinical evidence suggest the existence of an immediate premotor system for saccade generation located in the paramedia pontine reticular formation (PPRF).Effects on saccadic eye movements have been studied in normal volunteers with barbiturates, benzodiazepines, amphetamine and ethanol. On two occasions computer analysis of PSV, SD, saccade reaction time (SRT) and saccade accuracy (SA) was carried out in comparison with more traditional methods of assessment of human psychomotor performance like choice reaction time (CRT) and critical flicker fusion threshold (CFFT). The computer system proved to be a highly sensitive and objective method for measuring drug effect on central nervous system (CNS) function. It allows almost continuous sampling of data and appears to be particularly suitable for studying rapidly changing drug effects on the CNS.

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Sommario è stato dimostrato che la velocità massima (PSV) e la durata (SD) dei movimenti oculari saccadici orizzontali sono sotto il controllo di specifiche strutture del tronco encefalico. Evidenze cliniche e sperimentali suggeriscono l'esistenza di un sistema premotorio per la generazione dei movimenti saccadici localizzato nella formazione reticolare pontina paramediana (PPRF). È stato studiato l'effetto di amilobarbitone, amfetamina, benzodiazepine ed alcool sui movimenti saccadici in volontari sani. In due occasioni PSV, SD, tempo di reazione (SRT) e accuratezza dei movimenti saccadici sono stati paragonati ad alcuni dei metodi più classici di misurazione delle performances psicomotorie umane, quali scelta del tempo di reazione (CRT) e soglia critica di fusione (CFFT). Il sistema computerizzato si è dimostrato un metodo altamente sensibile ed oggettivo per misurare l'effetto dei farmaci sulla funzionalità del sistema nervoso centrale. Esso permette un campionamento quasi continuo dei dati e risulta particolarmente adatto per lo studio di farmaci ad azione rapida sulla funzionalità del sistema nervoso centrale.

     

Pisa syndrome. Report of a case

Very few cases of Pisa syndrome have been reported. The syndrome consists of dystonic symptoms, namely, tonic flexion of the trunk to one side and its slight rotation. It appears to be a side effect of prolonged antipsychotic therapy. We report on a case of Pisa syndrome in which withdrawal significantly improved the dystonic symptoms. However, a severe exacerbation of schizophrenic symptoms required the immediate resumption of neuroleptic therapy which was followed by the reappearance of dystonic symptoms. Associated anticholinergic medication led to only a slight improvement.

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Sommario In letteratura sono stati riportati rari casi di sindrome di Pisa. La sindrome consiste in una distonia caratterizzata dalla flessione del tronco verso un lato e dalla sua rotazione e sembra essere causata da una prolungaterapia antipsicotica. Gli Autori riportano un caso di sindrome di Pisa nel quale la sospensione dei farmaci determinò un considerevole miglioramento della distonia. Tuttavia una marcata accentuazione dei sintomi schizofrenici determinò l'immediato ripristino della terapia neurolettica che fu seguita dalla ricomparsa della distonia. Fu associata una terapia con farmaci anticolinergici che tuttavia portarono ad un miglioramento trascurabile dei sintomi.

     

Prevalence of epilepsy. A door-to-door survey in the sicilian community of riposto

In a door-to-door survey of common neurological disorders in Sicily (SNES Project), we administered a screening symptoms questionnaire and a brief neurological examination to detect epileptic patients. All of the subjects effectively resident in the community of Riposto on 1 November 1987 (prevalence day) were investigated (n=9956). The subjects with a positive questionnaire or a previous diagnosis of epilepsy were extensively examined by a neurologist and then definitively classified for epilepsy by a panel of senior neurologists. The crude prevalence of active and non-active epilepsy was 3.21/1000; the prevalence of active epilepsy alone was 2.71/1000. Of the 27 active cases, sixteen were affected by genralized tonic-clonic seizures, four by absences and four by complex partial attacks. All except two were being treated with antiepileptic drugs, most with phenobarbital. Our prevalence rate is lower than that reported by most authors, but similar to the rates in other Sicilian communities.

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Sommario Nell'ambito di un'indagine porta a porta su alcune comuni malattie neurologiche in Sicilia (Progetto SNES), abbiamo somministrato un questionario di screening mirato sui sintomi ed un breve esame neurologico allo scopo di individuare i pazienti epilettici. Tutti i soggetti effettivamente residenti al 1° novembre 1987 (giorno di prevalenza) nel comune di Riposto sono stati studiati (N=9956).Quelli positivi al questionario o con una diagnosi precedente di epilessia sono stati accuratamente valutati da un neurologo e quindi rivalutati per la diagnosi definitiva da un gruppo di neurologi esperti. Il tasso di prevalenza grezzo di tutte le epilessie (attive e non attive) à risultato di 3,21/1000; la prevalenza delle sole forme attive era di 2,71/1000. Su 27 casi di epilessia attiva, 16 erano affetti da crisi generalizzate tonico-cloniche, 4 da assenze, 4 da crisi parziali complesse. Tutti tranne due pazienti erano in trattamento con farmaci antiepilettici, la gran parte con fenobarbital. Il nostro tasso di prevalenza è inferiore a quelli riportati dalla maggior parte degli autori, ma molto vicino ai valori riscontrati in altri comuni siciliani.